Pathogenese av aplastisk anemi

I henhold til moderne ideer på grunnlag av tallrike kultur, elektronmikroskopi, histologisk, biokjemiske, enzymatiske metoder for studiet, i patogenesen av aplastisk anemi har en verdi av tre hovedmekanismer: direkte skade pluripotente stamceller (PSC), en endring i mikromiljøet av stamceller og derfor hemning eller forstyrrelse dets funksjoner; immunopatologisk tilstand.

Ifølge moderne konsepter, pantsntopenii sak på celle og kinetisk nivå er en betydelig reduksjon i antall PUK og mer moden erytro- engasjerte forløpere, myeloid og trombotsitopoeza. En rolle spilt av kvalitetsmangler av gjenværende stamceller, uttrykt i deres manglende evne til å produsere tilstrekkelige mengder av modne etterkommere. CPM defekten er en primær lidelse som manifesterer eller forsterket ved eksponering for forskjellige etiologiske faktorer. Prioritet fra CPM feil, som den ledende faktor av patogenesen av aplastisk anemi, er basert på identifisering av pasienter med en skarp nedgang i evnen til benmargskolonidannende celler som fortsatte til og med i løpet av klinisk remisjon og detektert morfologisk defekte hematopoetiske celler, indikerer funksjonelt utilstrekkelig CPM. Det er funnet at en reduksjon av nivået PSK mer enn 10% av normal oppstår ubalanse differensiering og proliferasjon prosesser med utbredelsen av differensiering enn sannsynligvis forklarer nedgangen i benmargen kolonidannende evne. Primacy av CPM defekten i aplastisk anemi er bekreftet av følgende fakta:

• aplastisk anemi kan utvikles i pasienter som får kloramfenikol (levomitsetnna) irreversibelt inhiberer aminosyre innlemmelse i proteiner, og mitokondrielle RNA-syntese i progenitorceller i benmargen, noe som fører til avbrudd av deres proliferasjon og differensiering;
• stråling eksponering forårsaker død av en del av CPM og endringene i stammen systemet av bestrålede endringer kan være årsaken til aplastisk anemi;
• effektivitet av allogen benmargstransplantasjon i aplastisk anemi
• aplastisk anemi bekreftet kobling med klonale sykdommer - mulig omforming av aplastisk anemi i paroksysmal nokturnal hemoglobinuri, myelodysplastisk syndrom, akutt myelogen leukemi.

Det er nå antatt at reduksjonen av bassenget av hematopoetiske progenitorceller medieres av en mekanisme av programmert celledød (apoptose). Bakgrunnen for utviklingen av blodkreft blodlegemer sannsynligvis er økt apoptose av stamceller. Økt mottakelighet for apoptose stamceller kan være medfødt (slik postulerte mekanisme for medfødt aplasi) indusert ved overekspresjon eller proapoptotiske gener aktiverte deltakerne av immunrespons (idiopatisk aplasi, aplasi etter infusjon av donorlymfocytter) eller myelotoksiske effekter (y-stråler). Det er funnet at graden av reduksjon av spesifikke forløper- basseng og apoptose effektormekanismer være forskjellig for forskjellige utførelsesformer, AA

Et viktig aspekt ved patogenesen av aplastisk anemi er patologien til det hematopoietiske mikromiljøet. Mulig primær defekt av hematopoetiske celler mikromiljøet, som vist ved en reduksjon i kolonidannende funksjoner av benmarg fibroblaster og ultraendringer og ultratsitohimicheskih indikatorer på stromale benmargsceller i mikromiljøet. Således, i pasienter med aplastisk anemi, sammen med den totale fettdegenerering felles for alle observerte forandringer i stromale celler, uavhengig av deres plassering i benmargen parenchyma. I tillegg ble det observert en økning i innholdet av mitokondrier, ribosomer og polysomer i cytoplasma av celler. En defekt i funksjonen av beinmargens stroma er mulig, noe som fører til en reduksjon i evnen til stromceller til å isolere hematopoietiske vekstfaktorer. En viktig rolle i å endre hematopoietisk mikromiljø er tildelt virusene. Det er kjent at det er en gruppe virus som kan påvirke benmargen - det er den hepatitt C-virus, denguevirus, Epstein-Barr-virus, cytomegalovirus, parvovirus B19, humant immunsviktvirus. Virus kan påvirke de hematopoetiske celler, både direkte og gjennom en endring i hematopoetisk mikromiljøet, slik det fremgår av påvisningen av flere patologiske inkludering i kjernen av nesten alle stromale celler ved elektronmikroskopi. Vedvarende virale partikler kan påvirke den genetiske apparat av celler, og dermed forvrenge verdien overføring av genetisk informasjon til andre celler og forstyrre celle-celle-interaksjon, som kan arves.

Vesentlige immunologiske mekanismer for utvikling av aplastisk anemi. Beskriver forskjellige immun fenomen som er rettet mot kan være hematopoietisk vev: økt aktivitet av T-lymfocytter (hovedsakelig fenotypen CD 8) med øket produksjon av interleukin-2 og inhibering av interleukin-1, depresjon aktiviteten til naturlige dreperceller, svekket monocyt modning til makrofager, økning av produksjonen av interferon, muligens tilstedeværelsen av antistoffer som hemmer aktiviteten til kolonidannende celler. Rapporterte om å øke ekspresjon av histokompatibilitetsantigener 2 DR og et øket nivå av tumornekrosefaktor, som er en potent inhibitor av hematopoiesis. Disse immunologiske skiftene fører til inhibering av hemopoiesis og fremmer utviklingen av hematopoiesis aplasi.

Således ligger multifaktoriske patologiske mekanismer på grunnlag av utviklingen av aplastisk anemi.

Som følge av den skadelige effekten, gjennomgår beinmargen hos pasienter med aplastisk anemi en rekke signifikante endringer. Den uunngåelige minskning er inneholdt celledelende hematopoetiske celler, noe som fører til en markert reduksjon i varierende grad cellularitet (kjerne) benmarg, så vel som til benmarg vev erstatning fett (fettinfiltrasjon), økning i antall lymfoide celler og stromaceller. I alvorlige tilfeller oppstår nesten fullstendig forsvunnelse av hematopoietisk vev. Det er kjent at levetiden for røde blodlegemer i aplastisk anemi er forkortet, er det vanligvis forårsaket av redusert aktivitet av individuelle enzymer erytroid, på samme tid i løpet av akutt sykdom markert økning i nivået av føtalt hemoglobin. I tillegg er det fastslått at intra-cerebral forstyrrelse av erythroidceller forekommer.

Patologien til leukopoiesis manifesteres av en nedgang i antall granulocytter og et brudd på deres funksjon, det er strukturelle forandringer i lymfoidbassenget i kombinasjon med krenkelse av lymfocyttens kinetikk. Reduserte verdier av humoral immunitet (konsentrasjon av immunoglobiner G og A) og ikke-spesifikke beskyttelsesfaktorer (beta-lysiner, lysozym). Brudd på trombocytopoiesis er uttrykt i trombocytopeni, en kraftig reduksjon i antall megakaryocytter i beinmargen, ulike morfologiske endringer. Levetiden til blodplater er moderat forkortet.

I patogenesen av arvet aplastisk anemi legger stor vekt på genetiske defekter og virkningen av uønskede effekter i de tidlige stadier av embryogenesen. Det er nå fastslått at forekomsten av arvet aplastisk anemi assosiert med øket medfødt tendens til apoptose CPM. Kanskje arven av Fanconi anemi ved autosomal recessiv type; Ca 10-20% av pasientene er født fra nært beslektede ekteskap. Cytogenetiske studier av barn med fanconi anemi har avdekket tydelige forandringer i kromosomet struktur i en rekke forskjellige kromosomale avvik (kromatid pauser, gap, endring, utveksling, endoreduplication) på grunn av endringer i kromosomer 1 og 7 (fullstendig eller delvis delesjon, eller transformasjons). Tidligere ble det antatt at patogenesen av fanconi anemi er en defekt i DNA-reparasjon, siden mange midler, kalt clastogen benyttes for diagnostisering av Fanconi anemi, som peker til den ovenfor nevnte mekanisme. Disse midler (mitomycin C, diepoksybutan, nitrogensennep) skade DNA, forårsaker kjedetverrbinding mellom dens innvendige kjeder og deres åpninger. I øyeblikket kan betraktes som den alternative hypotese antydet at den økede følsomhet av celler for pasienter med anemi fanconi mitomycin C assosiert med skade forårsaket av oksygenradikal stedet for forstyrrelser i tverrbinding av DNA-trådene. Frie oksygenradikaler inkluderer et superoksydanion, hydrogenperoksid og hydroksylradikal. De mutagene og en hydroksyl-ion, i særdeleshet, kan forårsake kromosomale abnormaliteter og DNA-brudd. Det er forskjellige avgiftingsmekanismer for fjerning av oksygenfri radikaler og beskyttelse av celler fra skade. Disse inkluderer de enzymatiske systemene av superoksiddismutase (SOD) og katalase. Tilsats av SOD eller katalase til lymfocytter hos pasienter med anemi fanconi minsker risikoen for skader på kromosomer. Kliniske studier ved bruk av rekombinant SOD viste at når sin hensikt i visse tilfeller reduserer antallet havarier. De oppnådde data som tjente som grunnlag for en vurdering av rollen til frie radikaler i eksistensen av øket følsomhet av celler for pasienter med anemi fanconi mitomycin C, og for å studere rollen til apoptose i en gitt situasjon. Mitomycin C finnes i den inaktiverte tilstanden og i form av et oksyd. Et antall enzymer i en celle kan kata tapet av ett elektron pr molekyl mitomycin C, som er meget aktiv. Ved lav konsentrasjon av oksygen som foreligger i cellene gipoksirovannyh cellelinjer, mitomycin C, og reagert med DNA fører til dannelse av kryssbindinger. Imidlertid, ved en høy oksygenkonsentrasjon som er typisk for en konvensjonell cellekultur, mitomycin C pereokislyaetsya oxygen under dannelse av frie oksygenradikaler og dens evne til å danne tverrbindinger med DNA betydelig redusert. Studie av apoptose utført via spesielle forskningssystem viste at ved lave (5%) oksygen konsentrasjonsforskjeller i uttrykket av apoptose i normale celler og celler fra pasienter med anemi fanconi fraværende. Når imidlertid en høy oksygenkonsentrasjon (20%), som bidrar til dannelsen av frie radikaler under påvirkning av mitomycin C apoptose i celler fra pasienter med anemi fanconi er mer uttalt og er kvalitativt forskjellig enn i normale celler.

Når Svart vifte anemi Diamond funnet at sykdommen ikke er forbundet med tap av evnen til å opprettholde mikromiljøet av erytropoiese, og heller ikke med reaksjonen av immunsystemet mot erytroide progenitorceller (studier som støtter denne hypotese har vist transfusjonsavhengig alloimmunisering). Den mest sannsynlige hypotesen av anemi Sort vifte Diamond - en intracellulær defekt i signaloverføring eller transkripsjonsfaktorene mekanismer i løpet av tidlig hematopoesen (de tidligste erytroide forløpere, og pluripotente stamceller). Slike endringer kan føre til økning av følsomheten til apoptose erytroidcellene: når de dyrkes in vitro uten erytropoietin slike celler er i programmert celledød raskere enn normale celler fra kontrollgruppen.

Genetikk Svart fan anemi Diamond: mer enn 75% av tilfellene - sporadiske, 25% av pasientene fant genmutasjon ligger på kromosom 19ql3, koding ribosomalt protein S19. En konsekvens av denne mutasjonen er forekomsten av Blackfang-Diamond anemi. Mutasjon av genet er funnet i sporadiske og familie tilfeller av anemi, når flere pasienter med denne anemi observeres i en familie. Familiefag inkluderer en eksplisitt dominerende arv av anemi i proband og en av foreldrene, eller forekomsten av anomalier i søsken født etter hverandre; Muligheten for autosomal recessiv og X-koblet kromosomarv er ikke utelukket. Tilfeldige anomalier ble funnet hos de fleste pasienter med Blackfang-Diamond anemi, for eksempel anomalier av kromosomer 1 og 16.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]