Metotreksat: instruksjoner og bruk

Metotreksat, en antimetabolitt, og en inngående gruppe, hvis konstruksjon ligner folsyre (pteroilglyutaminovuyu) syre bestående av pteridin-gruppene assosiert med para-aminobenzosyre, er forbundet med de anordnede glutaminsyre.

Metotreksat er forskjellig fra folinsyre ved substitusjon av aminogruppen for karboksylgruppen i den fjerde posisjon av det pteridiniske molekylet og tilsetning av metylgruppen av B10 med stillingene 4-aminobenzoesyre.

[1], [2], [3], [4]

Når vises metotreksat?

Basert på resultatene av analysen av kontrollerte studier og deres meta-analyse, samt materialene i en lang, åpen, kontrollert prøve, ble følgende konklusjoner trukket.

1. Metotreksat er det valgte stoffet ("gullstandarden") for seropositive aktive reumatoid artritt.
2. Sammenliknet med andre har BPRI det beste effektivitets / toksitetsforholdet.
3. Avbrytelse av behandlingen er oftest forbundet med stoffets toksisitet, og ikke med mangel på effekt.
4. I de tidlige stadier (mindre enn 3 år) av alvorlig reumatoid artritt er monoterapi ikke dårligere enn effekten av monoterapi med TNF-a-hemmere.
5. Metotreksat er det viktigste stoffet i kombinasjonsterapi med BPVP.
6. Metotreksat, sammenlignet med andre standardmetoder, er forbundet med en reduksjon av risikoen for dødelighet hos pasienter.

Det er også data som bekrefter effektiviteten av metotrexat i andre inflammatoriske reumatologiske sykdommer.

Generelle egenskaper

Når det tas oralt, absorberes metotreksat i mage-tarmkanalen på grunn av aktiv transport, og går deretter inn i leveren gjennom portalvenen. Legemidlet i en dose på 10-25 mg absorberes med 25-100%, i gjennomsnitt - 60-70%, og biotilgjengeligheten varierer fra 28 til 94%. Slike fluktuasjoner i biotilgjengeligheten av metotreksat til oral administrering hos forskjellige pasienter er en av årsakene til å begrense bruken av legemidlet.

Maksimal konsentrasjon av stoffet i blodet er notert etter 2-4 timer. Hvis metotrexat tas sammen med mat, reduseres toppkoncentrasjonen med ca. 30 minutter, men absorpsjonsnivået og biotilgjengeligheten endres ikke, slik at pasienter kan ta metotrexat mens de spiser. Legemidlet binder til albumin (50%) og konkurrerer med andre legemidler for bindingssteder med dette molekylet.

Metotreksat utskilles fra kroppen hovedsakelig av nyrene (80%) ved glomerulær filtrering og tubulær sekresjon og i mindre grad av galdesystemet (10-30%). T1 / 2 av stoffet i blodplasma er 2-6 timer. Utviklingen av nyresvikt fører til en avmatning i utskillelsen av stoffet og øker dets toksisitet; Når kreatininclearance er mindre enn 50 ml / min, bør dosen av metotreksat reduseres med minst 50%.

Til tross for den relativt raske fjerning fra blodet, metotreksat metabolitter detektert intracellulært innen 7 eller flere dager etter å ha mottatt et enkelt medikament. Hos pasienter med revmatoid artritt, er metotreksat akkumulert intensivt i leddets synoviale vev. I dette tilfellet har metotreksat ingen signifikant toksisk effekt på kondrocytter in vitro og in vivo.

Hvordan virker metotreksat?

Den terapeutiske effekten og toksiske reaksjoner som oppstår under behandlingen skyldes i stor grad antifolategenskapene til legemidlet. Hos mennesker blir folsyre spaltet av enzymet dihydrofolatreduktase for dannelse av metabolsk aktive produkt dihydrofolinsyre og tetrahydro som er involvert i omdannelsen av homocystein til metionin, puriner og thymidylat formasjon som er nødvendige for DNA-syntese. En av de viktigste farmakologiske effektene av metotreksat er inaktivering av dihydrofolisk reduktase. I tillegg undergår metotreksat i cellen polyglutamylering med dannelsen av metabolitter. Sterkt påvirker stoffets biologiske aktivitet. Disse metabolitter, i motsetning til nativt metotreksat, og viser inhibitorisk virkning ikke bare på dihydrofolat-reduktase, men også på andre folatzavisimye enzymer, inkludert thymidylat syntase, 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu et al.

Det er antatt at en fullstendig inhibering digidrofodatreduktazy, som fører til en nedgang i DNA-syntese, forekommer hovedsakelig i utpekingsdataene ultrahøy metotreksat doser (100-1000 mg / m2) og er grunnlaget for virkningen av den antiproliferative medikament, noe som er av stor betydning ved behandling av kreftpasienter. Når metotreksat anvendes ved lave doser, er de farmakologiske virkninger av legemidlet assosiert med virkningen av sine glyutaminirovannyh metabolitter som hemmer aktiviteten av 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotida som fører til overdreven akkumulering av adenosin. Purinnukleosid adenosin generert etter intracellulær spalting av adenosintrifosfat, har evnen til å inhibere blodplateaggregering og modulere immunresponser og inflammatoriske responser.

Noen farmakologiske virkninger av metotreksat kan være relatert til dets effekt på syntesen av polyaminer som kreves for langsiktig celleproliferasjon og proteinsyntese og er involvert i cellemedierte immunresponser.

Metotreksat har en anti-inflammatorisk og immunmodulerende effekt, disse effektene er basert på følgende mekanismer:

• induksjon av apoptose av raskt prolifererende celler, og spesielt aktiverte T-lymfocytter, fibroblaster og synoviocytter;
• Inhibering av syntesen av proinflammatoriske cytokiner IL-1 og TNF-a:
• økt syntese av antiinflammatoriske cytokiner IL-4 og IL-10;
• inhibering av matrise-metalloproteinaseaktivitet.

Metotreksat: Hva må pasienten vite?

• overbevise dem om å unngå å drikke alkohol (sterke drikker, vin og øl): risikoen for leverskade øker; overskytende inntak av koffein: Effektiviteten av behandlingen reduseres, ukontrollert inntak av NSAIDs;
• informere menn og kvinner av reproduktiv alder om behovet for prevensjon;
• for å diskutere potensielle stoffinteraksjoner, spesielt bruk av salicylater og ikke-reseptbelagte NSAIDs.
• Overtale umiddelbart å slutte å ta metotreksat hvis det er tegn på infeksjon, hoste, kortpustethet, blødning;
• Vær særlig oppmerksom på at metotrexat tas en gang i uka, og daglig inntak av stoffet kan føre til dødelige komplikasjoner;
• ta hensyn til behovet for nøye dynamisk observasjon;
• Fortell om de hyppigste bivirkningene av behandlingen og gi anbefalinger om å redusere risikoen og alvorlighetsgraden.

Dosering

Metotreksat er foreskrevet en gang i uken (oralt eller parenteralt), en hyppigere inntak av legemidlet er forbundet med utvikling av akutte og kroniske toksiske reaksjoner.

Legemidlet tas fraksjonalt, med et 12-timers intervall på morgen og kveldstid. Startdosen er 7,5 mg / uke, og hos eldre og med nedsatt nyrefunksjon, 5 mg / uke. Effekt og toksisitet vurderes etter ca. 4 uker; Med normal toleranse økes dosen av metotrexat med 2,5-5 mg per uke.

Den kliniske effekten av metotrexat avhenger av dosen i området 7,5 til 25 mg / uke. Det er ikke hensiktsmessig å ta stoffet i en dose på mer enn 25-30 mg / uke (økningen i effekten er ikke bevist).

Hvis det ikke er noen effekt ved oral administrering eller ved utvikling av giftige reaksjoner fra fordøyelseskanalen, bør du bytte til parenteral administrering (intramuskulært eller subkutant). Fraværet av effekten av oral metotreksat kan være assosiert med lav absorpsjon i mage-tarmkanalen.

I henhold til gjeldende standarder, må metotreksat i reumatoid artritt nødvendigvis bli kombinert med folsyre Reduserer faren for bivirkninger fra spiserør, mage-tarmkanalen, og lever (5-10 mg / uke etter metotreksat.); cytopeni og homocystein nivåer.

Ved overdosering av metotrexat eller utvikling av akutte hematologiske bivirkninger, anbefales to til åtte doser folsyre (15 mg hver 6 timer) avhengig av dosen metotrexat.

[5], [6], [7], [8],

Når er metotreksat kontraindisert?

Absolutte kontraindikasjoner:

• leversykdom;
• alvorlige infeksjoner;
• graviditet;
• alvorlig lungeskade;
• alvorlig nyresvikt (kreatininclearance <50 ml / min);
• pancytopeni;
• ondartede neoplasmer;
• overdreven alkoholforbruk;
• Røntgenbehandling.

Relative kontraindikasjoner:

• fedme;
• diabetes mellitus;
• moderat nyreinsuffisiens
• cytopeni;
• ondartede neoplasmer;
• magesår og duodenalt sår;
• antikoagulant terapi;
• infeksjon med humant immundefektvirus (HIV);
• moderat alkoholforbruk;
• bruk av andre hepatotoksiske stoffer.

Før metotreksat er foreskrevet og i løpet av behandlingen, er det nødvendig med en regelmessig klinisk undersøkelse av pasienten for å overvåke tilstanden.

Data om risiko for postoperative komplikasjoner hos pasienter som tar metotreksat er motstridende. For noen øker metotrexat ikke risikoen for å utvikle tidlige postoperative infeksjoner eller andre komplikasjoner i observasjonsåret. Hos pasienter som får metotrexat, er det observert en reduksjon i hyppigheten av eksacerbasjon av revmatoid artritt i postoperativ perioden.

Indikasjoner for kansellering av metotreksat før kirurgi: høy alder, nyresvikt, ukontrollert diabetes, tung lever og lunge, mottak glukokortikosteroider> 10 mg / dag.

Bivirkninger

Metotrexat kan forårsake utvikling av ulike bivirkninger. De er konvensjonelt delt inn i tre hovedkategorier:

1. Effekter forbundet med folatmangel (stomatitt, hematopoietisk undertrykkelse), egnet til korreksjon i utnevnelse av folsyre eller folinsyre.
2. "Idiosynkratisk" eller allergiske reaksjoner (pneumonitt), noen ganger forankret ved avbrudd av behandlingen.
3. Reaksjoner knyttet til akkumulering av polyglutaminatmetabolitter (leverskade).

Det bør understrekes at mange bivirkninger kan skyldes feilaktig inntak av stoffet på grunn av feil hos pasienter, apotekere eller leger.

Risikofaktorene for utvikling av bivirkninger inkluderer:

• gipyerglikyemiyu;
• en økning i kroppsmasseindeksen;
• Fravær av folsyre i terapi (fører til økning i nivået av levertransaminaser).
• reduksjon i albuminnivå (fører til trombocytopeni);
• alkoholforbruk;
• høy kumulativ dose og langvarig bruk av metotrexat (fører til leverskader);
• nedsatt nyrefunksjon
• Tilstedeværelsen av ekstraartikulære symptomer (hematologiske lidelser).

For å redusere alvorlighetsgraden av bivirkninger av metotreksat anbefales det:

• Bruk i kombinasjonsterapi med det, NSAID med kort varighet;
• unngå utnevnelse av acetylsalisylsyre (og om mulig diclofenak);
• på dagen for å ta metotreksat, erstatte NSAID med glukokortikosteroider i lave doser;
• ta metotreksat om kvelden;
• redusere dosen av NSAID før og / eller etter å ha tatt metotrexat;
• bytte til et annet NSAID;
• bytte til parenteral administrering av metotrexat;
• foreskrive antiemetiske stoffer;
• Unngå bruk av alkohol (øker giftigheten av metotrexat) og stoffer eller matvarer som inneholder koffein (reduserer effekten av metotreksat).

Metotreksat bør ikke gis til pasienter med nedsatt nyrefunksjon, samt til pasienter med mistanke om alvorlig lungeskader.

Anbefalinger til leger på trening av pasienter som tar metotrexat.