Myasthenia gravis - Hva er det som skjer?

Patogenesen til myasthenia gravis

Myasteni er et klassisk eksempel på en autoimmun sykdom mediert av autoantistoffer og avhengig av T-cellefunksjon. De viktigste fysiologiske og morfologiske endringene i myasteni er lokalisert i den nevromuskulære overgangen og avhenger primært av antistoffer mot acetylkolinesterase, som reduserer mengden acetylkolinesterase på muskelens postsynaptiske membran. I følge immunoelektronmikroskopi avsettes IgG og komplement i den nevromuskulære overgangen i myasteni.

I muskelekstrakter ved myasteni finnes IgG i et kompleks med acetylkolinesterase. I dette tilfellet reduseres mengden acetylkolinesterase, arkitekturen til den postsynaptiske membranen forenkles betydelig, og membranens evne til å inkorporere nye AChR-er reduseres. Disse endringene kan enten være forårsaket av en endring i konformasjon (internalisering) og nedbrytning av reseptorer under påvirkning av antistoffer (antigenmodulering) eller av skade på strukturen til den postsynaptiske membranen under påvirkning av antistoffer og komplement. Dataene som er innhentet viser at begge prosessene kan forårsake forstyrrelser i nevromuskulær transmisjon. Ved myasteni finnes et membranangrepskompleks av komplement i området rundt den nevromuskulære overgangen, og vesikler som inneholder membranangrepskomplekset er lokalisert i den utvidede synaptiske kløften. Som et resultat av denne permanente prosessen reduseres mengden acetylkolinesterase, og strukturen i området rundt den nevromuskulære overgangen brytes ned. Nedgangen i acetylkolinesterase kan også skyldes dannelsen av tverrbindinger mellom acetylkolinesterase under påvirkning av antistoffer, etterfulgt av deres internalisering og nedbrytning. Dermed kan årsaken til forstyrrelsen av nevromuskulær overføring ved myasteni være en kombinasjon av antigenmodulering og skade mediert av komplement. Muligheten for passiv overføring av myasteni fra mennesker til mus indikerer den viktige rollen til humorale mekanismer i patogenesen av myasteni, noe som viser at antistoffer i seg selv kan forstyrre funksjonen til den nevromuskulære overgangen.

Faktorer som utløser produksjonen av antistoffer mot AChR er fortsatt ukjente. Påvisning av vanlige epitoper i human acetylkolinesterase og en rekke bakterielle og virale antigener antyder en mulig rolle for molekylær mimikk. Imidlertid påvises polyklonale antistoffer i myasteni, og forsøk på å isolere viruset eller identifisere spesifisiteten til antistoffer mot visse bakterielle antigener har vært mislykkede. Antagelsen om molekylær mimikk med en enkelt epitop kan derfor ikke forklare trekkene ved immunologiske endringer i myasteni. Det er kjent at produksjonen av antistoffer mot AChR krever tilstedeværelse av både CD4+ lymfocytter (T-hjelpere) og B-lymfocytter. Eksperimentelle modeller av myasteni indikerer at den patologiske immunprosessen initieres ved presentasjon av acetylkolinesterase til T-lymfocytter. Det er ingen tvil om at tymus er involvert i patogenesen av myasteni. Hos 70 % av pasienter med myasteni oppdages tymushyperplasi med tilstedeværelse av germinalsentre i kjertelen, og hos 15 % oppdages tymom ved diagnosetidspunktet eller senere. Det kan derfor antas at de første prosessene som fører til utvikling av myasteni skjer i det endrede mikromiljøet i tymus. Imidlertid er det behov for ytterligere studier for å bestemme hvordan acetylkolinesteraseantigener ender opp i tymus (muligens er kilden deres myoidceller i tymus), og hvordan tymus fremmer interaksjonen mellom T- og B-celler, noe som fører til produksjon av antistoffer mot AChR. Ved myasteni er ingen enkelt dominant AChR-epitop som immunreaksjonen utløses mot identifisert, og heller ikke den tilsvarende typen T-celle. Dette faktum, samt AChR-epitopers evne til å stimulere T-celler, både under normale forhold og ved myasteni, indikerer en mulig rolle for immunsuppresjonsdefekten i initieringen av immunpatologiske prosesser ved myasteni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]