Rasilez

Rasilez er et reninhemmende legemiddel.

[ 1 ]

Indikasjoner Rasileza

Brukes for å redusere blodtrykket ved utvikling av hypertensjon.

Utgivelsesskjema

Utgis i tabletter; 7 stk per blister. Inne i en separat pakning er det 2 eller 4 blisterplater. Den kan også frigis med 14 tabletter per blister; i dette tilfellet legges 1 eller 2 slike blisterplater i pakningen.

Rasilez nst

Rasilez NST er et legemiddel som virker på RAS. Legemidlet kombineres med hydroklortiazid.

Det brukes til å behandle primær hypertensjon hos personer med utilstrekkelig blodtrykkskontroll (ved bruk av monoterapi med aliskiren eller hydroklortiazid) eller hos personer med tilstrekkelig blodtrykkskontroll (ved bruk av hydroklortiazid med aliskiren, som tas i kombinasjon – i doser som ligner på de som er observert med kombinasjonslegemidlet).

Farmakodynamikk

Aliskiren er en potent ikke-peptidisk human reninhemmer (direkte selektivt middel med potent virkning).

Ved å hemme enzymet renin, hemmer det aktive stoffet aliskiren RAA-systemet umiddelbart i aktiveringsøyeblikket. Dette skjer ved å blokkere prosessen med å omdanne elementet angiotensinogen til angiotensin I, og samtidig redusere indikatorene for angiotensin I, så vel som II.

Andre legemidler som hemmer RAAS-funksjonen (som ACE-hemmere og angiotensin II-blokkere) forårsaker en kompenserende økning i plasmareninaktivitet. Aliskiren reduserer derimot aktiviteten til dette enzymet hos personer med forhøyet blodtrykk (med omtrent 50–80 %). En lignende effekt ble observert ved kombinert bruk av aliskiren og andre antihypertensive legemidler. Den medisinske betydningen av en slik forskjell i effekten på plasmareninaktivitet er ennå ikke fastslått.

Farmakokinetikk

Etter administrering av legemidlet absorberes aliskiren med et toppnivå som nås etter 1–3 timer. Stoffets biotilgjengelighet er omtrent 2–3 %. Det bør tas i betraktning at for fet mat reduserer toppnivået med 85 % og AUC med 70 %.

Steady-state plasmanivåer observeres 5–7 dager etter en enkelt daglig dose. Steady-state-verdiene for Rasilez er omtrent dobbelt så høye som etter den første dosen.

Preklinisk testing har vist at MDR1/Mdr1a/1b (P-glykoprotein) er det viktigste efflukssystemet involvert i intestinal absorpsjon og biliær eliminasjon av aliskiren.

Etter tablettadministrasjon er gjennomsnittlig distribusjonsvolum (steady-state-verdi) omtrent 135 l, noe som indikerer at den aktive ingrediensen i legemidlet er godt distribuert i det ekstravaskulære miljøet.

Syntesen av komponenten med plasmaprotein er ganske moderat (ca. 47–51 %). Konsentrasjonsindikatorer påvirker den ikke.

Halveringstiden er omtrent 40 timer (variasjon 34–41 timer). Aliskiren skilles stort sett ut uendret i avføring (78 %). Omtrent 1,4 % av den totale legemiddeldosen metaboliseres (CYP3A4-enzymet er ansvarlig for dette). Etter oral administrering finnes 0,6 % av dosen i urinen. Gjennomsnittlig clearance-hastighet ved intravenøs injeksjon er omtrent 9 l/time.

Eksponeringsparametrene for aliskiren øker mer enn proporsjonalt med økende dose. I enkeltdoseområdet på 75–600 mg resulterte dobling av dosen i økning i toppnivå og AUC (henholdsvis 2,6 og 2,3 ganger).

Ikke-lineariteten til legemidlet ved steady-state-parametere kan være enda mer uttalt. Det var ikke mulig å fastslå mekanismen som forårsaker avvik i legemidlets linearitet. Årsaken kan være metning av bærere på absorpsjonsstedet eller den hepatobiliære utskillelsesveien.

Dosering og administrasjon

Det anbefales å ta 150 mg av legemidlet én gang daglig. Personer med manglende tilstrekkelig blodtrykkskontroll kan øke dosen til en enkeltdose på 300 mg per dag.

Den hypotensive effekten av legemidlet utvikles innen 2 uker (omtrent 85-90%) fra starten av legemidlet i en enkelt dose på 150 mg.

Rasilez kan også tas i kombinasjon med andre antihypertensive legemidler (de eneste unntakene er ACE-hemmere, samt angiotensin II-reseptorblokkere (ARB) hos personer med diabetes mellitus eller med nyreproblemer (SCF-tid er <60 ml/minutt/1,73 m2 ⁾.

Det anbefales å ta medisinen sammen med lett mat. Det er også lurt å ta tablettene til samme tid hver dag. Under behandlingen med Rasilez er det nødvendig å avstå fra å drikke grapefruktjuice.

[ 2 ]

Bruk Rasileza under graviditet

Det finnes ingen informasjon om bruk av stoffet hos gravide kvinner. Rasilez hadde ingen teratogen effekt ved dyretesting. Andre legemidler som har en direkte effekt på funksjonen til RAAS har forårsaket utvikling av alvorlige medfødte misdannelser, samt død hos nyfødte.

Som andre legemidler som direkte påvirker RAAS, bør ikke Rasilez brukes under graviditetsplanlegging eller i første trimester. Det er også kontraindisert i andre og tredje trimester. Når man forskriver legemidler fra gruppen ovenfor, er det nødvendig å advare de som planlegger graviditet om den mulige risikoen for komplikasjoner ved bruk av legemidlet under graviditet. Det er nødvendig å seponere legemidlet hvis graviditet oppdages under behandlingen.

Det finnes ingen informasjon om hvorvidt aliskiren går over i morsmelk, derfor er det forbudt å ta legemidlet under amming.

Kontra

De viktigste kontraindikasjonene er:

• overfølsomhet overfor den aktive komponenten av legemidlet eller noen av dets tilleggselementer;
• historie med angioødem som følge av bruk av aliskiren;
• idiopatisk eller arvelig form av Quinckes ødem;
• kombinasjon av aliskiren med itrakonazol eller ciklosporin (de er svært effektive hemmere av P-gp-elementet), samt andre potente hemmere av P-gp-komponenten (for eksempel med kinidin);
• kombinasjon av legemidlet med legemidler som blokkerer angiotensinledere eller med ACE-hemmere – for personer med diabetes mellitus eller nedsatt nyrefunksjon (SCF <60 ml/minutt/1,73 m2 ⁾;
• spedbarn under 2 år.

Bivirkninger Rasileza

Bruk av legemidlet kan forårsake visse bivirkninger:

• immunreaksjoner: anafylaktiske reaksjoner og tegn på overfølsomhet forekommer av og til;
• balanse og hørselsorganer: svimmelhet kan noen ganger forekomme;
• forstyrrelser i hjertets funksjon: svimmelhet observeres ofte; perifert ødem og takykardi forekommer sjeldnere;
• reaksjoner i det karsystemet: en reduksjon i trykk observeres av og til;
• luftveiene: hoste kan forekomme;
• Mage-tarmlidelser: diaré forekommer ofte. Oppkast eller kvalme kan forekomme;
• reaksjoner i lever- og galdeveiene: leverdysfunksjon kan forekomme, samt hepatitt, gulsott eller leversvikt;
• subkutane lag, samt hud: av og til utvikles hudmanifestasjoner, inkludert Stevens-Johnson- eller Lyell-syndromer, kløe og utslett, samt urtikaria, og i tillegg manifestasjoner i munnslimhinnen. Noen ganger utvikles erytem eller Quinckes ødem;
• reaksjoner i bindevev og muskel- og skjelettsystemet: ofte forekommer artralgi;
• urinveier og nyrer: av og til utvikles nyredysfunksjon eller akutt nyresvikt;
• Resultater av laboratorietester: hyperkalemi observeres oftest. Mer sjelden øker nivået av leverenzymer. I sjeldne tilfeller er det en reduksjon i hemoglobin- eller hematokritnivåer, og i tillegg en økning i kreatininnivåer i blodet.

Overdose

Det finnes begrenset informasjon om overdosering av legemidler. Det kan antas at det mest sannsynlige utfallet av en overdose er en reduksjon i blodtrykket, noe som skyldes aliskirens hypotensive egenskaper. Hvis symptomatisk trykkreduksjon utvikles, bør støttende behandling gis.

Interaksjoner med andre legemidler

Kliniske tester har vist at legemidlet ikke har noen farmakokinetisk interaksjon med følgende stoffer: celekoksib med acenokumarol, samt allopurinol og atenolol med pioglitazon og hydroklortiazid med isosorbid-5-mononitrat.

Enkelte legemidler i kombinasjon med aliskiren kan endre toppnivået (med 20–30 %) eller AUC. Blant disse er metformin (reduserer toppverdien med 28 %), amlodipin (reduserer med 29 %) og cimetidin (øker med 19 %).

Kombinasjon med atorvastatin resulterte i en 50 % økning i maksimale verdier og AUC for legemidlet. Rasilez har ingen signifikant effekt på de farmakokinetiske egenskapene til metformin, atorvastatin og amlodipin. Som et resultat er ingen dosejustering nødvendig når disse legemidlene kombineres med aliskiren.

Bruk sammen med Rasilez kan redusere biotilgjengeligheten til stoffet digoksin noe.

Foreløpige data indikerer at irbesartan kan redusere maksimale og AUC-verdier for legemidlet.

Interaksjon med CYP450-elementet.

Det aktive stoffet hemmer ikke CYP450-isoenzymer (også CYP1A2 med 2C8, samt 2C9 og 2C19 med 2D6, 2E1 med 3A). I tillegg induserer det ikke CYP3A4-elementet. Det er derfor ingen grunn til å forvente at aliskiren vil påvirke AUC for legemidler som induseres, hemmes eller metaboliseres av disse enzymene.

Aliskiren metaboliseres minimalt av enzymene i hemoproteinet P450, derfor forventes det ikke utvikling av interaksjoner etter hemming eller stimulering av CYP450-isoenzymer. Imidlertid påvirker hemmere av CYP3A4-elementet ofte P-gp. Dette gjør at vi kan forvente en økning i AUC for aliskiren i perioden med kombinert bruk med hemmere av CYP3A4-elementet, som bremser virkningen av P-gp.

Interaksjon med P-gp-elementet.

Preklinisk testing har vist at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det viktigste efflukssystemet som er involvert i intestinal absorpsjon og biliær eliminasjon av aliskiren. Klinisk testing har vist at rifampicin (en P-gp-induser) reduserer biotilgjengeligheten til aliskiren med omtrent 50 %. Andre P-gp-indusere (som johannesurt) kan også redusere legemidlets biotilgjengelighet.

Selv om slike studier ikke er utført med aliskiren, er det kjent at P-gp-komponenten også spiller en viktig rolle i vevsopptaket av en rekke substrater, og at midler som hemmer P-gp kan øke vev-til-plasma-forholdet. Dette gjør at hemmere av P-gp-komponenten kan ha en større effekt på vevsnivåer av legemidler (øke dem) enn på plasmaverdier. Potensialet for legemiddelinteraksjoner på P-gp-stedet vil sannsynligvis avhenge av nivået av hemming av denne transportøren.

Substrater eller legemidler som hemmer P-gp (med svak effekt).

Ingen signifikante interaksjoner ble observert med digoksin, cimetidin, amlodipin eller atenolol. Etter kombinasjon med atorvastatin (80 mg) økte steady-state peak- og AUC-verdiene for aliskiren (300 mg) med 50 %. Dyrestudier har vist at P-gp er den viktigste faktoren for biotilgjengeligheten til Rasilez.

Legemidler med moderat hemmende effekt på P-gp.

Kombinasjonen av legemidlet (i en dose på 300 mg) med ketokonazol (i en dose på 200 mg) eller verapamil (i en dose på 240 mg) forårsaket en økning i maksimale plasmaverdier (med 97 %) og AUC (med 76 %). Det forventes at plasmaverdiene for aliskiren i kombinasjon med verapamil eller ketokonazol vil endre seg i samme område som ved bruk av en dobbel dose Rasilez. Kliniske tester har vist at aliskiren i doser opptil 600 mg (dobbelt anbefalt verdi) ble tolerert uten bivirkninger.

Prekliniske tester har vist at kombinasjonen av legemidlet med ketokonazol øker absorpsjonen av aliskiren fra mage-tarmkanalen og svekker også den biliære utskillelsen av stoffet. Men det forventes at bruk av P-gp-hemmere bidrar mer til en økning i konsentrasjonen av stoffet i vevet enn i plasma. I denne forbindelse er det nødvendig å kombinere legemidlet forsiktig med ketokonazol eller andre P-gp-hemmere (med moderat effekt) - som telitromycin, amiodaron, samt erytromycin med klaritromycin.

P-gp-hemmere (potente).

Interaksjonstester med enkeltdoser hos frivillige viste at ciklosporin (200 og 600 mg) økte toppnivået av aliskiren (75 mg) med omtrent 2,5 ganger og AUC med omtrent 5 ganger. Økninger kan også forekomme med høyere doser aliskiren.

Itrakonazol i en dose på 100 mg økte maksimale legemiddelverdier (ved en dose på 150 mg) med 5,8 ganger, samt AUC-nivået (med 6,5 ganger) hos frivillige. På grunn av dette er det forbudt å ta Rasilez i kombinasjon med potente P-gp-hemmere.

Hemmere av polypeptidorganiske aniontransportører.

Preklinisk testing tyder på at aliskiren er et substrat for TPOA, noe som tyder på potensial for interaksjoner med TPOA-hemmere når disse legemidlene kombineres.

Torasemid med furosemid.

Kombinert oral administrering av furosemid og aliskiren påvirker ikke de farmakokinetiske egenskapene til sistnevnte, men effekten av furosemid svekkes med omtrent 20–30 % (studier av effekten av aliskiren på furosemid administrert intravenøst eller intramuskulært er ikke utført).

Når furosemid (60 mg per dag) ble administrert flere ganger i kombinasjon med aliskiren (300 mg per dag) hos pasienter med hjertesvikt, ble natriumutskillelse i urinen og urinvolum redusert i løpet av de første 4 timene (med henholdsvis 31 % og 24 %) sammenlignet med situasjoner der furosemid alene ble brukt. Gjennomsnittsvekten til pasienter som tok aliskiren (300 mg) sammen med furosemid var høyere enn for pasienter som tok furosemid alene (84,6/83,4 kg).

Ved bruk av legemidlet i en dose på 150 mg var det ubetydelige endringer i effekten og farmakokinetiske parametere for furosemid.

Det finnes ingen informasjon i eksisterende kliniske data om kombinasjonen av aliskiren med torasemid i høye doser. Det er kjent at utskillelsen av torasemid gjennom nyrene skjer med indirekte deltakelse av organiske aniontransportører. Minimale doser aliskiren skilles ut gjennom nyrene, og bare 0,6 % av doseringen av stoffet kan observeres i urinen når legemidlet tas oralt. Siden det imidlertid har blitt funnet at aliskiren er et substrat for det organiske aniontransportørpolypeptidet 1A2 (OATP1A2), er en reduksjon i plasmanivået av torasemid under påvirkning av aliskiren potensielt mulig (det påvirker absorpsjonsprosessen).

Hos pasienter som tar aliskiren sammen med torasemid eller furosemid (oralt), bør effekten av disse midlene overvåkes nøye ved behandlingsstart eller ved dosejustering av legemidlene ovenfor. Dette er nødvendig for å unngå endringer i interstitiell væskevolum og mulig volumoverbelastning.

Brukes i kombinasjon med NSAIDs.

Som ved bruk av andre legemidler som påvirker RAS-funksjonen, kan de hypotensive egenskapene til aliskiren svekkes ved bruk av NSAIDs.

Hos noen personer med nyreproblemer (eldre pasienter, dehydrering) kan kombinasjonen av slike legemidler bidra til påfølgende forverring av nyrefunksjonen (for eksempel akutt nyresvikt; denne patologien er ofte reversibel). Som et resultat må disse legemidlene kombineres med forsiktighet (spesielt hos eldre).

Legemidler som påvirker serumkaliumnivået.

Når Rasilez brukes samtidig med slike legemidler som kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd, saltsubstitutter som inneholder kalsium og andre stoffer som kan påvirke kaliumnivåene (for eksempel heparin), kan kaliumnivåene øke. Hvis slik behandling er nødvendig, bør den utføres med stor forsiktighet.

Med dobbel blokade av RAAS-funksjonen med ARB-er, aliskiren eller ACE-hemmere.

Resultater fra kliniske studier har vist at dobbel blokade av RAAS-funksjonen ved å kombinere aliskiren med ARB-er eller ACE-hemmere øker forekomsten av bivirkninger (som hjerneslag, hypotensjon, redusert nyrefunksjon (f.eks. akutt nyresvikt) og hyperkalemi) sammenlignet med monoterapi med kun ARB-er.

[ 3 ], [ 4 ]

Lagringsforhold

Rasilez skal oppbevares på et sted der fuktighet ikke trenger inn, og i tillegg utilgjengelig for barn. Temperaturverdier - maksimalt 30 °C.

[ 5 ]

Holdbarhet

Rasilez kan brukes i en periode på 2 år fra produksjonsdatoen for legemidlet.