Neutropeni (agranulocytose, granulocytopeni)

Neutropeni (agranulocytose, granulocytopeni) er en nedgang i antall blodneutrofiler (granulocytter). I alvorlig neutropeni øker risikoen og alvorlighetsgraden av bakterielle og soppinfeksjoner. Symptomer på infeksjon kan være implisitte, men feber manifesterer seg i alvorligste infeksjoner. Diagnosen bestemmes ved å telle antall leukocytter, men det er også nødvendig å bestemme årsaken til nøytropeni. Tilstedeværelsen av feber antyder tilstedeværelsen av infeksjon og behovet for empirisk administrasjon av bredspektret antibiotika. Behandling med granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor eller granulocytkolonistimulerende faktor er i de fleste tilfeller effektiv.

Neutrofiler er kroppens viktigste beskyttelsesfaktor mot bakterielle og soppinfeksjoner. I nøytropeni er kroppens inflammatoriske respons på denne typen infeksjon ineffektiv. Den nedre grensen for det normale nivået av nøytrofile (totalt antall segmenterte og stangneutrofiler) hos hvite løp er 1500 / μl, noe lavere hos personer i det svarte løpet (ca. 1200 / μl).

Graden av nøytropeni er forbundet med den relative risikoen for å utvikle en infeksjon og fordeles som følger: mild (1000-1500 / μl), moderat (500-1000 / μl) og alvorlig (<500 / μl). Ved å redusere antall nøytrofiler mindre enn 500 / μl, kan den endogene mikrobielle floraen (for eksempel munnhulen eller mage-tarmkanalen) forårsake infeksjon. Hvis neitrofile faller til mindre enn 200 / μl, kan det ikke være noen inflammatorisk respons. Akutt alvorlig nøytropeni, spesielt i nærvær av sammenhengende faktorer (for eksempel kreft), påvirker også immunforsvaret, forutsettes for utviklingen av en forbigående dødelig infeksjon. Integriteten til huden og slimhinnene, blodtilførselen til vevet og pasientens energistatus påvirker risikoen for å utvikle smittsomme komplikasjoner. De vanligste smittsomme komplikasjonene hos pasienter med dyp nøytropeni er betennelse i subkutan vev, leverabscess, furunkulose og septikemi. Tilstedeværelsen av katetre i karene, punkteringssteder er en ekstra risikofaktor for utvikling av infeksjoner, blant hvilke de vanligste patogenene er koagulase-negative stafylokokker og Staphylococcus aureus. Ofte er det stomatitt, gingivitt, paraproktitt, kolitt, bihulebetennelse, paronyki, otitis media. Pasienter med langvarig nøytropeni etter beinmargstransplantasjon eller kjemoterapi, samt mottatt store doser glukokortikoider, er predisponert for utvikling av soppinfeksjoner.

[1]

Årsaker til nøytropeni

Akutt nøytropeni (dannet over flere timer eller dager) kan utvikle seg som følge av rask forbruk, ødeleggelse eller nedsatt produksjon av nitrofiler. Kronisk nøytropeni (som varer i måneder og år) skyldes vanligvis en reduksjon i celleproduksjon eller overdreven sekresjon i milten. Neutropeni kan klassifiseres som primær i nærvær av en intern mangel på myeloidceller i beinmargen eller som sekundær (på grunn av påvirkning av eksterne faktorer på beinmarg myeloidceller).

[2], [3]

Neutropeni på grunn av en intern defekt av benmargsmetning av myeloidceller eller deres forløpere

Denne typen nøytropeni forekommer sjelden. Cyklisk nøytropeni er en sjelden medfødt granulocytopoietisk sykdom som overføres på autosomal dominant måte. Det preges av regelmessige periodiske svingninger i antall perifere nitrofiler. I gjennomsnitt er svingningsperioden 21 + 3 dager.

Alvorlig medfødt nøytropeni (Kostmann syndrom) er en sjelden sykdom, sporadisk manifestert og preget av nedsatt myeloid modning i beinmarg ved promyelocyt-scenen, noe som fører til en reduksjon i absolutt antall nitrofiler mindre enn 200 / ul.

Kronisk idiopatisk neutropeni er en gruppe sjeldne og for tiden uforståelige sykdommer som involverer stamceller som er begått i myeloid utviklingsretning; erytrocyt og blodplater er ikke påvirket. Milten er ikke forstørret. Kronisk godartet nøytropeni er en av subtypene av kronisk idiopatisk neutropeni, der de resterende funksjonene i immunforsvaret forblir uforstyrret, selv om antall nitrofiler er mindre enn 200 / μl, forekommer det vanligvis ikke alvorlige infeksjoner, sannsynligvis fordi et tilstrekkelig antall nitrofiler til tider produseres som respons på infeksjon.

Nøytropeni kan også være et resultat av knoglemarvsfeil i sjeldne syndromer (for eksempel medfødt dyskeratose, type I glykogenose, Shwachman-Diamond syndrom, Chediak-Higashi syndrom). Neutropeni er et karakteristisk trekk ved myelodysplasi (hvor den kan ledsages av megaloblastoid endringer i beinmarg), aplastisk anemi, og kan forekomme med dysgammaglobulinemi og paroksysmal nattlig hemoglobinuri.

[4], [5], [6], [7]

Symptomer på agranulocytose

Neutropeni vises ikke før infeksjonen går sammen. Feber er ofte det eneste tegn på infeksjon. Lokale symptomer kan utvikle seg, men er ofte subtile. Hos pasienter med narkotikainducert nøytropeni, forårsaket av overfølsomhet, kan feber, utslett, lymfadenopati detekteres.

Noen pasienter med kronisk godartet nøytropeni og et neutrofiltall på mindre enn 200 / μl, kan ikke ha alvorlige infeksjoner. Pasienter med syklisk nøytropeni eller alvorlig kongenital nøytropeni ofte ha oral sår, stomatitt, faryngitt, og hovne lymfeknuter i løpet av alvorlig kronisk nøytropeni. Ofte er det lungebetennelse og septisemi.

[8], [9], [10]

Neutropeni klassifisering

Klassifiseringskategori	Etiologi
Neutropeni på grunn av indre mangel på benmargsmetning av myeloidceller eller deres forløpere	Aplastisk anemi. Kronisk idiopatisk nevropropeni, inkludert godartet nøytropeni. Syklisk nøytropeni. Myelodysplasi. Neutropeni assosiert med dysgammaglobulinemi. Paroksysmal natt hemoglobinuri. Alvorlig medfødt neitropeni (Kostmann syndrom). Syndromassosiert nøytropeni. (for eksempel medfødt dyskeratose, type 1B glykogenose, Schwachman-Diamond syndrom)
Sekundær nøytropeni	Alkoholisme. Autoimmun nøytropeni, inkludert kronisk sekundær nøytropeni i AIDS. Benmarg erstatning i kreft, myelofibrose (for eksempel på grunn av granulom), Gaucher sykdom. Cytotoksisk kjemoterapi eller stråling. Narkotika-indusert nøytropeni. Vitamin B 12 eller folsyre mangel. Hypersplenisme. Infeksjon. T-lymfoproliferativ sykdom

Sekundær nøytropeni

Sekundær neuropeni kan skyldes bruk av visse medikamenter, infusjon av benmarg eller erstatning, infeksjoner eller immunrespons.

Narkotikainducert nøytropeni er den vanligste årsaken til nøytropeni, hvor nøytrofilproduksjonen kan reduseres som følge av toksisitet, idiosyncrasi, overfølsomhet eller økt destruksjon av nøytrofiler i perifert blod gjennom immunmekanismer. Med den giftige mekanismen for nøytropeni er det en doseavhengig effekt som svar på å ta medisiner (for eksempel når du bruker fenotiaziner). Reaksjonen av idiosyncrasy forekommer uforutsigbart og er mulig ved bruk av et bredt spekter av legemidler, inkludert alternative medisiner, samt ekstrakter og toksiner. En overfølsomhetsreaksjon er en sjelden hendelse, og noen ganger oppstår ved bruk av antikonvulsiva midler (for eksempel fenytoin, fenobarbital). Disse reaksjonene kan vare flere dager, måneder eller år. Ofte ledsaget hepatitt, nephritis, lungebetennelse eller aplastisk anemi av nøytropeni indusert av en overfølsomhetsreaksjon. Immunmedikamentinducert neurotropi oppstår når det brukes stoffer som har haptenegenskaper og stimulerer dannelsen av antistoffer, og varer vanligvis omtrent 1 uke etter slutten av medisinen. Slike legemidler som aminopyrin, propyltiuracil, penicilliner eller andre antibiotika forårsaker immunnutropeni. Alvorlig doseavhengig neitropi er forutsigbart manifestert etter bruk av cytotoksiske anticancer-legemidler eller strålebehandling, som hemmer benmarghematopoiesis. Neutropeni på grunn av ineffektiv hematopoiesis kan oppstå med megaloblastisk anemi forårsaket av mangel på vitamin B ₁₂ og folsyre. Makrocytisk anemi og noen ganger trombocytopeni utvikles vanligvis samtidig.

Benmarvsinfiltrering i leukemi, multippel myelom, lymfom eller metastaser av faste tumorer (for eksempel brystkreft, prostatakreft) kan forstyrre nøytrofilproduksjon. Tumor-indusert myelofibrose kan ytterligere forbedre neutropeni. Myelofibrose kan også forekomme i granulomatøse infeksjoner, Gaucher sykdom og strålebehandling. Enhver årsak til hypersplenisme kan føre til moderat nøytropeni, trombocytopeni og anemi.

Infeksjoner kan forårsake nøytropeni, skade produksjonen av nøytrofiler eller forårsake immunforstyrrelser eller raskt forbruk av nøytrofiler. Sepsis er den alvorligste årsaken til nøytropeni. Neutropeni, som oppstår ved typiske barndomsvirusinfeksjoner, utvikler seg de første 1-2 dagene og kan vare fra 3 til 8 dager. Transient nøytropeni kan skyldes viral eller endotoxin-indusert omfordeling av nøytrofiler fra sirkulasjon til lokalbassenget. Alkohol kan bidra til utvikling av nøytropeni ved å hemme den neutrofile responsen til beinmargene under infeksjoner (for eksempel pneumokokk lungebetennelse).

Kronisk sekundær nøytropeni følger ofte HIV, da det er skade på produksjonen og en økning i ødeleggelsen av nøytrofiler med antistoffer. Autoimmun nøytropeni kan være akutt, kronisk eller episodisk. Antistoffer kan rettes mot nøytrofiler selv eller deres beinmargsforløpere. De fleste pasienter med autoimmun nøytropeni har autoimmune eller lymfoproliferative sykdommer (for eksempel SLE, Felty syndrom).

[11], [12], [13]

Diagnose av nøytropeni

Neutropeni er mistenkt hos pasienter med hyppige, alvorlige eller uvanlige infeksjoner, eller hos pasienter med risikofaktorer for utvikling av nøytropeni (for eksempel mottatt cytotoksisk eller strålebehandling). Diagnosen er bekreftet etter fullstendig blodtelling.

Prioriteten er å bekrefte forekomsten av infeksjon. Siden infeksjonen kan ha subtile tegn, er det nødvendig med en systematisk undersøkelse av de mest berørte områdene: magesmerter i fordøyelseskanalen (munn, svelg, anus), lunger, mage, urinrør, hud og negler, venepunktursteder og vaskulær kateterisering.

Ved akutt nøytropeni er det nødvendig med rask laboratorieevaluering. Hos pasienter med febertemperatur bør blodkulturer utføres for bakterielle og soppkulturer minst 2 ganger; i nærvær av et venøst kateter, blod for såing er tatt fra kateteret og separat fra perifer venen. I nærvær av permanent eller kronisk drenering er det også nødvendig med et materiale for mikrobiologisk dyrking av atypiske mykobakterier og sopp. Materiale for cytologisk og mikrobiologisk undersøkelse er tatt fra hudskader. Urinalyse, urinkultur, lungradiografi utføres hos alle pasienter. I nærvær av diaré bør avføring undersøkes for patogene enterobakterier og Clostridium difficile toksiner .

Hvis det er symptomer eller tegn på bihulebetennelse (for eksempel posisjonshodet, smerte i overkjeven eller øvre tenner, hevelse i ansiktet, neseutslipp), radiografi eller datatomografi kan være nyttig.

Det neste trinnet er å bestemme årsaken til nøytropeni. Anamnesis blir studert: Hvilke stoffer eller andre stoffer, og muligens giftstoffer, ble tatt av pasienten. En pasient undersøkes for splenomegali eller tegn på andre sykdommer (for eksempel leddgikt, lymfadenopati).

Påvisning av antineutrofile antistoffer antyder tilstedeværelsen av immunnutropeni. Pasienter med risiko for å utvikle vitamin B _12- mangel og folsyre bestemmer blodnivået. Det viktigste er studien av beinmarg som bestemmer hvorvidt nøytropeni skyldes en reduksjon i nøytrofilproduksjon eller er sekundær i naturen, og skyldes økt destruksjon eller forbruk av celler (etablere et normalt eller forhøyet nivå av nøytrofildannelse). En benmargsundersøkelse kan også indikere en spesifikk årsak til nøytropeni (for eksempel aplastisk anemi, myelofibrose, leukemi). Ytterligere beinmargestudier utføres (for eksempel cytogenetisk analyse, spesiell farging og flytcytometri for diagnose av leukemi, andre onkologiske sykdommer og infeksjoner). I nærvær av kronisk nøytropeni fra barndommen, tilbakevendende episoder av feber og kronisk gingivitt i historien, er leukocyttantelling med leukocyttformel 3 ganger i uken i 6 uker nødvendig for å bestemme muligheten for sykdisk neutropeni. Samtidig bestemmes antall blodplater og retikulocytter. Nivåene av eosinofiler, retikulocytter og blodplater endres ofte synkront med nivået av nøytrofiler, mens monocytter og lymfocytter kan ha en annen syklus. Gjennomføring av andre studier for å bestemme årsaken til nøytropeni avhenger av hva forventet diagnose. Differensial diagnose mellom nøytropeni forårsaket av bruk av visse antibiotika og infeksjon kan være ganske vanskelig. Nivået på hvite blodlegemer før antibiotikabehandling starter, reflekterer vanligvis endringer i blodet som er forårsaket av infeksjon. Hvis nøytropeni utvikles under behandling med et stoff som er i stand til å indusere nøytropeni (for eksempel kloramfenikol), er bytte til et alternativt antibiotika ofte nyttig.

[14],

Behandling av agranulocytose

Behandling av akutt nøytropeni

Hvis en infeksjon er mistenkt, bør behandlingen påbegynnes umiddelbart. I tilfelle av deteksjon av feber eller hypotensjon antyder en alvorlig infeksjon og foreskrive store doser av bredspektrede antibiotika for den empiriske ordningen. Skjema valg basert på antibiotika av den mest sannsynlige tilstedeværelsen av smittsomme mikroorganismer, antimikrobiell følsomhet modus og den potensielle toksisitet. På grunn av risikoen for å utvikle motstand, brukes vankomycin kun med antatt resistens av gram-positive mikroorganismer til andre legemidler. Når en permanent venekateter er det vanligvis ikke fjernes selv om det er mistanke eller påvist bakteriemi, men muligheten for dens ekstraksjon bør vurderes i nærvær av aktivatorer, slik som S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp eller konstant positive blodkulturer tross tilstrekkelig antibiotikabehandling. Koagulase-negative stafylokokker infeksjoner er vanligvis godt behandlet med antimikrobiell terapi.

Hvis det er en positiv bakteriekultur, blir antibiotikabehandling valgt i henhold til følsomhetstestene for mikroorganismer. Hvis en pasient har en positiv trend innen 72 timer, fortsetter antibiotikabehandling i minst 7 dager, til klager og symptomer på infeksjon forsvinner. Med forbigående nøytropeni (for eksempel etter myelosuppressiv terapi), fortsetter antibiotikabehandling til antall neutrofiler overskrider 500 μl; imidlertid kan seponering av antimikrobiell terapi bli diskutert hos enkelte pasienter med vedvarende nøytropeni, særlig når det gjelder å løse symptomene og tegn på betennelse og med negative resultater av bakteriekulturen.

Hvis feberen fortsetter i mer enn 72 timer, til tross for antibiotikabehandling, foreslås en ikke-bakteriell årsak til feber, infeksjon med resistent type mikroorganismer, superinfeksjon med to bakterietyper, utilstrekkelig serum eller vævsnivåer av antibiotika, eller lokalisert infeksjon, som abscess. Pasienter med nøytropeni og vedvarende feber bør undersøkes hver 2-4 dager med ekstern undersøkelse, bakteriekultur og røntgenstråle. Med forbedring av pasientens tilstand, med unntak av feber, kan den initiale modusen for antibiotika videreføres. Når pasientens tilstand forverres, vurderes en alternativ antibakteriell behandling.

Tilstedeværelsen av soppinfeksjon er den mest sannsynlige årsaken til bevaring av feber og forringelse av pasienten. Antifungal behandling (for eksempel itrakonazol, vorikonazol, amphotericin, flukonazol) blir tilsatt empirisk, med uforklarlig utholdenhet av feber etter 4 dager med bredspektret antibiotikabehandling. Når feber fortsetter etter 3 uker med empirisk behandling (inkludert 2 uker antifungal behandling) og når nøytropeni er løst, vurderes spørsmålet om å avbryte alle antibakterielle legemidler og revidere årsaken til feber.

Den profylaktiske administrasjon av antibiotika hos pasienter med nevrotropi og uten feber forblir kontroversiell. Trimethoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX) gir profylakse av lungebetennelse forårsaket av Pneumcystis jiroveci (tidligere P. Carinii) hos pasienter med nitropeni og med nedsatt cellulær immunitet. I tillegg forhindrer TMP-SMX utviklingen av bakterielle infeksjoner hos pasienter som forventes å utvikle dyp nøytropeni i mer enn 1 uke. Ulempen med TMP-SMX er utviklingen av bivirkninger, potensielt myelosuppressiv virkning, utvikling av resistente bakterier, oral candidiasis. Antifungal rutinemessig profylakse anbefales ikke til pasienter under nøytropeni, men for pasienter som har stor risiko for å utvikle soppinfeksjon (for eksempel etter beinmargstransplantasjon og etter å ha tatt høye doser glukokortikoider), kan det være nyttig.

Myeloidvekstfaktorer (granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF) og granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF)] brukes nå mye til å øke nivået av nøytrofiler og forhindre infeksjoner hos pasienter med alvorlig nøytropeni (for eksempel etter beinmargstransplantasjon og intensiv kjemoterapi). Dette er kostbare stoffer. Hvis risikoen for utvikling av febril nøytropeni er> 30%, er reseptbelagte vekstfaktorer indikert (estimert når antall nøytrofile er <500 / μl, forekomsten av infeksjoner i tidligere kjemoterapi-kurser, tilstedeværelse av samtidige sykdommer eller alder> 75 år). Generelt oppnås den største kliniske effekten når man foreskriver vekstfaktorer innen 24 timer etter ferdigstillelse av kjemoterapi. Myeloid vekstfaktorer er vist hos pasienter med nevropheni, forårsaket av utvikling av idiosyncrasi på rusmidler, spesielt hvis det forventes en forsinkelse i utvinning. Dosen av G-CSF er 5 μg / kg subkutant 1 gang per dag; for GM-CSF 250 μg / m ² subkutant 1 gang per dag.

Glukokortikoider, anabole steroider og vitaminer stimulerer ikke produksjonen av nøytrofile, men kan påvirke distribusjon og ødeleggelse. Hvis du mistenker utviklingen av akutt nøytropeni som svar på et stoff eller toksin, blir alle mulige allergener kansellert.

Skyll med saltvann eller hydrogenperoksid noen få timer, smertepiller (benzokain 15 mg etter 3 eller 4 timer) eller skylling med klorhexidin (1% løsning) 3 eller 4 ganger om dagen, lindrer ubehag forårsaket av stomatitt eller sårdannelse i munn og strupe. Kandidatene i munnhulen eller spiserøret behandles med nystatin (400 000-600 000 IE oral irrigasjon eller inntak med esophagitt) eller systemisk bruk av antifungale midler (for eksempel flukonazol). Under stomatitt eller spiserøret, er et forsiktig, flytende kosthold nødvendig for å minimere ubehag.

Behandling av kronisk nøytropeni

Produksjon av nøytrofiler med medfødt syklisk eller idiopatisk neutropeni kan forbedres ved å ordinere G-CSF i en dose på 1 til 10 μg / kg sc daglig. Effekten kan støttes ved å ordinere daglig eller annen dag for G-CSF i flere måneder eller år. Pasienter med betennelse i munn og svelg (selv i liten grad), feber, andre bakterielle infeksjoner må motta passende antibiotika. Langsiktig administrasjon av G-CSF kan brukes hos andre pasienter med kronisk nøytropeni, inkludert myelodysplasi, HIV og autoimmune sykdommer. Generelt øker nøytrofilnivået, selv om klinisk effekt ikke er klar nok, spesielt hos pasienter som ikke har alvorlig nøytropeni. Hos pasienter med autoimmun nøytropeni eller etter organtransplantasjon kan administrering av syklosporin være effektiv.

Hos noen pasienter med økt nøytrofil ødeleggelse forårsaket av autoimmune sykdommer, øker glukokortikoider (vanligvis prednisolon i en dose på 0,5-1,0 mg / kg oralt en gang daglig) nivået av nøytropiler i blodet. Denne økningen kan ofte støttes ved utnevnelse av G-CSF annenhver dag.

Splenektomi øker nivået av nøytrofiler hos enkelte pasienter med splenomegali og sekvestrering av nøytrofiler i milten (for eksempel Feltys syndrom, hårete celle leukemi). Splenektomi anbefales imidlertid ikke til pasienter med alvorlig nøytropeni (<500 / μl) og alvorlige inflammatoriske prosesser, siden denne prosedyren fører til utvikling av smittsomme komplikasjoner med innkapslede mikroorganismer.