Pyruvatkinasemangel: årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Mangel på pyruvatkinaseaktivitet er den nest vanligste årsaken til arvelig hemolytisk anemi etter G6PD-mangel. Den arves autosomal recessivt, manifesterer seg som kronisk hemolytisk (ikke-sfærocytisk) anemi, forekommer med en frekvens på 1:20 000 i befolkningen og observeres i alle etniske grupper.

Patogenese av pyruvatkinase-mangel

På grunn av mangel på pyruvatkinase i erytrocytten oppstår en blokkering av glykolyse, noe som fører til utilstrekkelig generering av adenosintrifosfat (ATP). Som et resultat av reduksjonen i nivået av ATP i den modne erytrocytten forstyrres transporten av kationer - tap av kaliumioner og fravær av en økning i konsentrasjonen av natriumioner i erytrocytten, noe som resulterer i at konsentrasjonen av monovalente ioner reduseres og dehydrering av cellen oppstår.

Pyruvatkinase er et av hovedenzymene i den glykolytiske banen. Pyruvatkinase katalyserer omdannelsen av fosfoenolpyruvat til pyruvat og deltar dermed i den glykolytiske reaksjonen med dannelse av ATP (adenosintrifosfat). Enzymet aktiveres allosterisk av fruktose-1,6-difosfat (F-1,6-DP) og hemmes av den resulterende ATP. Ved pyruvatkinasemangel akkumuleres 2,3-difosfoglyserat og andre glykolyseprodukter i erytrocytter. Konsentrasjonen av ATP, pyruvat og laktat i erytrocytter reduseres. Paradoksalt nok reduseres også konsentrasjonen av adenosinmonofosfat (AMP) og ADP i erytrocytter, hovedsakelig på grunn av ATPs avhengighet av fosforibosylpyrofosfatsyntetase og andre enzymer involvert i syntesen av adeninnukleotider. ATP-mangel påvirker også syntesen av nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD). Siden glykolysehastigheten er begrenset av tilgjengeligheten (mengden) av NAD, bidrar utilstrekkelig NAD-syntese til en ytterligere reduksjon i ATP-dannelse og fremkaller hemolyse av røde blodlegemer. Sykdommen arves autosomalt recessivt.

Diagnose av pyruvatkinasemangel

Basert på bestemmelsen av pyruvatkinaseaktivitet i erytrocytter, reduseres aktiviteten som regel til 5–20 % av normen. For å bekrefte sykdommens arvelige natur er det nødvendig å undersøke foreldre og slektninger til pasientene.

Hematologiske parametere

En generell blodprøve avslører tegn på hemolytisk ikke-sfærocytisk anemi:

• hemoglobinkonsentrasjon - 60–120 g/l;
• hematokrit - 17–37 %;
• normokromi;
• normocytose (hos barn under ett år og med høy retikulocytose er makrocytose mulig);
• retikulocytter 2,5–15 %, etter splenektomi – opptil 70 %;
• morfologiske trekk:
  • polykromasi av erytrocytter;
  • anisocytose;
  • poikilocytose;
  • Tilstedeværelsen av normoblaster er mulig.

Den osmotiske resistensen til erytrocytter før inkubasjon endres ikke, etter inkubasjon reduseres den og korrigeres ved tilsetning av ATP.

Autohemolysen økes betydelig og korrigeres ved tilsetning av ATP, men ikke glukose.

Aktiviteten til erytrocyttpyruvatkinase reduseres til 5–20 % av normalen, innholdet av 2,3-difosfoglyserat og andre mellomliggende metabolitter av glykolyse økes med 2–3 ganger; på grunn av økningen i innholdet av 2,3-difosfoglyserat forskyves oksygendissosiasjonskurven til høyre (hemoglobins affinitet for oksygen reduseres).

Screeningtesten er basert på fluorescensen av NADH under ultrafiolett lys: fosfoenolpyruvat, NADH og laktatdehydrogenase tilsettes blodet som testes, påføres filterpapir og undersøkes under ultrafiolett lys. Ved pyruvatkinase-mangel dannes ikke pyruvat og NADH brukes ikke, noe som resulterer i at fluorescensen vedvarer i 45–60 minutter. Normalt forsvinner fluorescensen etter 15 minutter.

Symptomer på pyruvatkinase-mangel

Sykdommen kan oppdages i alle aldre, men manifesterer seg oftest i de første årene av et barns liv. Alvorlighetsgraden av tilstanden varierer, alvorlig anemi kan observeres, ikke indusert av medisinering. Gulsott utvikler seg vanligvis fra fødselen. Hemolyse er lokalisert intracellulært, forekommer jevnt i forskjellige organer som inneholder retikuloendotelceller. Pasienter har blek hud, gulsott, splenomegali. Splenomegali er nesten alltid tilstede. Med alderen utvikles kolelitiasis, sekundær jernoverbelastning og endringer i skjelettbein (på grunn av hyppige transfusjoner av røde blodlegemer). Aplastiske kriser provoseres av parvovirus B19-infeksjon.

Behandling av pyruvatkinasemangel

Folsyre 0,001 g/dag daglig.

Substitusjonsterapi med røde blodceller for å opprettholde hemoglobinnivåer over 70 g/l.

Splenektomi brukes kun når behovet for transfusjoner av røde blodceller øker over 200–220 ml/kg per år (med en Ht-verdi for røde blodceller på 75 %), splenomegali ledsaget av smerter i venstre hypokondrium og/eller trussel om miltruptur, samt ved hypersplenisme. Før kirurgisk behandling må pasienten vaksineres mot meningokokk-, pneumokokk- og Haemophilus influenzae type B-infeksjon.

Det er uønsket å bruke salisylater, siden salisylater under forhold med pyruvatkinase-mangel fremkaller en forstyrrelse av oksidativ fosforylering i mitokondrier.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]