Nøytropeni (agranulocytose, granulocytopeni)

Nøytropeni (agranulocytose, granulocytopeni) er en reduksjon i antall nøytrofiler (granulocytter) i blodet. Ved alvorlig nøytropeni øker risikoen for og alvorlighetsgraden av bakterielle og soppinfeksjoner. Infeksjonssymptomer kan være subtile, men feber er tilstede ved de fleste alvorlige infeksjoner. Diagnosen stilles ved å telle antall hvite blodlegemer, men årsaken til nøytropeni må også bestemmes. Tilstedeværelsen av feber tyder på infeksjon og behov for empiriske bredspektrede antibiotika. Behandling med granulocytt-makrofag-kolonistimulerende faktor eller granulocytt-kolonistimulerende faktor er effektiv i de fleste tilfeller.

Nøytrofiler er kroppens viktigste forsvar mot bakterielle og soppinfeksjoner. Ved nøytropeni er kroppens inflammatoriske respons på denne typen infeksjon ineffektiv. Den nedre grensen for det normale nøytrofilnivået (det totale antallet segmenterte og båndformede nøytrofiler) hos hvite mennesker er 1500/μl, noe lavere hos svarte mennesker (omtrent 1200/μl).

Alvorlighetsgraden av nøytropeni er assosiert med den relative infeksjonsrisikoen og klassifiseres som mild (1000–1500/μl), moderat (500–1000/μl) og alvorlig (< 500/μl). Når nøytrofiltallet faller under 500/μl, kan endogen mikrobiell flora (f.eks. oral eller gastrointestinal) forårsake infeksjon. Når nøytrofiltallet faller under 200/μl, kan den inflammatoriske responsen være fraværende. Akutt alvorlig nøytropeni, spesielt i nærvær av samtidige faktorer (f.eks. kreft), har også en negativ effekt på immunsystemet og predisponerer for utvikling av en raskt dødelig infeksjon. Integriteten til hud og slimhinner, blodtilførsel til vevet og pasientens energistatus påvirker risikoen for infeksjonskomplikasjoner. De vanligste infeksjonskomplikasjonene hos pasienter med dyp nøytropeni er betennelse i subkutant vev, leverabscess, furunkulose og sepsis. Tilstedeværelsen av katetre i karene og stikksteder er en ekstra risikofaktor for utvikling av infeksjoner, hvorav de vanligste patogenene er koagulase-negative stafylokokker og Staphylococcus aureus. Stomatitt, gingivitt, paraproktitt, kolitt, bihulebetennelse, paronyki og mellomørebetennelse er vanlige. Pasienter med langvarig nøytropeni etter benmargstransplantasjon eller cellegiftbehandling, samt de som får høye doser glukokortikoider, er disponert for utvikling av soppinfeksjoner.

[ 1 ]

Årsaker til nøytropeni

Akutt nøytropeni (som utvikler seg over timer eller dager) kan skyldes raskt forbruk, ødeleggelse eller nedsatt produksjon av nøytrofiler. Kronisk nøytropeni (som varer i måneder til år) skyldes vanligvis redusert celleproduksjon eller overdreven binding i milten. Nøytropeni kan klassifiseres som primær, på grunn av en iboende mangel på myeloide celler i benmargen, eller sekundær, på grunn av eksterne faktorer som påvirker myeloide celler i benmargen.

[ 2 ], [ 3 ]

Nøytropeni på grunn av en iboende defekt i modningen av myeloide celler eller deres forløpere i benmargen

Denne typen nøytropeni er uvanlig. Syklisk nøytropeni er en sjelden medfødt granulocytopoietisk lidelse som overføres autosomalt dominant. Den er karakterisert ved regelmessige, periodiske svingninger i antall perifere nøytrofiler. Den gjennomsnittlige svingningsperioden er 21+3 dager.

Alvorlig medfødt nøytropeni (Kostmanns syndrom) er en sjelden sykdom som forekommer sporadisk og er karakterisert ved en forstyrrelse av myeloidmodningen i benmargen på promyelocyttstadiet, noe som resulterer i et absolutt nøytrofiltall på mindre enn 200/μl.

Kronisk idiopatisk nøytropeni er en gruppe sjeldne og dårlig forståtte lidelser som involverer stamceller dedikert til den myeloide avstamningen; avstamningene fra røde blodlegemer og blodplater er skånet. Milten er ikke forstørret. Kronisk benign nøytropeni er en undertype av kronisk idiopatisk nøytropeni der andre immunfunksjoner forblir intakte, selv med nøytrofiltall under 200/μL; alvorlige infeksjoner er vanligvis uvanlige, sannsynligvis fordi tilstrekkelige nøytrofiler noen ganger produseres som respons på infeksjon.

Nøytropeni kan også skyldes benmargssvikt ved sjeldne syndromer (f.eks. dyskeratosis congenita, glykogenose type IB, Shwachman-Diamond syndrom, Chediak-Higashi syndrom). Nøytropeni er et karakteristisk trekk ved myelodysplasi (der det kan være ledsaget av megaloblastoide forandringer i benmargen), aplastisk anemi, og kan forekomme ved dysgammaglobulinemi og paroksysmal nattlig hemoglobinuri.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Symptomer på agranulocytose

Nøytropeni manifesterer seg ikke før infeksjon oppstår. Feber er ofte det eneste tegnet på infeksjon. Lokale symptomer kan utvikle seg, men er ofte subtile. Pasienter med legemiddelindusert nøytropeni på grunn av overfølsomhet kan presentere seg med feber, utslett og lymfadenopati.

Noen pasienter med kronisk benign nøytropeni og nøytrofiltall på under 200/μL har kanskje ikke alvorlige infeksjoner. Pasienter med syklisk nøytropeni eller alvorlig medfødt nøytropeni har ofte munnsår, stomatitt, faryngitt og lymfadenopati i perioden med alvorlig kronisk nøytropeni. Lungebetennelse og sepsis er vanlige.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Klassifisering av nøytropeni

Klassifiseringskategori	Etiologi
Nøytropeni på grunn av iboende mangel på modning av myeloide celler eller deres forløpere i benmargen	Aplastisk anemi. Kronisk idiopatisk nøytropeni, inkludert benign nøytropeni. Syklisk nøytropeni. Myelodysplasi. Nøytropeni assosiert med dysgammaglobulinemi. Paroksysmal nattlig hemoglobinuri. Alvorlig medfødt nøytropeni (Kostmann syndrom). Syndromassosiert nøytropeni (f.eks. dyskeratosis congenita, glykogenlagringssykdom type 1B, Shwachman-Diamond syndrom)
Sekundær nøytropeni	Alkoholisme. Autoimmun nøytropeni, inkludert kronisk sekundær nøytropeni ved AIDS. Benmargsutskiftning ved kreft, myelofibrose (f.eks. på grunn av granulom), Gauchers sykdom. Cytotoksisk cellegift eller stråling. Legemiddelindusert nøytropeni. Vitamin B12- eller folatmangel. Hypersplenisme. Infeksjoner. T-lymfoproliferativ lidelse

Sekundær nøytropeni

Sekundær nøytropeni kan skyldes bruk av visse medisiner, benmargsinfiltrasjon eller -utskiftning, infeksjoner eller immunreaksjoner.

Legemiddelindusert nøytropeni er den vanligste årsaken til nøytropeni, som kan innebære redusert nøytrofilproduksjon på grunn av toksisitet, idiosynkrasi, hypersensitivitet eller økt destruksjon av nøytrofiler i perifert blod av immunmekanismer. Ved toksisk nøytropeni er det en doseavhengig effekt som respons på medisiner (f.eks. fenotiaziner). Idiosynkratiske reaksjoner oppstår uforutsigbart og kan forekomme med et bredt spekter av legemidler, inkludert alternative legemidler, ekstrakter og toksiner. Hypersensitivitetsreaksjoner er sjeldne hendelser og forekommer noen ganger med antikonvulsiva (f.eks. fenytoin, fenobarbital). Disse reaksjonene kan vare i dager, måneder eller år. Hepatitt, nefritt, lungebetennelse eller aplastisk anemi er ofte ledsaget av nøytropeni indusert av en hypersensitivitetsreaksjon. Immunlegemiddelindusert nøytropeni oppstår med legemidler som har hapteniske egenskaper og stimulerer antistoffdannelse og varer vanligvis omtrent 1 uke etter at medisinen er avsluttet. Immun nøytropeni er forårsaket av legemidler som aminopyrin, propyltiouracil, penicilliner eller andre antibiotika. Alvorlig doseavhengig nøytropeni oppstår forutsigbart etter bruk av cytotoksiske antineoplastiske legemidler eller strålebehandling som undertrykker hematopoiesen i benmargen. Nøytropeni på grunn av ineffektiv hematopoiesis kan forekomme ved megaloblastisk anemi forårsaket av vitamin B12- og folatmangel _. Makrocytisk anemi og noen ganger trombocytopeni utvikles vanligvis samtidig.

Benmargsinfiltrasjon fra leukemi, multippelt myelom, lymfom eller metastase fra solide svulster (f.eks. brystkreft, prostatakreft) kan svekke nøytrofilproduksjonen. Tumorindusert myelofibrose kan forverre nøytropeni ytterligere. Myelofibrose kan også forekomme ved granulomatøse infeksjoner, Gauchers sykdom og strålebehandling. Hypersplenisme uansett årsak kan føre til mild nøytropeni, trombocytopeni og anemi.

Infeksjoner kan forårsake nøytropeni ved å svekke nøytrofilproduksjonen eller ved å indusere immundestruksjon eller raskt forbruk av nøytrofiler. Sepsis er den alvorligste årsaken til nøytropeni. Nøytropenien som oppstår ved typiske virusinfeksjoner hos barn utvikler seg i løpet av de første 1 til 2 dagene og kan vare i 3 til 8 dager. Forbigående nøytropeni kan skyldes virus- eller endotoksinindusert omfordeling av nøytrofiler fra sirkulasjonen til et lokalt basseng. Alkohol kan bidra til nøytropeni ved å hemme benmargens nøytrofilrespons under infeksjoner (f.eks. pneumokokkpneumoni).

Kronisk sekundær nøytropeni følger ofte med HIV, da det er skade på produksjonen og økt ødeleggelse av nøytrofiler av antistoffer. Autoimmun nøytropeni kan være akutt, kronisk eller episodisk. Antistoffer kan være rettet mot selve nøytrofilene eller deres forløpere i benmargen. De fleste pasienter med autoimmun nøytropeni har autoimmune eller lymfoproliferative sykdommer (f.eks. SLE, Feltys syndrom).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnose av nøytropeni

Nøytropeni mistenkes hos pasienter med hyppige, alvorlige eller uvanlige infeksjoner, eller hos pasienter med risikofaktorer for nøytropeni (f.eks. pasienter som får cytotoksisk behandling eller strålebehandling). Diagnosen bekreftes ved å utføre en fullstendig blodtelling.

Den prioriterte oppgaven er å bekrefte tilstedeværelsen av infeksjon. Siden infeksjonen kan ha subtile tegn, er en systematisk undersøkelse av de hyppigst berørte områdene nødvendig: slimhinnene i fordøyelseskanalen (munnhule, svelg, anus), lunger, mage, urinveier, hud og negler, steder for venepunksjon og vaskulær kateterisering.

Ved akutt nøytropeni er rask laboratorievurdering nødvendig. Hos pasienter med feber bør blodkulturer for bakterie- og soppkulturer tas minst to ganger; hvis det er et venekateter, tas blod til dyrking fra kateteret og separat fra en perifer vene. Ved permanent eller kronisk drenasje er det også nødvendig med materiale for mikrobiologisk dyrking av atypiske mykobakterier og sopp. Materiale for cytologisk og mikrobiologisk undersøkelse tas fra hudlesjoner. Urinanalyse, urinkultur og røntgen av thorax utføres hos alle pasienter. Ved diaré er avføringsundersøkelse for patogene enterobakterier og Clostridium difficile-toksiner nødvendig.

Hvis du har symptomer eller tegn på bihulebetennelse (f.eks. posisjonshodepine, smerter i overkjeven eller øvre tenner, hevelse i ansiktsområdet, neseutflod), kan et røntgenbilde eller CT-skanning være nyttig.

Neste trinn er å bestemme årsaken til nøytropeni. Anamnesen studeres: hvilke medisiner eller andre legemidler og eventuelt giftstoffer pasienten har tatt. Pasienten undersøkes for splenomegali eller tegn på andre sykdommer (for eksempel leddgikt, lymfadenopati).

Påvisning av antinøytrofilantistoffer tyder på tilstedeværelse av immun nøytropeni. Hos pasienter med risiko for å utvikle vitamin B12- og folatmangel bestemmes blodnivåene _deres. Den viktigste er benmargsundersøkelsen, som avgjør om nøytropenien skyldes redusert nøytrofilproduksjon eller er sekundær til økt celleødeleggelse eller -forbruk (normal eller økt nøytrofilproduksjon). Benmargsundersøkelse kan også indikere en spesifikk årsak til nøytropeni (f.eks. aplastisk anemi, myelofibrose, leukemi). Ytterligere benmargsstudier utføres (f.eks. cytogenetisk analyse, spesielle fargestoffer og flowcytometri for diagnostisering av leukemi, andre kreftformer og infeksjoner). Hos pasienter med kronisk nøytropeni siden barndommen, tilbakevendende feber og en historie med kronisk gingivitt, bør en hvite blodlegemer med differensialtelling tas 3 ganger i uken i 6 uker for å avgjøre om syklisk nøytropeni er tilstede. Trombocytt- og retikulocytttelling bør tas samtidig. Nivåene av eosinofiler, retikulocytter og blodplater har ofte en synkron syklus med nøytrofilnivåene, mens monocytter og lymfocytter kan ha en forskjellig syklus. Andre tester for å bestemme årsaken til nøytropeni avhenger av den mistenkte diagnosen. Det kan være vanskelig å skille mellom nøytropeni forårsaket av visse antibiotika og infeksjon. Antall hvite blodlegemer før oppstart av antibiotikabehandling gjenspeiler vanligvis endringer i blodet forårsaket av infeksjonen. Hvis nøytropeni utvikler seg under behandling med et legemiddel som er kjent for å indusere nøytropeni (f.eks. kloramfenikol), er det ofte nyttig å bytte til et alternativt antibiotikum.

[ 14 ]

Behandling av agranulocytose

Behandling av akutt nøytropeni

Ved mistanke om infeksjon bør behandlingen startes raskt. Ved mistanke om feber eller hypotensjon antas alvorlig infeksjon, og høydose bredspektrede antibiotika gis empirisk. Valg av antibiotika er basert på tilstedeværelsen av de mest sannsynlige infiserende organismene, antimikrobiell følsomhet og toksisitetspotensialet til behandlingen. På grunn av risikoen for resistens brukes vankomycin kun når grampositive organismer mistenkes å være resistente mot andre legemidler. Hvis et innlagt venekateter er tilstede, blir det vanligvis værende selv om bakteriemi mistenkes eller påvises, men fjerning bør vurderes hvis organismer som S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp er tilstede, eller hvis blodkulturer er vedvarende positive til tross for tilstrekkelig antibiotikabehandling. Infeksjoner forårsaket av koagulase-negative stafylokokker responderer vanligvis godt på antimikrobiell behandling.

Hvis det foreligger en positiv bakteriekultur, justeres antibiotikabehandlingen i henhold til resistenstesting. Hvis pasienten viser positiv dynamikk innen 72 timer, fortsettes antibiotikabehandlingen i minst 7 dager, inntil plager og symptomer på infeksjon forsvinner. Ved forbigående nøytropeni (f.eks. etter myelosuppressiv behandling) fortsettes antibiotikabehandling vanligvis inntil nøytrofiltallet overstiger 500 μL. Seponering av antimikrobiell behandling kan imidlertid vurderes hos utvalgte pasienter med vedvarende nøytropeni, spesielt når symptomer og tegn på betennelse går tilbake og bakteriekulturene er negative.

Hvis feberen vedvarer i mer enn 72 timer til tross for antibiotikabehandling, vurderes en ikke-bakteriell årsak til feberen, infeksjon med en resistent art, superinfeksjon med to bakteriearter, utilstrekkelige nivåer av antibiotika i serum eller vev, eller en lokal infeksjon som en abscess. Nøytropene pasienter med vedvarende feber bør evalueres hver 2. til 4. dag med fysisk undersøkelse, bakteriekultur og røntgen av thorax. Hvis pasientens tilstand bedres bortsett fra feber, kan den opprinnelige antibiotikakuren fortsettes. Hvis pasientens tilstand forverres, vurderes en alternativ antibiotikakur.

En soppinfeksjon er den mest sannsynlige årsaken til vedvarende feber og forverring av pasientens tilstand. Soppdrepende behandling (f.eks. itrakonazol, vorikonazol, amfotericin, flukonazol) legges til empirisk dersom feberen vedvarer uforklarlig etter 4 dager med bredspektret antibiotikabehandling. Dersom feberen vedvarer etter 3 uker med empirisk behandling (inkludert 2 uker med soppdrepende behandling) og nøytropenien går over, vurderes seponering av alle antibakterielle midler og revurdering av årsaken til feberen.

Profylaktisk antibiotikabehandling hos afebrile pasienter med nøytropeni er fortsatt kontroversielt. Trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX) gir profylakse mot Pneumcystis jiroveci (tidligere P. carinii) lungebetennelse hos pasienter med nøytropeni og nedsatt cellemediert immunitet. I tillegg forhindrer TMP-SMX bakterieinfeksjoner hos pasienter som forventes å ha betydelig nøytropeni i mer enn 1 uke. Ulempene med TMP-SMX inkluderer bivirkninger, potensielle myelosuppressive effekter, utvikling av resistente bakterier og oral candidiasis. Rutinemessig soppdrepende profylakse anbefales ikke hos pasienter med nøytropeni, men kan være nyttig hos pasienter med høy risiko for soppinfeksjoner (f.eks. etter benmargstransplantasjon og etter høydose glukokortikoidbehandling).

Myeloide vekstfaktorer [granulocytt-makrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF) og granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF)] er nå mye brukt for å øke antall nøytrofiler og forhindre infeksjoner hos pasienter med alvorlig nøytropeni (f.eks. etter benmargstransplantasjon og intensiv cellegiftbehandling). De er dyre. Men hvis risikoen for å utvikle febril nøytropeni er >30 %, er vekstfaktorer indisert (vurdert etter antall nøytrofiler <500/μL, tilstedeværelse av infeksjoner under tidligere cellegiftbehandlinger, tilstedeværelse av komorbiditeter eller alder >75 år). Generelt oppnås den største kliniske fordelen når vekstfaktorer administreres innen 24 timer etter fullført cellegiftbehandling. Myeloide vekstfaktorer er indisert hos pasienter med nøytropeni på grunn av en idiosynkratisk legemiddelreaksjon, spesielt hvis det forventes en forsinkelse i bedring. Dosen av G-CSF er 5 mcg/kg subkutant én gang daglig; for GM-CSF 250 mcg/m2 ^subkutant én gang daglig.

Glukokortikoider, anabole steroider og vitaminer stimulerer ikke nøytrofilproduksjon, men kan påvirke distribusjonen og nedbrytningen av disse. Ved mistanke om akutt nøytropeni som respons på et legemiddel eller toksin, seponeres alle potensielle allergener.

Skylling med saltvann eller hydrogenperoksid hver par timer, smertestillende tabletter (benzokain 15 mg hver 3. eller 4. time), eller skylling med klorheksidin (1 % løsning) 3 eller 4 ganger daglig kan lindre ubehag forårsaket av stomatitt eller sår i munn og svelg. Candidiasis i munnen eller spiserøret behandles med nystatin (400 000–600 000 IE ved munnskylling eller ved svelging ved øsofagitt) eller systemiske soppmidler (f.eks. flukonazol). Under stomatitt eller øsofagitt er et mykt, flytende kosthold nødvendig for å minimere ubehag.

Behandling av kronisk nøytropeni

Nøytrofilproduksjon ved medfødt syklisk eller idiopatisk nøytropeni kan økes med G-CSF i en dose på 1 til 10 mcg/kg subkutant daglig. Effekten kan opprettholdes ved daglig eller annenhver dags administrering av G-CSF i måneder eller år. Pasienter med betennelse i munn og svelg (selv mild), feber eller andre bakterielle infeksjoner krever passende antibiotika. Langtidsadministrasjon av G-CSF kan brukes hos andre pasienter med kronisk nøytropeni, inkludert myelodysplasi, HIV og autoimmune sykdommer. Generelt er nøytrofilnivåene økte, selv om den kliniske fordelen er uklar, spesielt hos pasienter uten alvorlig nøytropeni. Ciklosporin kan være effektivt hos pasienter med autoimmun nøytropeni eller etter organtransplantasjon.

Hos noen pasienter med økt nøytrofildestruksjon på grunn av autoimmune sykdommer øker glukokortikoider (vanligvis prednisolon 0,5–1,0 mg/kg oralt én gang daglig) nøytrofilnivåene i blodet. Denne økningen kan ofte opprettholdes ved administrering av G-CSF annenhver dag.

Splenektomi øker nøytrofilnivåene hos noen pasienter med splenomegali og nøytrofilsekvestrasjon i milten (f.eks. Feltys syndrom, hårcelleleukemi). Splenektomi anbefales imidlertid ikke hos pasienter med alvorlig nøytropeni (< 500/μL) og alvorlige inflammatoriske prosesser, da denne prosedyren fører til utvikling av infeksjonskomplikasjoner med innkapslede mikroorganismer.