Singlon

Behandling med Singlon forbedrer astmasymptomer på dagtid og nattetid, komplementerer de kliniske effektene av inhalerte kortikosteroider og reduserer den årlige hyppigheten av astmaeksaserbasjonsepisoder og behovet for bruk av beta-agonister.

Indikasjoner Singlon

Singlelon tyggetabletter på 4 mg er indisert for barn i alderen 2 til 5 år.

Singlelon tyggetabletter på 5 mg er indisert for barn i alderen 6 til 14 år.

Behandling av bronkial astma.

• Som tilleggsbehandling ved bronkial astma hos pasienter med vedvarende mild til moderat astma som ikke er tilstrekkelig kontrollert med inhalerte kortikosteroider, samt hos pasienter med utilstrekkelig klinisk kontroll av astma med korttidsvirkende β-adrenoreseptoragonister brukt etter behov.
• Som et alternativ til lavdose inhalerte kortikosteroider for pasienter med vedvarende mild astma som ikke nylig har hatt et alvorlig bronkialt astmaanfall som krever orale kortikosteroider og ikke kan bruke inhalerte kortikosteroider, se og doser").

Astmaforebygging.

Forebygging av astma, der den viktigste komponenten er treningsindusert bronkospasme, hos pasienter i alderen 2 år og eldre.

Lindring av symptomer på sesongmessig og helårlig allergisk rhinitt.

Risikoen for nevropsykiatriske symptomer hos pasienter med allergisk rhinitt kan overstige fordelene med Singlon, derfor bør Singlon brukes som reservelegemiddel hos pasienter med utilstrekkelig respons på eller intoleranse mot alternative behandlinger.

Utgivelsesskjema

1 tyggetablett på 4 mg inneholder 4 mg montelukast (i form av montelukastnatrium - 4,16 mg);

1 tyggetablett på 5 mg inneholder 5 mg montelukast (i form av montelukastnatrium - 5,2 mg);

Andre ingredienser: mannitol (E 421), mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropylcellulose, krysskarmellosenatrium, kirsebærsmak (maltodekstrin, modifisert stivelse, maltol), aspartam (E 951), gult jernoksid (E 172).

Tyggetabletter.

Grunnleggende fysisk-kjemiske egenskaper:

• Singlon tyggetabletter, 4 mg: kremfargede, ovale, bikonvekse tyggetabletter med relieffinnskriften «R 13» på den ene siden; omtrent 11 mm lange, omtrent 8 mm brede;
• Singlon, tyggetabletter, 5 mg: kremfargede, runde, bikonvekse tyggetabletter, med relieffinnskriften «R 14» på den ene siden; med mulig forekomst av spredte, mørkere flekker; omtrent 10 mm i diameter.

Farmakodynamikk

Cysteinyl-leukotriener (LTC4, LTD4, LTE4) er potente eikosanoider for betennelse som skilles ut av ulike celler, inkludert mastceller og eosinofiler. Disse viktige proastmatiske mediatorene binder seg til cysteinyl-leukotrienreseptorer (CysLT) som finnes i menneskets luftveier og forårsaker reaksjoner som bronkospasme, slimsekresjon, vaskulær permeabilitet og økt eosinofiltall.

Oralt administrert montelukast er en aktiv forbindelse som binder seg til CysLT1-reseptorer med høy selektivitet og kjemisk affinitet. Montelukast er kjent for å hemme bronkospasme etter inhalasjon av LTD4 i en dose på 5 mg. Bronkodilatasjon observeres innen 2 timer etter oral administrering; denne effekten er additiv til bronkodilatasjon indusert av β-agonister. Behandling med montelukast hemmet både tidlig og sen fase av bronkokonstriksjon forårsaket av antigenisk stimulering. Montelukast reduserte antallet eosinofiler i perifert blod hos voksne pasienter og barn sammenlignet med placebo. Det er kjent at administrering av montelukast reduserte antallet eosinofiler i luftveiene (ved sputumanalyse) og perifert blod betydelig, samtidig som det forbedret klinisk kontroll av bronkial astma.

Farmakokinetikk

Absorpsjon

Montelukast absorberes raskt etter oral administrering. Etter oral administrering av 10 mg filmdrasjerte tabletter hos voksne på tom mage, ble gjennomsnittlig maksimal konsentrasjon (C max ) i plasma nådd etter 3 timer (T max ). Gjennomsnittlig oral biotilgjengelighet var 64 %. Inntak av vanlig mat påvirket ikke biotilgjengeligheten og C max under oral administrering av legemidlet. Sikkerhet og effekt ble bekreftet i kliniske studier utført med 10 mg filmdrasjerte tabletter uavhengig av måltidstid.

For tyggetabletter på 5 mg ble C max hos voksne nådd 2 timer etter oral administrering på tom mage. Gjennomsnittlig biotilgjengelighet for oral administrering er 73 % og synker til 63 % ved administrering sammen med vanlig mat.

Etter inntak av 4 mg tyggetabletter på tom mage hos barn fra 2 til 5 år, nås Cmax-verdien 2 timer etter administrering av legemidlet. Gjennomsnittlig Cmax-verdi er 66 % høyere og gjennomsnittlig Cmin-verdi er lavere enn hos voksne etter inntak av 10 mg tabletter.

Distribusjon

Mer enn 99 % av montelukast binder seg til blodplasmaproteiner. Distribusjonsvolumet av montelukast i likevektstilstand er i gjennomsnitt 8 til 11 liter. I rottestudier med radioaktivt merket montelukast var penetrasjonen over blod-hjerne-barrieren minimal. I tillegg var konsentrasjonene av radioisotopmerket materiale i alt annet vev 24 timer etter administrering også minimale.

Metabolisme

Montelukast metaboliseres aktivt. I studier med terapeutiske doser er metabolitter av montelukast ikke detekterbare i plasma (i likevekt) hos voksne og pediatriske barn.

Cytokrom P450 2C8 er det viktigste enzymet i metabolismen av montelukast. I tillegg spiller cytokromene CYP ZA4 og 2C9 en mindre rolle i metabolismen av montelukast, selv om itrakonazol (en CYP ZA4-hemmer) ikke endret de farmakokinetiske parametrene til montelukast hos friske frivillige som fikk 10 mg montelukast. I følge resultater fra in vitro-studier med humane levermikrosomer, hemmer ikke terapeutiske plasmakonsentrasjoner av montelukast cytokromene P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 og 2D6. Metabolittenes deltakelse i den terapeutiske effekten av montelukast er minimal.

Konklusjon

Clearance av montelukast fra blodplasma hos friske voksne frivillige er i gjennomsnitt 45 ml/min. Etter oral administrering av isotopmerket montelukast skilles 86 % av stoffet ut med avføring innen 5 dager og mindre enn 0,2 % med urin. Dette faktum, kombinert med data om biotilgjengeligheten av montelukast ved oral administrering, indikerer at montelukast og dets metabolitter nesten fullstendig skilles ut med galle.

Farmakokinetikk i ulike pasientgrupper

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon og eldre pasienter. Det er ikke utført studier på pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Siden montelukast og metabolittene skilles ut med galle, anses dosejustering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon ikke som nødvendig. Det finnes ingen data om farmakokinetikken til montelukast hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (mer enn 9 poeng i henhold til Child-Pugh-klassifiseringen).

Ved bruk av høye doser montelukast (20 og 60 ganger anbefalt dose for voksne) ble det observert en reduksjon i plasmakonsentrasjonen av teofyllin. Denne effekten ble ikke observert ved bruk av anbefalt dose på 10 mg én gang daglig.

Dosering og administrasjon

Påføringsmetode

Til oral administrasjon. Tablettene skal tygges før de svelges.

Pasienter med bronkial astma og allergisk rhinitt (sesongbetinget og året rundt) bør ta 1 tyggetablett på 4 mg én gang daglig. For lindring av symptomer på allergisk rhinitt bør administrasjonstidspunktet justeres individuelt.

Singlon, 4 mg tyggetabletter

Legemidlet skal brukes av barn under tilsyn av voksne. Barn som har problemer med å bruke tyggetabletter skal ikke gis dette legemidlet.

Singlon, tyggetabletter 4 mg, skal ikke brukes til barn under 2 x år. Sikkerhet og effekt av Singlon, tyggetabletter 4 mg, for barn under 2 år er ikke fastslått.

Anbefalt dose for barn i alderen 2 til 5 år er 4 mg (1 tyggetablett) per dag, om kvelden. Administrasjon til måltider: Singlon, 4 mg tyggetabletter, bør tas 1 time før eller 2 timer etter måltider. Det er ikke nødvendig å justere dosen for denne aldersgruppen.

Singlon, 5 mg tyggetabletter

Singlon, tyggetabletter 5 mg, skal ikke brukes av barn under 6 år. Sikkerhet og effekt av Singlon, tyggetabletter 5 mg, hos barn under 6 år er ikke fastslått.

Anbefalt dose for barn i alderen 6 til 14 år er 5 mg (1 tyggetablett) per dag, om kvelden. Administrasjon til måltider: Singlon, 5 mg tyggetabletter, skal brukes 1 time før eller 2 timer etter måltider. Det er ikke nødvendig å justere dosen for denne aldersgruppen.

Filmdrasjerte tabletter som inneholder 10 mg montelukast er indisert for voksne og ungdom fra 15 år og eldre.

Generelle råd: Den terapeutiske effekten av Singlon på kontroll av bronkial astma inntreffer innen 1 dag. Pasienter bør rådes til å fortsette å ta Singlon selv om astmakontroll er oppnådd og i perioder med astmaforverring.

Spesielle pasientgrupper: Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Det finnes ingen data om pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Samme doser brukes for gutter og jenter.

Bruk av Singlon som et alternativ til lavdose inhalerte kortikosteroider for vedvarende mild bronkial astma. Montelukast anbefales ikke som monoterapi for pasienter med vedvarende moderat astma. Bruk av montelukast som et alternativ til lavdose inhalerte kortikosteroider for barn med vedvarende mild bronkial astma bør kun vurderes for pasienter som ikke har hatt en nylig historie med alvorlige bronkial astmaanfall som krevde orale kortikosteroider og ikke er kvalifisert. Vedvarende mild bronkial astma er definert som forekomst av astmasymptomer mer enn én gang i uken, men sjeldnere enn én gang daglig, forekomst av nattlige symptomer mer enn to ganger i måneden, men sjeldnere enn én gang i uken, og normal lungefunksjon i periodene mellom bronkial astmaepisoder. Hvis tilstrekkelig astmakontroll ikke oppnås, bør behovet for ytterligere eller annen antiinflammatorisk behandling avgjøres på et senere tidspunkt (vanligvis innen 1 måned) basert på konsekvent behandling av bronkial astmasymptomer. Pasienter bør evalueres regelmessig for bronkial astmakontroll.

Bruk av Singlon, tyggetabletter 4 mg, for forebygging av bronkial astma hos pasienter i alderen 2 til 5 år, hvor hovedkomponenten av bronkial astma er treningsindusert bronkospasme. Singlon anbefales til pasienter i alderen 2 til 5 år for forebygging av treningsindusert bronkospasme, som kan være en viktig manifestasjon av vedvarende bronkial astma som krever inhalerte kortikosteroider. Pasienter bør evalueres etter 2 til 4 ukers behandling med montelukast. Hvis tilstrekkelig respons ikke oppnås, bør ytterligere eller annen behandling vurderes.

Behandling med Singlon avhengig av annen behandling for bronkial astma. Hvis Singlon brukes som tilleggsbehandling til inhalerte kortikosteroider, bør ikke Singlon erstatte inhalerte kortikosteroider drastisk (se "Administrasjonsdetaljer").

Barn.

Legemidlet Singlon, tyggetabletter, anbefales ikke til bruk hos barn under 2 år, da sikkerhet og effekt ikke er fastslått.

Legemidlet Singlon, tyggetabletter på 4 mg, til bruk hos barn i alderen 2 til 5 år.

Legemidlet Singlon, tyggetabletter på 5 mg, til bruk hos barn i alderen 6 til 14 år.

Bruk Singlon under graviditet

Graviditet: Dyrestudier viser ingen skadelige effekter på graviditet eller embryonal/fosterutvikling.

Tilgjengelige data fra publiserte prospektive og retrospektive kohortstudier som involverer bruk av montelukast av gravide kvinner som evaluerer signifikante medfødte misdannelser hos barn, har ikke fastslått en risiko forbundet med bruk av legemidlet. De tilgjengelige studiene har metodologiske begrensninger, inkludert små utvalgsstørrelser, i noen tilfeller retrospektiv datainnsamling og inkompatible sammenligningsgrupper.

Legemidlet Singlon skal kun brukes under graviditet dersom det er strengt nødvendig.

Amming. Studier på rotter har vist at montelukast går over i morsmelk. Det er ukjent om montelukast skilles ut i morsmelk hos kvinner.

Singlon skal kun brukes under amming dersom det anses som absolutt nødvendig.

Kontra

• Overfølsomhet overfor montelukast eller noen av hjelpestoffene i legemidlet.
• Barn under 2 år.

Bivirkninger Singlon

Tabell over hyppighet av bivirkninger

Gastrointestinal side

Klasse av organsystemer	Bivirkninger	Hyppighet*
Infeksjoner og angrep	Infeksjoner i øvre luftveier	Svært hyppig
Blod- og lymfesystemforstyrrelser	Økt tendens til blødning	Singler
	Trombocytopeni	Sjelden
Immunsystemet	Overfølsomhetsreaksjoner, inkludert anafylaksi	Sjelden
	Eosinofil infiltrasjon av leveren	Sjelden
På den mentale siden	Søvnforstyrrelser, inkludert mareritt, søvnløshet, somnambulisme, angst, agitasjon, inkludert aggressiv atferd eller fiendtlighet, depresjon, psykomotorisk hyperaktivitet (inkludert irritabilitet, rastløshet, tremor)	Sjelden
	Oppmerksomhetsforstyrrelse, hukommelsessvekkelse, tics.	Singler
	Hallusinasjoner, desorientering, selvmordstanker og -atferd (suicidalitet), obsessiv-kompulsiv lidelse, dysfemi	Sjelden
Nervesystemet	Hodepine	Hyppig
	Svimmelhet, døsighet, parestesi/hypoestesi, kramper	Sjelden
På hjertesiden	Hjertebank	Singler
Åndedrettssystem, bryst og mediastinale organer.	Neseblod	Sjelden
	Churg-Strauss syndrom (se avsnittet «Bruksspesifikasjoner»)	Sjelden
	Pulmonal eosinofili	Sjelden
Diaré, kvalme, oppkast, magesmerter.	Hyppig
Munntørrhet, dyspepsi.	Sjelden
Lever- og galleveissystemet	Forhøyede serumtransaminaser SGPT (ALAT), SGOT (AST).	Hyppig
	Hepatitt (inkludert kolestatisk, hepatocellulær og blandet leversykdom)	Sjelden
Hud og subkutant vev	Utslett ‡	Hyppig
	Tendens til blåmerker, elveblest, kløe	Sjelden
	Angioødem	Singler
	Nodulært erytem, erytem multiforme	Sjelden
Muskel-, skjelett- og bindevevssykdommer	Artralgi, myalgi, inkludert muskelspasmer	Sjelden
Nyre- og urinveissykdommer	Enurese hos barn	Sjelden
Generelle lidelser og bivirkninger forårsaket av bruk av legemidlet	Hypertermi ‡, tørste	Hyppig
	Asteni/økt tretthet, uvelhet, ødem	Sjelden

*Frekvens ble definert i henhold til rapportfrekvensen i databasen for kliniske studier: svært hyppig (≥1/10), hyppig (≥1/100 til <1/10), sjelden (≥1/1000 til <1/100), enkeltstående (≥1/10 000 til <1/1000), sjelden (<1/10 000).

†Denne bivirkningen ble rapportert med frekvensen «svært vanlig» hos pasienter som brukte montelukast og hos pasienter som fikk placebo i kliniske studier.

‡Denne bivirkningen ble rapportert med frekvensen «hyppig» hos pasienter som brukte montelukast, så vel som hos pasienter som fikk placebo i kliniske studier.

§Hyppighet av «entall».

Overdose

Det finnes ingen spesifikk informasjon om overdosering av Singlon. I studier av kronisk bronkial astma ble montelukast administrert i doser opptil 200 mg/dag til voksne pasienter i 22 uker og i korttidsstudier i doser opptil 900 mg/dag i omtrent 1 uke. Disse dosene forårsaket ingen klinisk viktige bivirkninger.

Akutt overdose av montelukast er rapportert etter bruk og under kliniske studier. Disse inkluderte administrering av legemidlet til voksne og barn i doser over 1000 mg (omtrent 61 mg/kg hos et 42 måneder gammelt barn). De kliniske og laboratoriefunnene var i samsvar med sikkerhetsprofilen hos voksne pasienter og barn. Ingen bivirkninger ble rapportert i de fleste tilfeller av overdose. De hyppigst observerte bivirkningene som var i samsvar med sikkerhetsprofilen til montelukast, inkluderte magesmerter, søvnighet, tørste, hodepine, oppkast og psykomotorisk hyperaktivitet.

Det er ikke kjent om montelukast skilles ut ved peritonealdialyse eller hemodialyse.

Interaksjoner med andre legemidler

Singlon kan administreres sammen med andre legemidler som vanligvis brukes til profylakse eller langtidsbehandling av bronkial astma. I studier av legemiddelinteraksjoner hadde den kliniske dosen av montelukast ingen viktig klinisk effekt på farmakokinetikken til følgende legemidler: teofyllin, prednison, prednisolon, orale prevensjonsmidler (etinyløstradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoksin og warfarin.

Hos pasienter som samtidig tok fenobarbital, ble arealet under konsentrasjons-tid-kurven (AUC) for montelukast redusert med omtrent 40 %. Fordi montelukast metaboliseres av CYP ZA4, 2C8 og 2C9, bør forsiktighet utvises, spesielt hos barn, dersom montelukast administreres samtidig med CYP ZA4-, 2C8- og 2C9-induktorer, som fenytoin, fenobarbital og rifampicin.

In vitro-studier har vist at montelukast er en potent hemmer av CYP 2C8. Data fra en klinisk legemiddelinteraksjonsstudie som involverte montelukast og rosiglitazon (markørsubstrat; legemiddel metabolisert av CYP 2C8) viste imidlertid at montelukast ikke er en hemmer av CYP 2C8 in vivo. Dermed påvirker ikke montelukast signifikant metabolismen av legemidler metabolisert av dette enzymet (f.eks. paklitaksel, rosiglitazon og repaglinid).

Under in vitro-studier ble det funnet at montelukast er et substrat for CYP 2C8 og i mindre grad 2C9 og ZA4. Under kliniske legemiddelinteraksjonsstudier med montelukast og gemfibrozil (CYP 2C8- og 2C9-hemmere) økte gemfibrozil den systemiske effekten av montelukast med 4,4 ganger. Ved samtidig bruk med gemfibrozil eller andre potente CYP 2C8-hemmere er dosejustering av montelukast ikke nødvendig, men legen bør ta hensyn til den økte risikoen for bivirkninger.

Basert på resultater fra in vitro-studier forventes det ikke klinisk viktige interaksjoner med mindre potente CYP 2C8-hemmere (f.eks. trimetoprim). Samtidig administrering av montelukast og itrakonazol, en potent CYP ZA4-hemmer, økte ikke den systemiske eksponeringen for montelukast signifikant.

Lagringsforhold

Oppbevares ved en temperatur som ikke overstiger 25 °C i originalemballasjen for å beskytte mot lys og fuktighet.

Oppbevares utilgjengelig for barn.

Spesielle instruksjoner

Pasienter bør advares om at Singlon til oral bruk aldri skal brukes til behandling av akutte anfall av bronkial astma, og at de alltid bør ha med seg egnet nødmedisin. Ved et akutt anfall bør inhalerte korttidsvirkende β-agonister brukes. Pasienter bør kontakte legen sin så snart som mulig dersom de trenger mer korttidsvirkende β-agonist enn vanlig.

Behandling med inhalerte eller orale kortikosteroider bør ikke erstatte montelukast brått.

Det finnes ingen data som støtter at dosen av orale kortikosteroider kan reduseres ved samtidig bruk av montelukast.

I isolerte tilfeller kan systemisk eosinofili, noen ganger ledsaget av kliniske manifestasjoner av vaskulitt (såkalt Churg-Strauss syndrom) behandlet med systemisk kortikosteroidbehandling, observeres hos pasienter som får antiastmatika, inkludert montelukast. Slike tilfeller har vanligvis (men ikke alltid) vært assosiert med dosereduksjon eller seponering av orale kortikosteroidmedisiner. Den mulige sammenhengen mellom leukotrienreseptorantagonister og forekomsten av Churg-Strauss syndrom kan ikke avkreftes eller bekreftes. Klinikere bør være oppmerksomme på muligheten for at pasienter kan oppleve eosinofili, vaskulittutslett, forverrede lungesymptomer, hjertekomplikasjoner og/eller nevropati. Pasienter som opplever slike symptomer bør undersøkes på nytt, og behandlingsregimet deres bør gjennomgås.

Behandling med montelukast tillater ikke pasienter med acetylsalisylsyre-sensitiv bronkial astma å bruke acetylsalisylsyre eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler.

Nevropsykiatriske reaksjoner er rapportert hos voksne, barn og ungdom som tar Singlon (se avsnittet «Bivirkninger»). Leger og pasienter bør være oppmerksomme på muligheten for nevropsykiatriske reaksjoner. Pasienter og/eller observatører bør instrueres til å informere legen sin dersom slike endringer oppstår. Leger bør nøye vurdere risikoen og fordelene ved fortsatt behandling med Singlon dersom slike reaksjoner utvikler seg.

Singlon, 4 mg tyggetabletter, inneholder 1,2 mg aspartam i hver tablett, tilsvarende 0,674 mg fenylalanin per dose.

Singlon, 5 mg tyggetabletter, inneholder 1,5 mg aspartam i hver tablett, tilsvarende 0,842 mg fenylalanin per dose.

Aspartam hydrolyseres i mage-tarmkanalen når det tas oralt. Et av hovedproduktene av hydrolyse er fenylalanin, som kan være skadelig for pasienter med fenylketonuri.

Disse medisinene inneholder mindre enn 1 mmol (23 mg) natrium per tyggetablett, noe som betyr at de er så godt som natriumfrie.

Evne til å påvirke reaksjonshastigheten ved kjøring av motorkjøretøy eller andre mekanismer.

Det forventes ingen effekt av montelukast på evnen til å kjøre bil eller andre mekanismer. Imidlertid kan døsighet og svimmelhet forekomme hos enkelte pasienter, og slike pasienter bør avstå fra å kjøre bil eller andre mekanismer mens de tar legemidlet Singlon.

Holdbarhet

2 år.