Rivastigmin

Rivastigmin lindrer underskudd i kognitiv funksjon på grunn av nedsatt kolinerg overføring ved demens på grunn av Alzheimers eller Parkinsons sykdom.

Indikasjoner Rivastigmin

Symptomatisk behandling av mild til moderat demens på grunn av Alzheimers sykdom.

Symptomatisk behandling av mild til moderat demens hos pasienter med idiopatisk Parkinsons sykdom.

Utgivelsesskjema

• 1 kapsel inneholder rivastigminhydrotartrat 2,4 mg, tilsvarende 1,5 mg rivastigmin, eller rivastigminhydrotartrat 4,8 mg, tilsvarende 3 mg rivastigmin;
• hjelpestoffer: mikrokrystallinsk cellulose, hypromellose, vannfri kolloidalt silisiumdioksid, magnesiumstearat;
• Kapselskall: gelatin, natriumlaurylsulfat, gul jernoksid (E 172), rød jernoksid (E 172) (3 mg kapsler), titandioksid (E 171).

Doseringsform. Harde kapsler.

Grunnleggende fysisk-kjemiske egenskaper:

• harde kapsler 1,5 mg: harde gelatinkapsler med ugjennomsiktig kropp og hette med gul farge; kapselinnhold - pulver av nesten hvit til svakt gul farge;
• harde kapsler 3 mg: harde gelatinkapsler med ugjennomsiktig kropp og oransje hette; kapselinnhold - pulver av nesten hvit til svakt gul farge.

Farmakodynamikk

Rivastigmin er en karbamat-type acetyl- og butyrylkolinesterasehemmer; det antas å fremme kolinerg overføring ved å bremse nedbrytningen av acetylkolin frigjort fra kolinerge nevroner med uforstyrret funksjon.

Rivastigmin interagerer med målenzymer for å danne et kovalent kompleks som midlertidig inaktiverer enzymene. Hos friske unge menn reduserer en oral dose på 3 mg aktiviteten til acetylkolinesterase (AChE) i cerebrospinalvæske (CSF) med omtrent 40 % i løpet av de første 1,5 timene. Enzymaktiviteten går tilbake til baseline-verdier ca. 9 timer etter at den maksimale hemmende effekten er nådd. Hos pasienter med Alzheimers sykdom var undertrykkelsen av AChE-aktivitet av rivastigmin i CSF doseavhengig, opp til den høyeste dosen som ble studert, 6 mg to ganger daglig. Undertrykkelsen av butyrylkolinesteraseaktivitet i CSF hos 14 Alzheimerspasienter behandlet med rivastigmin var lik undertrykkelsen av AChE-aktivitet.

Farmakokinetikk

Absorpsjon: Rivastigmin absorberes raskt og fullstendig. Maksimal konsentrasjon ( Cmax ) i plasma nås i løpet av ca. 1 time. Som en konsekvens av interaksjon av legemidlet med målenzymet, kan man forvente omtrent 1,5 ganger høyere biotilgjengelighet enn ved økende dose. Absolutt biotilgjengelighet etter doseadministrasjon

3 mg - omtrent 36 % ± 13 %. Matadministrasjon av rivastigmin reduserer absorpsjonen ( tmax ) med 90 minutter, reduserer Cmax og øker AUC med ca. 30%.

Distribusjon: Rivastigmins binding til proteiner er ca. 40 %. Den passerer lett gjennom blod-hjerne-barrieren; det tilsynelatende distribusjonsvolumet er 1,8 - 2,7 l/kg.

Metabolisme -- Rivastigmin omdannes raskt og omfattende (plasmahalveringstid ca. 1 time), hovedsakelig ved hydrolyse, til et dekarbamylert produkt mediert av kolinesterase. In vitro hemmer denne metabolitten acetylkolinesterase litt (< 10 %).

Basert på in vitro- studier forventes ingen farmakokinetisk interaksjon med legemidler som metaboliseres av følgende cytokromisoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Basert på data fra in vitro- forsøk og dyrestudier, er de viktigste cytokrom P450-isoenzymene minimalt involvert i metabolismen av rivastigmin. Den totale clearance av rivastigmin fra plasma etter intravenøs administrering ved en dose på 0,2 mg var ca. 130 l/time og redusert til 70 l/time etter en dose på 2,7 mg intravenøst.

Eliminasjon: Rivastigmin finnes ikke uendret i urinen; hovedutskillelsesveien er renal utskillelse i form av metabolitter. Etter administrering av l4C-rivastigmin var nyreutskillelsen rask og nesten fullstendig (> 90%) innen 24 timer.

Mindre enn 1 % av den administrerte dosen skilles ut i avføringen. Ingen akkumulering av rivastigmin eller dets dekarbamylerte metabolitt er påvist hos pasienter med Alzheimers sykdom.

Farmakokinetisk analyse viste at nikotinadministrasjon økte oral clearance av rivastigmin med 23 % hos pasienter med Alzheimers sykdom etter administrering av rivastigmin i kapsler i doser opptil 12 mg/dag.

Eldre voksne -- Mens biotilgjengeligheten av rivastigmin hos eldre er høyere enn hos unge friske frivillige, har ikke studier på pasienter med Alzheimers sykdom i alderen 50 til 92 år vist en endring i biotilgjengelighet med alderen.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon. Hos pasienter med mild til moderat leverdysfunksjon var Cmax for rivastigmin omtrent 60 % høyere og AUC - mer enn dobbelt så høy som hos friske personer.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon var Cmax og AUC for rivastigmin mer enn dobbelt så høy som hos friske personer. Det ble imidlertid ikke funnet endringer i Cmax og AUC for rivastigmin hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Dosering og administrasjon

Behandling bør initieres og overvåkes av en lege med erfaring i diagnostisering og behandling av Alzheimers demens eller demens på grunn av Parkinsons sykdom. Diagnose bør stilles i henhold til gjeldende retningslinjer. Rivastigminbehandling bør bare startes når omsorgspersoner er tilgjengelige for regelmessig å overvåke pasientens inntak.

Rivastigmin tas 2 ganger daglig, morgen og kveld, sammen med mat. Kapslene skal svelges hele.

Startdosen er 1,5 mg 2 ganger daglig.

Dosetitrering: startdosen er 1,5 mg to ganger daglig. Hvis denne dosen tolereres godt, kan den etter minst to ukers behandling økes til 3 mg to ganger daglig. Påfølgende økning til 4,5 mg og deretter til 6 mg to ganger daglig bør være basert på god toleranse for gjeldende dose og tillates ikke tidligere enn etter to ukers behandling med denne dosen.

Hvis det oppstår bivirkninger (f.eks. Kvalme, oppkast, magesmerter eller nedsatt appetitt), vekttap eller forverring av ekstrapyramidale symptomer (f.eks. Skjelving) hos pasienter med demens på grunn av Parkinsons sykdom, kan du prøve å hoppe over en eller flere doser. Hvis bivirkningene ikke forsvinner, bør den daglige dosen reduseres midlertidig til den tidligere godt tolererte dosen, eller behandlingen bør avbrytes.

Vedlikeholdsdose: den effektive dosen er 3-6 mg 2 ganger daglig.

For å oppnå maksimal terapeutisk effekt bør pasienter bruke den høyeste godt tolererte dosen. Anbefalt maksimal dose er 6 mg 2 ganger daglig.

Vedlikeholdsbehandling kan fortsettes så lenge det er til nytte for pasienten. Følgelig bør den kliniske fordelen av rivastigmin revurderes regelmessig, spesielt hos pasienter som får en dose på mindre enn 3 mg to ganger daglig. Hvis alvorlighetsgraden av demenssymptomene ikke har avtatt etter 3 måneders behandling, bør behandlingen avbrytes. I tillegg bør seponering av behandlingen vurderes dersom tegn på terapeutisk effekt ikke lenger observeres.

Individuell respons på rivastigmin kan ikke forutsies. Den beste behandlingseffekten ble imidlertid observert hos pasienter med Parkinsons sykdom med moderat alvorlig demens og hos pasienter med Parkinsons sykdom med visuelle hallusinasjoner.

Ingen kliniske studier som varer mer enn 6 måneder har blitt utført for å studere den terapeutiske effekten.

Gjenopptagelse av terapi.

Hvis behandlingen har vært avbrutt i mer enn tre dager, bør den gjenopptas fra en dose på 1,5 mg to ganger daglig. Dosen bør deretter titreres som beskrevet ovenfor.

Nyre- og leverdysfunksjon.

På grunn av den økte effekten av legemidlet ved mild til moderat nyre- og leversvikt, anbefales det å justere dosen nøyaktig ved titrering i henhold til individuell toleranse. Rivastigmine Orion kapsler kan brukes til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, forutsatt at det utføres nøye overvåking.

Barn: Rivastigmin er ikke indisert for bruk hos barn.

Bruk Rivastigmin under graviditet

Hos dyr trenger rivastigmin og/eller metabolitter gjennom placenta. Det er ingen kliniske data på bruk av rivastigmin under graviditet. Under peri- og postnatale studier på dyr ble det funnet forlengelse av svangerskapet. Rivastigmin bør ikke brukes til gravide kvinner med mindre det er absolutt nødvendig.

Ammingsperiode: Rivastigmin har vist seg å skilles ut i melk hos dyr. Det er ikke kjent om rivastigmin utskilles i morsmelk. Kvinner som får rivastigmin bør derfor ikke amme.

Fertilitet: Dyrestudier har ikke vist noen negative effekter på fertilitet og utvikling av embryoer og fostre. Effekten av rivastigmin på human fertilitet er ikke kjent.

Kontra

Dette legemidlet er kontraindisert hos pasienter med kjent overfølsomhet overfor rivastigmin, andre karbamatderivater eller noen av hjelpestoffene i formuleringen.

Kontaktallergisk dermatitt i anamnesen, som skjedde på bakgrunn av påføring av stoffet som inneholder rivastigmin i form av et plaster.

Bivirkninger Rivastigmin

De vanligste bivirkningene inkluderer gastrointestinale lidelser, inkludert kvalme (38 %) og oppkast (23 %), spesielt under dosetitrering. Kliniske studier har vist at kvinner er mer utsatt for gastrointestinale bivirkninger og vekttap enn menn.

Forekomsten av bivirkninger er kategorisert som følger: svært hyppig (≥1/10); hyppig (≥1/100, <1/10); sjelden (≥1/1000, <1/100); sjelden (≥1/10000 til <1/1000); svært sjelden (<1/10000); frekvens ukjent (kan ikke bestemmes ut fra tilgjengelige data).

Hos pasienter med demens på grunn av Alzheimers sykdom er det observert bivirkninger under behandling med rivastigmin:

Infeksjoner og infeksjoner.

Svært sjeldne: urinveisinfeksjoner.

Psykiske lidelser.

Hyppig: agitasjon, forvirring, mareritt, angst.

Sjelden: søvnløshet, depresjon.

Svært sjelden: hallusinasjoner.

Frekvens ukjent: aggresjon, rastløshet.

Side av nervesystemet.

Svært ofte: svimmelhet.

Hyppig: hodepine, døsighet, skjelving.

Sjelden : synkope.

Sjelden : anfall.

Svært sjeldne: ekstrapyramidale symptomer (inkludert forverring av Parkinsons sykdom).

Sirkulasjonssystem.

Sjelden: angina pectoris.

Svært sjeldne: arytmier (inkludert bradykardi, atrie-ventrikulær nodeblokk, atrieflimmer og takykardi), arteriell hypertensjon.

Frekvens ukjent: sinus node weakness syndrome.

Mage-tarmkanalen.

Svært ofte: kvalme, oppkast, diaré.

Hyppig: magesmerter og dyspepsi.

Sjelden: magesår og duodenalsår.

Ekstremt sjelden: blødning fra mage-tarmkanalen, pankreatitt.

Frekvens ukjent: noen tilfeller av alvorlig oppkast har vært assosiert med øsofagusruptur.

Metabolske og ernæringsforstyrrelser.

Svært vanlig: anoreksi.

Hyppig: nedsatt appetitt.

Frekvens ukjent: dehydrering.

Lever og gallesystemet.

Sjelden: forhøyelse av leverparametere.

Ukjent frekvens: hepatitt.

Hud og subkutant vev.

Hyppig: økt svetting.

Sjelden: utslett.

Frekvens ukjent: kløe, allergisk dermatitt (spredt).

Generelle forstyrrelser.

Ofte: økt tretthet, asteni, ubehag.

Sjelden : utilsiktet fall.

Forskningsresultater.

Hyppig: nedgang i kroppsvekt.

Hos pasienter med demens på grunn av Parkinsons sykdom er det observert bivirkninger under behandling med rivastigmin:

Psykiske lidelser.

Hyppig: søvnløshet, angst, rastløshet, hallusinasjoner, depresjon.

Frekvens ukjent: aggresjon.

Side av nervesystemet.

Svært vanlig: skjelving.

Hyppig: svimmelhet, døsighet, hodepine, forverring av Parkinsons sykdom, bradykinesi, dyskinesi, hypokinesi, tannhjulsfenomen.

Sjelden: dystoni.

Sirkulasjonssystem.

Hyppig: bradykardi, arteriell hypertensjon.

Sjelden: atrieflimmer, atriell ventrikkelknuteblokk, arteriell hypotensjon.

Frekvens ukjent: sinus node weakness syndrome.

Mage-tarmkanalen.

Svært ofte: kvalme, oppkast.

Hyppig: diaré, nedsatt appetitt, magesmerter og dyspepsi, økt spyttsekresjon.

Lever og gallesystemet.

Ukjent frekvens: hepatitt.

Hud og subkutant vev.

Hyppig: økt svetting.

Frekvens ukjent: allergisk dermatitt (spredt).

Muskel- og skjelettsystemet og bindevev:

Hyppig: muskelstivhet.

Metabolske og ernæringsforstyrrelser.

Hyppig: anoreksi, dehydrering.

Generelle forstyrrelser.

Svært ofte: et utilsiktet fall.

Hyppig: økt tretthet, asteni, gangforstyrrelser, parkinsongang.

Overdose

Symptomer: de fleste overdosetilfellene ga ingen kliniske tegn eller symptomer, og nesten alle pasienter fortsatte behandlingen med rivastigmin innen 24 timer.

Ved moderate forgiftninger, kolinerg toksisitet med muskarine symptomer som miose, rødme, fordøyelsesforstyrrelser inkludert magesmerter, kvalme, oppkast og diaré, bradykardi, bronkospasme og økte bronkiale sekresjoner, hyperhidrose, ufrivillig vannlating og/eller spyttavføring, hypertensjon og avføring, lacrim og lacrim. Har blitt rapportert.

I mer alvorlige tilfeller kan nikotineffekter som muskelsvakhet, fascikulasjoner, anfall og respirasjonsstans med mulig død utvikles.

I tillegg er forekomster av svimmelhet, skjelving, hodepine, døsighet, forvirring, arteriell hypertensjon, hallusinasjoner og ubehag blitt observert i perioden etter markedsføring.

Behandling: Siden halveringstiden for rivastigmin fra blodplasma er ca. 1 time og varigheten av acetylkolinesterasehemming er ca. 9 timer, anbefales det ikke å ta neste dose rivastigmin innen 24 timer i tilfeller av asymptomatisk overdose. Ved overdosering med alvorlig kvalme og oppkast bør antiemetika vurderes. Ved andre uønskede hendelser bør symptomatisk behandling brukes.

Atropin kan administreres ved alvorlig overdose. Den anbefalte startdosen av atropinsulfat er 0,03 mg/kg med påfølgende økninger avhengig av kliniske tegn. Bruk av skopolamin som motgift anbefales ikke.

Interaksjoner med andre legemidler

Som en kolinesterasehemmer kan rivastigmin øke effekten av muskelavslappende midler som succinylkolin under anestesi. Forsiktighet anbefales ved valg av anestesimidler. Om nødvendig kan dosejustering eller midlertidig seponering av behandlingen vurderes.

På grunn av dets farmakodynamiske effekter, bør rivastigmin ikke brukes sammen med andre kolinomimetika; det kan også interagere med antikolinerge legemidler som oksybutynin, tolterodin.

Additive effekter som fører til bradykardi (som kan føre til synkope) er rapportert ved kombinert bruk av ulike betablokkere (inkludert atenolol) og rivastigmin. Den største risikoen er knyttet til kardiovaskulære betablokkere, men det er også rapportert om pasienter som har brukt andre betablokkere. Det bør derfor utvises forsiktighet når man kombinerer rivastigmin med betablokkere, så vel som med andre legemidler som forårsaker bradykardi (f.eks. Klasse III antiarytmika, kalsiumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilokarpin).

Siden bradykardi er en risikofaktor for utvikling av paroksysmal ventrikkeltakykardi (torsades de pointes), kan du kombinere rivastigmin med legemidler som kan føre til paroksysmal ventrikkeltakykardi (torsades de pointes), som antipsykotiske legemidler, dvs. Noen fenotiaziner (klorpromazin, levomepromazin), benzamid (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difenamyl, erytromycin IV, halofantrin, misolastin, metadon, pentamidin og moxiflox bør brukes sammen med kazinusinering (EC) utføres om nødvendig.

Ingen farmakokinetiske interaksjoner mellom rivastigmin og digoksin, warfarin, diazepam eller fluksetin ble funnet under studier med friske frivillige. Rivastigmin påvirker ikke økningen i protrombintid under påvirkning av warfarin. Ved samtidig administrering av digoksin og rivastigmin ble ingen uønsket effekt på hjerteledning oppdaget.

Metabolske interaksjoner virker usannsynlige, selv om rivastigmin kan hemme butyrylkolinesterase-mediert metabolisme av andre legemidler.

Lagringsforhold

Oppbevares ved en temperatur som ikke overstiger 25 °C utilgjengelig for barn.

Spesielle instruksjoner

Hyppigheten og alvorlighetsgraden av bivirkninger øker vanligvis med økende dose. Hvis behandlingen avbrytes i mer enn noen få dager, bør den gjenopptas med en dose på 1,5 mg to ganger daglig for å redusere sannsynligheten for bivirkninger (f.eks. Oppkast).

I løpet av bruk av stoffet etter registrering, ble det innhentet data om utvikling av allergisk dermatitt (spredt) hos noen pasienter ved bruk av rivastigmin uavhengig av administreringsvei (oral, transdermal). I disse tilfellene bør bruken av legemidlet avbrytes.

Pasienter og deres omsorgspersoner bør informeres om muligheten for å utvikle relevante reaksjoner på en hensiktsmessig måte.

Dosetitrering: Bivirkninger (f.eks. Arteriell hypertensjon og hallusinasjoner hos pasienter med demens på grunn av Alzheimers sykdom og forverring av ekstrapyramidale symptomer, spesielt tremor, hos pasienter med demens på grunn av Parkinsons sykdom) har blitt observert kort tid etter doseøkning. De kan reduseres etter dosereduksjon. I andre tilfeller ble stoffet seponert.

Gastrointestinale forstyrrelser, som kvalme og oppkast, har blitt observert spesielt i begynnelsen av behandlingen og ved doseøkning. Bivirkninger er hyppigere hos kvinner.

Hos pasienter som utvikler tegn på dehydrering, som følge av langvarig diaré eller oppkast, anbefales intravenøs væsketilførsel og dosereduksjon eller seponering av rivastigminbehandling på grunn av mulig risiko for alvorlige komplikasjoner.

Ved Alzheimers sykdom kan det være en reduksjon i kroppsvekt forbundet med bruk av kolinesterasehemmere, inkludert rivastigmin. Pasientens vekt bør overvåkes under behandlingen.

Ved alvorlig oppkast i forbindelse med behandling med rivastigmin anbefales en passende dosejustering. Noen tilfeller av alvorlig oppkast har vært assosiert med øsofagusruptur. Spesielt har slike fenomener blitt observert etter doseøkning eller bruk av høye doser rivastigmin.

Rivastigmin kan føre til bradykardi, som er en risikofaktor for utvikling av paroksysmale ventrikulære torsades de pointes, hovedsakelig hos pasienter med risikofaktorer. Legemidlet bør brukes med forsiktighet hos pasienter med økt risiko for å utvikle paroksysmal ventrikulær torsades de pointes (torsades de pointes), f.eks. Pasienter med ukompensert hjertesvikt, pasienter som nylig har gjennomgått hjerteinfarkt, pasienter med bradyarytmi, tendens til hypokalemi eller hypomagnesemi eller ved samtidig bruk med legemidler som induserer QT-intervall og/eller med paroksysmal ventrikkeltakykardi (torsades de pointes).

Som med andre kolinomimetika, bør det utvises forsiktighet ved forskrivning av rivastigmin til pasienter med sinusknutesvakhetssyndrom eller ledningsforstyrrelser (sinusknuteblokk, atrial-ventrikulær knuteblokk).

Som andre kolinerge stoffer kan rivastigmin øke utskillelsen av magesaft. Forsiktighet bør utvises når legemidlet forskrives til pasienter med aktivt magesår eller duodenalsår eller disposisjon for disse tilstandene.

Kolinesterasehemmere bør administreres med forsiktighet hos pasienter med tidligere astma eller obstruktiv lungesykdom.

Kolinomimetika kan indusere eller forverre urinveisobstruksjon og anfall. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter som er disponert for disse patologiene.

Muligheten for å bruke rivastigmin hos pasienter med alvorlig demens på grunn av Alzheimers eller Parkinsons sykdom, andre typer demens eller andre typer hukommelsessvikt (f.eks. Aldersrelatert nedgang i kognitiv funksjon) er ikke undersøkt.

Som andre kolinomimetika kan rivastigmin forverre eller indusere ekstrapyramidale symptomer. Hos pasienter med demens på grunn av Parkinsons sykdom har det vært tilfeller av forverring (inkludert bradykinesi, dyskinesi, gangforstyrrelser) og økt frekvens av tremor. I noen tilfeller måtte behandlingen med rivastigmin avbrytes på grunn av disse fenomenene (nemlig var frekvensen av medikamentabstinenser på grunn av skjelving 1,7 % i rivastigmingruppen og 0 % i placebogruppen). Klinisk overvåking av disse hendelsene anbefales.

Pasienter med nedsatt lever- og nyrefunksjon

En hyppigere utvikling av bivirkninger kan observeres hos pasienter med klinisk signifikant lever- og nyredysfunksjon. Det anbefales å titrere dosen av rivastigmin nøye i henhold til individuell toleranse hos denne pasientkategorien. Bruk av rivastigmin hos pasienter med alvorlig leverdysfunksjon er ikke studert.

Pasienter med kroppsvekt mindre enn 50 kg

Pasienter med kroppsvekt mindre enn 50 kg er mer utsatt for utvikling av bivirkninger, så det er stor sannsynlighet for seponering av behandlingen med stoffet hos slike pasienter.

Evne til å påvirke reaksjonshastigheten ved kjøring av motortransport eller andre mekanismer.

Alzheimers sykdom kan føre til en gradvis forverring av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. I tillegg kan rivastigmin forårsake svimmelhet og døsighet, spesielt i begynnelsen av behandlingen og ved doseøkning. Som et resultat har rivastigmin en ubetydelig eller moderat effekt på evnen til å kjøre kjøretøy og betjene mekanismer. Derfor bør evnen til pasienter med demens som får rivastigmin til å kjøre motorkjøretøy eller betjene komplekse mekanismer vurderes med jevne mellomrom av den behandlende legen.

Holdbarhet

5 år.