Metotreksat: instruksjoner og bruk

Metotreksat, et medlem av antimetabolittgruppen, er strukturelt lik folsyre (pteroylglutaminsyre), og består av pteridingrupper knyttet til para-aminobenzosyre, som er knyttet til glutaminsyrerester.

Metotreksat skiller seg fra folsyre ved at aminogruppen erstattes med en karboksylgruppe i fjerde posisjon i pteridinmolekylet og en metylgruppe tilsettes i 10-posisjon i 4-aminobenzosyre.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Når er metotreksat indisert?

Basert på resultatene fra analysen av kontrollerte studier og deres metaanalyse, samt materialene fra langsiktige åpne kontrollerte studier av legemidlet, ble følgende konklusjoner trukket.

1. Metotreksat er det foretrukne legemidlet («gullstandarden») for seropositiv aktiv revmatoid artritt.
2. Sammenlignet med andre DMARD-er har den det beste forholdet mellom effekt og toksisitet.
3. Seponering av behandling skyldes oftest medikamenttoksisitet snarere enn manglende effekt.
4. I de tidlige stadiene (mindre enn 3 års varighet) av alvorlig revmatoid artritt er monoterapi ikke dårligere i effektivitet enn monoterapi med TNF-α-hemmere.
5. Metotreksat er hovedlegemidlet i kombinasjonsbehandling med DMARDs.
6. Metotreksat er assosiert med redusert risiko for dødelighet hos pasienter sammenlignet med andre standardmetoder.

Det finnes også bevis som støtter effekten av metotreksat ved andre inflammatoriske revmatologiske sykdommer.

Generelle egenskaper

Når metotreksat tas oralt, absorberes det i mage-tarmkanalen på grunn av aktiv transport, og kommer deretter inn i leveren gjennom portvenen. Legemidlet absorberes i en dose på 10–25 mg med 25–100 %, i gjennomsnitt med 60–70 %, og biotilgjengeligheten varierer fra 28 til 94 %. Slike variasjoner i biotilgjengeligheten til metotreksat når det tas oralt hos forskjellige pasienter er en av grunnene til å begrense bruken av legemidlet.

Maksimal konsentrasjon av legemidlet i blodet observeres etter 2–4 timer. Hvis metotreksat tas sammen med mat, forsinkes oppnåelsen av maksimal konsentrasjon med omtrent 30 minutter, men absorpsjonsnivået og biotilgjengeligheten endres ikke, slik at pasienter kan ta metotreksat under måltider. Legemidlet binder seg til albumin (50 %) og konkurrerer med andre legemidler om bindingssteder med dette molekylet.

Metotreksat skilles ut fra kroppen hovedsakelig via nyrene (80 %) gjennom glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon, og i mindre grad via gallesystemet (10–30 %). T1/2 av legemidlet i blodplasma er 2–6 timer. Utvikling av nyresvikt fører til en nedgang i utskillelsen av legemidlet og øker dets toksisitet. Ved kreatininclearance mindre enn 50 ml/min bør dosen av metotreksat reduseres med minst 50 %.

Til tross for den relativt raske eliminasjonen fra blodet, finnes metotreksatmetabolitter intracellulært i 7 dager eller mer etter en enkelt dose av legemidlet. Hos pasienter med revmatoid artritt akkumuleres metotreksat intensivt i synovialvevet i leddene. Samtidig har ikke metotreksat en signifikant toksisk effekt på kondrocytter in vitro og in vivo.

Hvordan virker metotreksat?

Terapeutisk effekt og toksiske reaksjoner som oppstår under behandlingen skyldes i stor grad legemidlets antifolategenskaper. I menneskekroppen brytes folsyre ned av enzymet dihydrofolatreduktase for å danne metabolsk aktive produkter av dihydrofolsyre og tetrahydrofolsyre, som deltar i omdannelsen av homocystein til metionin, dannelsen av puriner og tymidylat, som er nødvendige for DNA-syntese. En av de viktigste farmakologiske effektene av metotreksat er inaktivering av dihydrofolatreduktase. I tillegg gjennomgår metotreksat polyglutamylering i cellen for å danne metabolitter som i stor grad påvirker legemidlets biologiske aktivitet. Disse metabolittene, i motsetning til naturlig metotreksat, har en hemmende effekt ikke bare på dihydrofolatreduktase, men også på andre folatavhengige enzymer, inkludert tymidylatsyntetase, 5-aminoimidazol-4-karboksamido-ribonukleotid, transamylase, etc.

Det antas at fullstendig hemming av dihydrofodat-reduktase, som fører til en reduksjon i DNA-syntese, hovedsakelig skjer ved administrering av ultrahøye doser metotreksat (100–1000 mg/m²) og er grunnlaget for legemidlets antiproliferative virkning, som er viktig i behandlingen av kreftpasienter. Hvis metotreksat brukes i lave doser, er legemidlets farmakologiske effekter assosiert med virkningen av dets glutaminerte metabolitter, som hemmer aktiviteten til 5-aminoimidazol-4-karboksamido-ribonukleotid, noe som fører til overdreven akkumulering av adenosin. Purinnukleosid-adenosinet, dannet etter intracellulær spalting av adenosintrifosfat, har evnen til å undertrykke blodplateaggregering og modulere immun- og inflammatoriske reaksjoner.

Noen av de farmakologiske effektene av metotreksat kan være relatert til dens effekt på syntesen av polyaminer, som er nødvendige for celleproliferasjon og proteinsyntese, og som er involvert i cellemedierte immunresponser.

Metotreksat har antiinflammatoriske og immunmodulerende effekter, grunnlaget for disse effektene er følgende mekanismer:

• induksjon av apoptose av raskt prolifererende celler, og spesielt aktiverte T-lymfocytter, fibroblaster og synoviocytter;
• hemming av syntesen av proinflammatoriske cytokiner IL-1 og TNF-α:
• økt syntese av antiinflammatoriske cytokiner IL-4 og IL-10;
• undertrykkelse av matriksmetalloproteinaseaktivitet.

Metotreksat: Hva trenger en pasient å vite?

• overbevise dem om å unngå alkohol (brennevin, vin og øl): risikoen for leverskade øker; overdrevent koffeininntak: effektiviteten av behandlingen reduseres; ukontrollert bruk av NSAIDs;
• informere menn og kvinner i reproduktiv alder om behovet for prevensjon;
• Diskuter potensielle legemiddelinteraksjoner, spesielt med salisylater og reseptfrie NSAIDs.
• overtale til å umiddelbart slutte å ta metotreksat hvis tegn på infeksjon, hoste, kortpustethet eller blødning oppstår;
• vær spesielt oppmerksom på at metotreksat tas én gang i uken, og daglig bruk av legemidlet kan føre til dødelige komplikasjoner;
• gjøre oppmerksom på behovet for nøye dynamisk overvåking;
• beskrive de vanligste bivirkningene av behandlingen og gi anbefalinger for å redusere risikoen og alvorlighetsgraden.

Dosering

Metotreksat foreskrives én gang i uken (oralt eller parenteralt); hyppigere bruk av legemidlet er forbundet med utvikling av akutte og kroniske toksiske reaksjoner.

Legemidlet tas fraksjonelt, med 12-timers intervaller, morgen og kveld. Startdosen er 7,5 mg/uke, og for eldre og personer med nedsatt nyrefunksjon - 5 mg/uke. Effekt og toksisitet vurderes etter omtrent 4 uker; ved normal toleranse økes metotreksatdosen med 2,5–5 mg per uke.

Den kliniske effekten av metotreksat avhenger av dosen i området fra 7,5 til 25 mg/uke. Det anbefales ikke å ta legemidlet i en dose på mer enn 25–30 mg/uke (økning i effekt er ikke bevist).

Hvis det ikke er noen effekt ved oral administrering, eller hvis det utvikles toksiske reaksjoner fra mage-tarmkanalen, bør parenteral administrering (intramuskulær eller subkutan) brukes. Mangelen på effekt ved oral administrering av metotreksat kan skyldes lav absorpsjon i mage-tarmkanalen.

I henhold til moderne standarder må metotreksat for revmatoid artritt kombineres med folsyre (5–10 mg/uke etter inntak av metotreksat), noe som reduserer risikoen for å utvikle bivirkninger fra spiserøret, mage-tarmkanalen og leveren; cytopeni og homocysteinnivåer.

Ved overdosering av metotreksat eller utvikling av akutte hematologiske bivirkninger anbefales det å ta to til åtte doser folsyre (15 mg hver 6. time) avhengig av metotreksatdosen.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Når er metotreksat kontraindisert?

Absolutte kontraindikasjoner:

• leversykdom;
• alvorlige infeksjoner;
• svangerskap;
• alvorlig lungeskade;
• alvorlig nyresvikt (kreatininclearance <50 ml/min);
• pancytopeni;
• ondartede neoplasmer;
• overdrevent alkoholforbruk;
• Røntgenbehandling.

Relative kontraindikasjoner:

• fedme;
• diabetes mellitus;
• moderat nyresvikt;
• cytopeni;
• ondartede neoplasmer;
• magesår og duodenalsår;
• antikoagulant terapi;
• infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV);
• moderat alkoholforbruk;
• bruk av andre hepatotoksiske legemidler.

Før metotreksat foreskrives og under behandlingen, er regelmessig klinisk undersøkelse av pasienten nødvendig for å overvåke tilstanden hans.

Data om risikoen for postoperative komplikasjoner hos pasienter som tar metotreksat er motstridende. Ifølge noen av dem øker ikke metotreksat risikoen for tidlige postoperative infeksjoner eller andre komplikasjoner i løpet av observasjonsåret. Hos pasienter som får metotreksat, observeres en reduksjon i hyppigheten av forverring av revmatoid artritt i den postoperative perioden.

Indikasjoner for seponering av metotreksat før kirurgi: høy alder, nyresvikt, ukontrollert diabetes mellitus, alvorlig lever- og lungeskade, bruk av glukokortikosteroider >10 mg/dag.

Bivirkninger

Metotreksat kan forårsake utvikling av ulike bivirkninger. De er konvensjonelt delt inn i tre hovedkategorier:

1. Effekter forbundet med folatmangel (stomatitt, undertrykkelse av hematopoiesen) som kan korrigeres ved å foreskrive folsyre eller folinsyre.
2. "Idiosynkratiske" eller allergiske reaksjoner (pneumonitt), noen ganger lindres ved å avbryte behandlingen.
3. Reaksjoner forbundet med akkumulering av polyglutaminerte metabolitter (leverskade).

Det bør understrekes at mange bivirkninger kan være forårsaket av feil bruk av legemidlet på grunn av feil utført av pasienter, farmasøyter eller leger.

Risikofaktorer for utvikling av bivirkninger inkluderer:

• hyperglykemi;
• økning i kroppsmasseindeks;
• mangel på folsyre i terapi (fører til en økning i nivået av levertransaminaser);
• reduserte albuminnivåer (fører til trombocytopeni);
• alkoholforbruk;
• høy kumulativ dose og langvarig bruk av metotreksat (fører til leverskade);
• nyresvikt;
• tilstedeværelse av ekstraartikulære symptomer (hematologiske lidelser).

For å redusere alvorlighetsgraden av bivirkningene av metotreksat anbefales det:

• bruk korttidsvirkende NSAIDs i kombinasjonsbehandling med det;
• unngå å foreskrive acetylsalisylsyre (og om mulig diklofenak);
• på dagen du tar metotreksat, erstatt NSAIDs med lavdose glukokortikosteroider;
• ta metotreksat om kvelden;
• reduser dosen av NSAIDs før og/eller etter inntak av metotreksat;
• bytt til et annet NSAID;
• bytte til parenteral administrering av metotreksat;
• foreskrive antiemetiske legemidler;
• Unngå å drikke alkohol (øker giftigheten av metotreksat) og stoffer eller matvarer som inneholder koffein (reduserer effekten av metotreksat).

Metotreksat skal ikke gis til pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller til pasienter som mistenkes for å ha alvorlig lungesykdom.

Anbefalinger for leger om opplæring av pasienter som tar metotreksat.