Singulair

Kliniske studier har vist at Singulair hemmer bronkospasme etter inhalasjon ved en dose på 5 mg. Montelukast er en aktiv forbindelse som binder seg til CysLT1-reseptorer med høy selektivitet og affinitet når det administreres oralt.

Indikasjoner Singulara

Som tilleggsbehandling ved bronkial astma hos pasienter med vedvarende mild til moderat astma som ikke er tilstrekkelig kontrollert med inhalerte kortikosteroider, samt ved utilstrekkelig klinisk kontroll av astma med korttidsvirkende β-adrenoreseptoragonister brukt ved behov. Hos astmapasienter som tar Singulair, lindrer dette legemidlet også symptomer på sesongmessig allergisk rhinitt.

Forebygging av astma, der den dominerende komponenten er treningsindusert bronkospasme.

Lindring av symptomer på sesongmessig og helårsallergisk rhinitt. Risikoen for nevropsykiatriske symptomer hos pasienter med allergisk rhinitt kan oppveie fordelen med Singulair, derfor bør Singulair brukes som reservemedisin hos pasienter med utilstrekkelig respons eller intoleranse mot alternativ behandling.

Utgivelsesskjema

1 filmdrasjert tablett inneholder montelukastnatrium 10,4 mg (tilsvarende montelukast 10 mg);

• Hjelpestoffer: hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, laktosemonohydrat, krysskarmellosenatrium, magnesiumstearat;
• Tablettskall: hydroksypropylcellulose, metylhydroksypropylcellulose, titandioksid (E 171), rødt jernoksid (E 172), gult jernoksid (E 172), karnaubavoks.

Filmdrasjerte tabletter.

Viktigste fysisk-kjemiske egenskaper: beige, firkantede tabletter med avrundede kanter, filmdrasjerte, med trykt inskripsjon SINGULAIR på den ene siden og MSD 117 på den andre.

Farmakodynamikk

Cysteinyl-leukotriener (LTC4, LTD4, LTE4) er potente eikosanoider for betennelse som skilles ut av forskjellige celler, inkludert mastceller og eosinofiler. Disse viktige proastmatiske mediatorene binder seg til cysteinyl-leukotrienreseptorer (CysLT). Type 1 CysLT-reseptoren (CysLT1) finnes i menneskelige luftveier (inkludert glatte muskelceller i luftveiene og makrofager i luftveiene) samt andre proinflammatoriske celler (inkludert eosinofiler og visse myeloide stamceller). Tilstedeværelsen av CysLT-reseptorer korrelerer med patofysiologien til astma og allergisk rhinitt. Ved astma inkluderer leukotrienmedierte effekter bronkokonstriksjon, slimsekresjon, vaskulær permeabilitet og eosinofili. Ved allergisk rhinitt skilles CysLT-protein ut fra neseslimhinnen etter eksponering for allergen i utviklingen av både tidlige og sene reaksjoner, og dette er ledsaget av symptomer på allergisk rhinitt. I følge studier resulterte intranasal administrering av CysLT i økt nasal luftveismotstand og økte symptomer på tett nese.

Montelukast er en aktiv forbindelse som binder seg til CysLT1-reseptorer med høy selektivitet og affinitet når det administreres oralt. I følge kliniske studier hemmer montelukast bronkospasme etter inhalasjon av LTD4 i en dose på 5 mg. Bronkodilatasjon ble observert innen 2 timer etter oral administrering; denne effekten var additiv til bronkodilatasjon indusert av β-agonister. Behandling med montelukast hemmet både tidlig og sen fase av bronkokonstriksjon indusert av antigenstimulering. Montelukast reduserte antall eosinofiler i perifert blod hos voksne pasienter og barn sammenlignet med placebo. I en separat studie reduserte inntak av montelukast signifikant antallet eosinofiler i luftveiene (målt ved sputum) og perifert blod og forbedret klinisk kontroll av astma.

I studier med voksne viste montelukast i en dose på 10 mg én gang daglig sammenlignet med placebo signifikante forbedringer i morgen-PEF1 (endring fra baseline på henholdsvis 10,4 % og 2,7 %), morgen-peak expiratory flow rate (PEFR) (endring fra baseline på henholdsvis 24,5 l/min og 3,3 l/min) og en signifikant reduksjon i total β-agonistbruk (endring fra baseline - henholdsvis 26,1 % og 4,6 %). Forbedringen i pasientrapporterte målinger av astmasymptomer på dagtid og natt var signifikant bedre enn for placebo.

Studier med voksne har vist at montelukast har en evne til å utfylle den kliniske effekten av inhalerte kortikosteroider (endring (i %) i initial rate for inhalert beklometason pluss montelukast sammenlignet med henholdsvis beklometason for PEF1: 5,43 % og 1,04 %; bruk av β-agonister: -8,70 % og 2,64 %). Sammenlignet med inhalert beklometason (200 μg to ganger daglig, spacer), viste montelukast en raskere initial respons, selv om beklometason resulterte i en mer uttalt gjennomsnittlig terapeutisk effekt i løpet av 12-ukersstudien (% endring i initial rate for OFV1: 7,49 % og 13,3 %; bruk av β-agonist: -28,28 % og -43,89 %). Sammenlignet med beklometason oppnådde imidlertid flere pasienter behandlet med montelukast en lignende klinisk respons (dvs. 50 % av pasientene behandlet med beklometason oppnådde en forbedring i EFV1 på omtrent 11 % eller mer fra baseline, mens 42 % av pasientene behandlet med montelukast oppnådde samme respons).

En klinisk studie ble utført for å evaluere montelukast som et middel for symptomatisk behandling av sesongmessig allergisk rhinitt hos pasienter over 15 år med astma og samtidig sesongmessig allergisk rhinitt. I denne studien ble det vist at montelukast-tabletter, administrert i en dose på 10 mg én gang daglig, sammenlignet med placebo, viste en statistisk signifikant forbedring i gjennomsnittlig daglig rhinittsymptomskåre. Gjennomsnittlig daglig rhinittsymptomskåre er gjennomsnittet av nesesymptomer vurdert i løpet av dagen (gjennomsnittlig tett nese, rhinoré, nysing, kløe i nesen) og om natten (gjennomsnittlig tett nese ved oppvåkning, innsovningsvansker og hyppighet av nattlige oppvåkninger). Sammenlignet med placebobruk ble det oppnådd signifikant bedre resultater i den samlede evalueringen av allergisk rhinittbehandling av pasienter og leger. Å vurdere effekten av denne behandlingen ved astma var ikke hovedmålet med denne studien.

I en 8-ukers studie med barn i alderen 6 til 14 år forbedret montelukast i en dose på 5 mg én gang daglig respirasjonsfunksjonen signifikant sammenlignet med placebo (endring fra baseline SPF1: 8,71 % vs. 4,16 %, endring i morgen-PSV: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min) og reduserte hyppigheten av bruk av β-agonist etter behov (endring fra baseline på -11,7 % vs. +8,2 %).

En signifikant reduksjon i treningsassosiert bronkospasme (EAB) ble demonstrert i løpet av 12-ukersstudien hos voksne (maksimal reduksjon i EFV1 22,33 % for montelukast versus 32,40 % for placebo, tid til bedring innen 5 % av initial EFV1 44,22 min (versus 60,64 min). Denne effekten ble observert i løpet av 12-ukersstudieperioden. En reduksjon i BFN ble også demonstrert i en kort studie med barn i alderen 6 til 14 år (maksimal reduksjon i OFV1 18,27 % vs. 26,11 %; tid til bedring innen 5 % av initial OFV1 17,76 min vs. 27,98 min). Effekten i begge studiene ble demonstrert ved slutten av intervallet ved administrering én gang daglig.

Hos aspirinfølsomme pasienter som får nåværende behandling med inhalerte og/eller orale kortikosteroider, resulterte behandling med montelukast sammenlignet med placebo i en signifikant forbedring av astmakontrollen (endring i initial PEF1 er 8,55 % vs. 1,74 % og endring i reduksjon i total β-agonistbruk - 27,78 % vs. 2,09 %).

Farmakokinetikk

Montelukast absorberes raskt etter oral administrering. Etter administrering av 10 mg filmdrasjerte tabletter hos voksne på tom mage, ble gjennomsnittlig maksimal konsentrasjon (Cmax) i plasma nådd etter 3 timer (Tmax). Gjennomsnittlig biotilgjengelighet ved oral administrering er 64 %. Inntak av vanlig mat påvirket ikke biotilgjengeligheten og Cmax ved oral administrering. Sikkerhet og effekt er bekreftet i kliniske studier med 10 mg filmdrasjerte tabletter uavhengig av måltidstid.

For tyggetabletter på 5 mg ble Cmax hos voksne nådd 2 timer etter inntak på tom mage. Gjennomsnittlig oral biotilgjengelighet er 73 % og synker til 63 % når den tas sammen med et standardmåltid.

Distribusjon

Mer enn 99 % av montelukast binder seg til plasmaproteiner. Distribusjonsvolumet av montelukast i den stasjonære fasen er i gjennomsnitt 8 til 11 liter. I rottestudier med radioaktivt merket montelukast var passasjen over blod-hjerne-barrieren minimal. I tillegg var konsentrasjonene av radioisotopmerket materiale i alt annet vev 24 timer etter doseadministrasjon også minimale.

Metabolisme

Montelukast metaboliseres aktivt. I studier med terapeutiske doser ble steady-state plasmakonsentrasjoner av montelukastmetabolitter ikke bestemt hos voksne og spedbarn.

Cytokrom P450 2C8 er det viktigste enzymet i metabolismen av montelukast. I tillegg spiller cytokromene CYP 3A4 og 2C9 en mindre rolle i metabolismen av montelukast, selv om itrakonazol (CYP WA4-hemmer) ikke endret de farmakokinetiske parametrene til montelukast hos friske frivillige som fikk 10 mg montelukast. I følge resultater fra in vitro-studier med humane levermikrosomer, hemmer ikke terapeutiske plasmakonsentrasjoner av montelukast cytokromene P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 og 2D6. Metabolittenes deltakelse i den terapeutiske effekten av montelukast er minimal.

Uttak

Plasmaclearance av montelukast hos friske voksne frivillige er i gjennomsnitt 45 ml/min. Etter oral administrering av isotopmerket montelukast skilles 86 % ut med avføring innen 5 dager og mindre enn 0,2 % med urin. Sammen med den orale biotilgjengeligheten av montelukast indikerer dette at montelukast og dets metabolitter nesten fullstendig skilles ut med galle.

Farmakokinetikk i ulike pasientgrupper

Dosejustering er ikke nødvendig for pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon. Studier med pasienter med nedsatt nyrefunksjon er ikke utført. Siden montelukast og dets metabolitter skilles ut med galle, anses dosejustering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon ikke som nødvendig. Det finnes ingen data om farmakokinetikken til montelukast hos pasienter med alvorlig leverdysfunksjon (mer enn 9 poeng på Child-Pugh-skalaen).

Ved bruk av høye doser montelukast (20 og 60 ganger anbefalt dose for voksne) ble det observert en reduksjon i plasmakonsentrasjonen av teofyllin. Denne effekten observeres ikke ved bruk av anbefalt dose på 10 mg én gang daglig.

Dosering og administrasjon

Dosen for pasienter (15 år og eldre) med astma eller astma og samtidig sesongmessig allergisk rhinitt er 10 mg (1 tablett) per dag, om kvelden. For å lindre symptomer på allergisk rhinitt justeres administrasjonstidspunktet individuelt.

Generelle anbefalinger. Den terapeutiske effekten av legemidlet Singulair på astmakontrollparametre inntreffer innen 1 dag. Legemidlet kan brukes uavhengig av måltider. Pasienter bør rådes til å fortsette å ta legemidlet Singulair selv om astmakontroll er oppnådd, samt i perioder med astmaforverring. Singulair bør ikke brukes samtidig med legemidler som inneholder virkestoffet montelukast.

Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller mild til moderat leversvikt. Det finnes ingen data for pasienter med alvorlig leversvikt. Doseringen er den samme for menn og kvinner.

Bruk av medisinen Singulair avhengig av annen astmabehandling.

Singulair-medisin kan legges til et eksisterende astmabehandlingsregime.

Inhalerte kortikosteroider: Sing ulair kan brukes som tilleggsbehandling hos pasienter der inhalerte kortikosteroider sammen med korttidsvirkende β-agonister, brukt etter behov, ikke gir tilfredsstillende klinisk kontroll av sykdommen.

Singulair-medisin bør ikke erstatte inhalerte kortikosteroider drastisk (se avsnittet «Administrasjonsdetaljer»).

Barn: Skal brukes av barn fra 15 år. Barn under 15 år bør bruke legemidlet i form av tyggetabletter.

Kontra

Overfølsomhet overfor innholdsstoffene i legemidlet. Barn under 15 år (for 10 mg dose).

Bivirkninger Singulara

Montelukast har blitt evaluert i kliniske studier:

• 10 mg filmdrasjerte tabletter – hos omtrent 4000 pasienter med astma i alderen 15 år og eldre;
• 10 mg filmdrasjerte tabletter – hos omtrent 400 pasienter med astma og sesongmessig allergisk rhinitt i alderen 15 år og eldre;
• 5 mg tyggetabletter – hos omtrent 1750 astmapasienter i alderen 6 til 14 år.

I kliniske studier ble følgende bivirkninger rapportert ofte (≥ 1/100 til < 1/10) hos pasienter behandlet med montelukast og med høyere frekvens enn hos pasienter behandlet med placebo.

Tabell 1

Klasser av organsystemer	Voksne pasienter og Barn fra 15 år (to 12-ukers studier; n=795)
Nervesystemet	Hodepine
Mage-tarmkanalen (GIT) lidelser	Magesmerter

Under kliniske studier endret ikke sikkerhetsprofilen seg under langvarig behandling av et lite antall voksne pasienter i 2 år og barn i alderen 6 til 14 år i 12 måneder.

Perioden etter markedsføring

Bivirkninger rapportert etter markedsføring er listet opp i henhold til organsystemklasser og med spesifikke termer i tabell 2. Frekvensen er fastsatt i henhold til data fra relevante kliniske studier.

Tabell 2

Klasse av organsystemer	Bivirkninger	Hyppighet*
Infeksjoner og angrep	Øvre luftveisinfeksjoner †	Svært ofte
Blod- og lymfesystemforstyrrelser	Tendens til å øke blødningen.	Sjelden
	Trombocytopeni	Svært sjelden
Immunsystemet	Overfølsomhetsreaksjoner, inkludert anafylaksi	Sjelden
	Eosinofil infiltrasjon av leveren	Svært sjelden
På den mentale siden	Søvnforstyrrelser, inkludert mareritt, søvnløshet, somnambulisme, angst, agitasjon inkludert aggressiv atferd eller fiendtlighet, depresjon, psykomotorisk hyperaktivitet (inkludert irritabilitet, rastløshet, tremor §)	Sjelden
	Oppmerksomhetsforstyrrelse, hukommelsessvekkelse, tics.	Sjelden
	Hallusinasjoner, desorientering, selvmordstanker og -atferd (suicidalitet), obsessiv-kompulsiv lidelse, dysfemi	Svært sjelden
Nervesystemet	Svimmelhet, døsighet, parestesi/hypoestesi, kramper	Sjelden
På hjertesiden	Palpitasjon	Sjelden
Åndedrettssystem, bryst og mediastinale organer.	Neseblod	Sjelden
	Churg-Stross syndrom (se avsnittet "Administrasjonsdetaljer"), pulmonal eosinofili	Svært sjelden
Mage-tarmlidelser	Diaré ‡, kvalme ‡, oppkast ‡	Ofte
	Munntørrhet, dyspepsi.	Sjelden
Lever- og galleveissystemet	Økning i serumtransaminaser (ALAT, ASAT)	Ofte
	Hepatitt (inkludert kolestatisk, hepatocellulær og blandet leversykdom)	Svært sjelden
Hud og subkutant vev	Utslett ‡	Ofte
	Hematom, elveblest, kløe.	Sjelden
	Angioødem	Sjelden
	Nodulært erytem, erytem multiforme	Svært sjelden
Muskel-, skjelett- og bindevevssykdommer	Artralgi, myalgi, inkludert muskelkramper	Sjelden
Nyre- og urinveissykdommer	Enurese hos barn	Sjelden
Generelle lidelser og bivirkninger forårsaket av bruk av legemidlet	Feber ‡	Ofte
	Asteni/tretthet, ubehag, ødem	Sjelden
*Frekvens er definert i henhold til frekvensen av rapportene i databasen over kliniske studier: svært hyppig (≥ 1/10), hyppig (≥ 1/100 til < 1/10), sjelden (≥ 1/1000 til < 1/100), sjelden (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjelden (< 1/10 000). † Denne bivirkningen ble rapportert med frekvensen «svært vanlig» hos pasienter som brukte montelukast og hos pasienter som fikk placebo i kliniske studier. ‡ Denne bivirkningen ble rapportert med en frekvens på «ofte» hos pasienter som brukte montelukast, så vel som hos pasienter som fikk placebo i kliniske studier. § Sjelden.

Overdose

Ingen spesifikk informasjon om behandling av overdosering med Singulair er tilgjengelig. I studier av kronisk astma ble montelukast administrert i doser opptil 200 mg/dag til voksne pasienter i 22 uker, og i korttidsstudier - opptil 900 mg/dag i omtrent én uke, uten klinisk signifikante bivirkninger.

Akutt overdose med Singulair er rapportert etter markedsføring og i kliniske studier. Disse inkluderte administrering av legemidlet til voksne og barn i doser over 1000 mg (omtrent 61 mg/kg hos et 42 måneder gammelt barn). De kliniske og laboratoriedataene som ble innhentet var i samsvar med sikkerhetsprofilen hos pasienter og barn. I de fleste tilfeller av overdose ble ingen bivirkninger rapportert. De hyppigst observerte bivirkningene var i samsvar med sikkerhetsprofilen til Singulair-legemidlet og inkluderte: magesmerter, søvnighet, tørste, hodepine, oppkast og psykomotorisk hyperaktivitet.

Det er ukjent om montelukast skilles ut ved peritonealdialyse eller hemodialyse.

Interaksjoner med andre legemidler

Singulair kan administreres sammen med andre legemidler som vanligvis brukes til profylakse eller langtidsbehandling av astma. I en studie av legemiddelinteraksjoner hadde den anbefalte kliniske dosen av montelukast ingen viktig klinisk effekt på farmakokinetikken til følgende legemidler: teofyllin, prednison, prednisolon, p-piller (etinyløstradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoksin og warfarin.

Hos pasienter som samtidig tok fenobarbital, ble arealet under konsentrasjons-tid-kurven (AUC) for montelukast redusert med omtrent 40 %. Siden montelukast metaboliseres av CYP ZA4, 2C8 og 2C9, bør forsiktighet utvises, spesielt hos barn, dersom montelukast administreres samtidig med CYP ZA4-, 2C8- og 2C9-induktorer, f.eks. fenytoin, fenobarbital og rifampicin.

In vitro-studier har vist at montelukast er en sterk hemmer av CYP 2C8. Data fra en klinisk legemiddelinteraksjonsstudie som involverte montelukast og rosiglitazon (et markørsubstrat; metabolisert av CYP 2C8) viste imidlertid at montelukast ikke er en CYP 2C8-hemmer in vivo. Dermed påvirker ikke montelukast signifikant metabolismen av legemidler som metaboliseres av dette enzymet (f.eks. paklitaksel, rosiglitazon og repaglinid).

I in vitro-studier ble montelukast funnet å være et substrat for CYP 2C8 og i mindre grad 2C9 og 3A4. I en klinisk legemiddelinteraksjonsstudie som involverte montelukast og gemfibrozil (en CYP 2C8- og 2C9-hemmer) økte gemfibrozil den systemiske eksponeringen av montelukast 4,4 ganger. Ved samtidig bruk med gemfibrozil eller andre CYP 2C8-hemmere er dosejustering av montelukast ikke nødvendig, men legen bør ta hensyn til den økte risikoen for bivirkninger.

I følge resultater fra in vitro-studier forventes det ikke å forekomme klinisk viktige interaksjoner med mindre potente CYP 2C8-hemmere (f.eks. trimetoprim). Samtidig administrering av montelukast og itrakonazol, en sterk CYP 3A4-hemmer, førte ikke til en signifikant økning i systemisk eksponering av montelukast.

Lagringsforhold

Oppbevares i originalemballasjen ved en temperatur som ikke overstiger 30 °C.

Oppbevares utilgjengelig for barn.

Spesielle instruksjoner

Pasienter bør advares om at Singulair til oral bruk aldri brukes til behandling av akutte astmaanfall, og at de alltid bør ha med seg egnet akuttmedisin. Korttidsvirkende inhalerte β-agonister bør brukes ved et akutt anfall. Pasienter bør kontakte legen sin så snart som mulig dersom de trenger mer korttidsvirkende β-agonist enn vanlig.

Behandling med inhalerte eller orale kortikosteroider bør ikke erstatte montelukast brått.

Det finnes ingen bevis for at dosen av orale kortikosteroider kan reduseres ved samtidig bruk av montelukast.

Nevropsykiatriske reaksjoner som atferdsendringer, depresjon og suicidalitet er rapportert hos pasienter i alle aldre som tar montelukast (se avsnittet om bivirkninger). Manifestasjonene kan være alvorlige og kan vedvare hvis behandlingen ikke seponeres. Bruk av montelukast bør derfor seponeres dersom nevropsykiatriske symptomer oppstår. Pasienter og/eller omsorgspersoner bør være oppmerksomme på nevropsykiatriske reaksjoner og rapportere til legen sin dersom atferdsendringer oppstår.

I isolerte tilfeller kan pasienter som får antiastmatiske midler, inkludert montelukast, ha systemisk eosinofili, noen ganger sammen med kliniske manifestasjoner av vaskulitt, det såkalte Churg-Stross syndromet, behandlet med systemisk kortikosteroidbehandling. Slike tilfeller har vanligvis (men ikke alltid) vært assosiert med dosereduksjon eller seponering av kortikosteroidmidlet. Muligheten for at leukotrienreseptorantagonister kan være assosiert med forekomsten av Churg-Stross syndrom kan ikke avkreftes eller bekreftes. Klinikere bør være oppmerksomme på muligheten for at pasienter kan oppleve eosinofili, vaskulittutslett, forverrede lungesymptomer, hjertekomplikasjoner og/eller nevropati. Pasienter som utvikler slike symptomer bør revurderes og behandlingsregimet deres bør gjennomgås.

Behandling med montelukast forhindrer at pasienter med aspirinavhengig astma bruker aspirin eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler.

Pasienter med sjeldne arvelige tilstander som galaktoseintoleranse, en spesiell type laktase (Lapp-laktasemangel) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke bruke dette legemidlet.

Legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, noe som betyr at det er så godt som fritt for natrium.

Bruk under graviditet eller amming.

Graviditet. Dyrestudier viser ingen skadelige effekter på graviditet eller embryonal/fosterutvikling.

Tilgjengelige data fra publiserte prospektive og retrospektive kohortstudier av montelukastbruk hos gravide kvinner som evaluerer signifikante medfødte misdannelser hos barn, har ikke fastslått en risiko forbundet med bruk av legemidlet. De tilgjengelige studiene har metodologiske begrensninger, inkludert små utvalgsstørrelser, i noen tilfeller retrospektiv datainnsamling og inkompatible sammenligningsgrupper.

Singulair skal kun brukes under graviditet dersom det er absolutt nødvendig.

Amming. Studier på rotter har vist at montelukast går over i morsmelk. Det er ikke kjent om montelukast skilles ut i morsmelk hos kvinner.

Singulair kan kun brukes under amming dersom det anses ubetinget nødvendig.

Evne til å påvirke reaksjonshastigheten ved kjøring av motorkjøretøy eller andre mekanismer.

Montelukast forventes ikke å påvirke pasientens evne til å kjøre bil eller andre mekanismer. Imidlertid er døsighet eller svimmelhet rapportert i svært sjeldne tilfeller.

Holdbarhet

3 år.

Ikke bruk legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på pakningen.