Legemidler som brukes mot hjerneslag

TAP (rekombinant vevsplasminogenaktivator, aktivase, alteplase)

Dose for intravenøs administrering - 0,9 mg/kg (ikke mer enn 90 mg)

Aspirin

Foreskrevet med en dose på 325 mg/dag i form av en tablett i et drasjere som løses opp i tarmen. Dosen reduseres til 75 mg/dag hvis det oppstår alvorlige mage-tarmproblemer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Tiklopidin (Ticlid)

Vanlig dose er 250 mg, administrert oralt 2 ganger daglig sammen med mat. En klinisk blodprøve med blodplatetall og hvite blodlegemer utføres før behandlingsstart, deretter hver 2. uke de første 3 månedene av behandlingen. Deretter utføres hematologisk testing i henhold til kliniske indikasjoner.

Klopidogrel (Plavice)

Foreskrevet oralt i en dose på 75 mg én gang daglig

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Aspirin/dipyridamol depotmedikament (apreiox)

1 kapsel av legemidlet inneholder 25 mg aspirin og 200 mg dipyridamol med forsinket frigivelse. Foreskrevet 1 kapsel 2 ganger daglig.

[ 12 ]

Heparin

Intravenøs administrering av heparin i full dose utføres under kontroll av partiell tromboplastintid (under behandlingen bør denne indikatoren økes med 2 ganger sammenlignet med kontrollen). Den beste kontrollen av antikoagulasjonsnivået oppnås ved kontinuerlig infusjon av heparin ved hjelp av en infusjonspumpe med en hastighet på 1000 enheter per time.

Hos pasienter uten etablert hjerneinfarkt administreres heparin som en bolusdose i en dose på 2500 til 5000 enheter for å oppnå en raskere effekt. Partiell tromboplastintid bør måles hver 4. time inntil indikatoren stabiliserer seg. På grunn av risikoen for intrakranielle hemoragiske komplikasjoner hos pasienter med infarkt, startes infusjonen uten en initial bolus. Risikoen for hemoragiske komplikasjoner er størst umiddelbart etter at bolusen er administrert. Siden den antikoagulerende effekten inntreffer raskt etter intravenøs administrering av legemidlet, bør behandlingen overvåkes nøye og individualiseres så mye som mulig for å minimere risikoen for hemoragiske komplikasjoner. Ved fravær av terapeutisk effekt i løpet av de første 4 timene, bør infusjonshastigheten økes til 1200 enheter per time.

Warfarin (Coumadin)

Terapien utføres under kontroll av International Normalized Ratio (INR), som er en kalibrert analog av protrombintid. Hos pasienter med høy risiko for hjerneslag (for eksempel ved kunstig hjerteklaff eller tilbakevendende systemisk emboli) reduseres INR til et høyere nivå (3-5). Hos alle andre pasienter opprettholdes INR på et lavere nivå (2-3).

Behandlingen startes med en dose på 5 mg/dag, som opprettholdes inntil INR begynner å øke. INR bør overvåkes daglig inntil den stabiliserer seg, deretter ukentlig og til slutt månedlig. Hver gang justeres dosen litt for å oppnå ønsket INR-verdi.

Warfarin er kontraindisert under graviditet fordi det kan forårsake flere misdannelser i fosteret og dødfødsel. Siden heparin ikke krysser morkaken, bør det foretrekkes i tilfeller der antikoagulasjonsbehandling er absolutt nødvendig under graviditet.

Det bør utvises ekstrem forsiktighet ved forskrivning av warfarin til en pasient med blødningstendens.

Ved langvarig bruk av warfarin er det viktig å vurdere muligheten for interaksjoner med andre legemidler: effekten av warfarin kan økes eller reduseres av visse legemidler. For eksempel kan en rekke legemidler påvirke metabolismen av warfarin eller blodkoagulasjonsfaktorer. Siden denne effekten kan være midlertidig, kan det være nødvendig med gjentatte justeringer av warfarindosen når man tar andre legemidler samtidig.

Legemiddelinteraksjoner kan føre til livstruende situasjoner, så pasienten bør informere legen om alle nye legemidler han eller hun begynner å ta. Alkohol og reseptfrie legemidler kan også interagere med warfarin, spesielt legemidler som inneholder betydelige mengder vitamin K og E. Laboratorieovervåking bør økes inntil effekten av det nye legemidlet er kjent og koagulasjonsparametrene har stabilisert seg.

Utsikter for behandling med blodplatehemmende midler og warfarin

Selv om aspirin reduserer risikoen for hjerneslag hos pasienter som tidligere har hatt hjerneslag eller trøtthet i overtid (TIA), får mange pasienter fortsatt tilbakevendende hjerneslag til tross for behandling. Den lave kostnaden og den gunstige bivirkningsprofilen gjør aspirin til det foretrukne legemidlet for langtidsbehandling hos pasienter med høy risiko for hjerneslag. Pasienter som ikke tolererer aspirin, kan behandles med tiklopidin eller klopidogrel. Hvis standarddoser av aspirin ikke tolereres, kan en kombinasjon av lavdose aspirin og dipyridamol med forlenget frigivelse brukes. Klopidogrel og kombinasjonen av aspirin og dipyridamol har fordeler fremfor tiklopidin på grunn av deres gunstigere bivirkningsprofil.

I tilfeller der tilbakevendende iskemiske hjerneslag eller TIA-er oppstår under aspirinbehandling, brukes warfarin ofte i praksis. Denne praksisen er imidlertid basert på den misforståelsen at aspirin nødvendigvis skal forebygge hjerneslag. Siden noen pasienter er resistente mot aspirin, er det mer hensiktsmessig å bytte til klopidogrel eller tiklopidin i stedet for warfarin.

Nevrobeskyttelse

Det finnes for tiden ingen nevrobeskyttende midler hvis effektivitet ved hjerneslag er overbevisende bevist. Selv om mange legemidler har vist en betydelig nevrobeskyttende effekt i eksperimenter, har dette ennå ikke blitt demonstrert i kliniske studier.

Ved hjerteiskemi finnes det velutviklede strategier som samtidig gjenoppretter perfusjon og beskytter myokardiet mot skade forårsaket av utilstrekkelig energitilførsel. Nevrobeskyttende metoder er også rettet mot å øke hjernecellenes motstand mot iskemi og gjenopprette deres funksjon etter at blodtilførselen er gjenopprettet. Beskyttende terapi ved hjerteiskemi reduserer belastningen på hjertet. Myokardiets energibehov reduseres ved å foreskrive midler som reduserer før- og etterbelastning. Slik behandling bidrar til å bevare hjertefunksjonen lenger og forsinke utviklingen av energisvikt og celleskade. Det kan antas at ved cerebral iskemi kan en reduksjon i energibehovet også beskytte celler mot iskemi og fremme deres restitusjon.

Ved å lage en vevskulturmodell av cerebral iskemi ble det mulig å fastslå faktorene som bestemmer nevronal sensitivitet. Interessant nok ligner disse faktorene på de som er viktige for hjertemuskelsensitivitet.

Motstandskraft mot skade bestemmes av evnen til å opprettholde og gjenopprette cellulær homeostase. Hovedfunksjonene til celler er å opprettholde iongradienter og oksidere cellulært "drivstoff" for å oppnå energi. Det antas at NMDA-reseptoren spiller en nøkkelrolle i utviklingen av iskemi, siden ionekanalen den inneholder tillater en massiv strøm av ioner å passere gjennom når den er åpen. Dessuten, som vist i figuren, er denne kanalen permeabel for både natrium og kalsium. Energien som produseres av mitokondrier i form av ATP forbrukes av Na ⁺ /K ⁺ ATPase, som pumper natriumioner ut av cellen. Mitokondrier utfører en bufferfunksjon med hensyn til kalsiumioner, noe som kan påvirke cellens energistatus. Figuren gjenspeiler ikke mange potensielt viktige interaksjoner mellom natrium, kalsium, andre budbringersystemer og energiforsyningsprosesser.

Den komplekse strukturen til NMDA-reseptoren er representert av tre nummererte regioner. Region 1 er bindingsstedet for liganden, den eksitatoriske nevrotransmitteren glutamat. Denne regionen kan blokkeres av konkurrerende reseptorantagonister, som APV eller CPR. Region 2 er bindingsstedet i ionekanalen. Hvis denne regionen blokkeres av en ikke-konkurrerende antagonist, som MK-801 eller cerestat, stopper ioners bevegelse gjennom kanalen. Region 3 er et kompleks av modulerende regioner, inkludert bindingsstedet for glysin og polyaminer. En region som er følsom for oksidasjon og reduksjon er også beskrevet. Alle disse tre regionene kan være mål for nevrobeskyttende midler. Konsentrasjonsgradienten til en rekke ioner og forstyrrelse av kalsiumgradienten ser ut til å være den viktigste faktoren som forårsaker celleskade. Streng kontroll over oksidative prosesser er også en betingelse for å opprettholde integriteten til cellulære strukturer. Forstyrrelse av redokshomeostase med utvikling av oksidativt stress er den viktigste faktoren i celleskade. Det antas at oksidativt stress er mest uttalt under reperfusjon, men cellulær homeostase forstyrres også av selve iskemien. Frie radikaler, hvis økning i nivå er karakteristisk for oksidativt stress, oppstår ikke bare i prosessen med mitokondrielle oksidative reaksjoner, men også som et biprodukt av intracellulære signalprosesser. Dermed kan opprettholdelse av kalsiumhomeostase og tiltak for å begrense produksjonen av frie radikaler redusere celleskader ved cerebral iskemi.

Eputamat- og NMDA-reseptorer.

En av de viktigste faktorene i nevronskade er eksitatoriske aminosyrer, hvorav glutaminsyre (glutamat) er den viktigste. Andre endogene forbindelser har også en eksitatorisk effekt, inkludert asparaginsyre (aspartat), N-acetyl-aspartyl-glutaminsyre og kinolinsyre.

Farmakologiske og biokjemiske studier har identifisert fire hovedfamilier av eksitatoriske aminosyrereseptorer. Tre av disse er ionotrope reseptorer, som er ionekanaler hvis tilstand moduleres av reseptor-ligand-interaksjoner. Den fjerde typen er en metabotropisk reseptor, koblet til det andre messengersystemet via et G-protein.

Av de tre ionotrope reseptorene har NMDA (N-metyl-D-aspartat) reseptorfamilien blitt studert mest intensivt. Denne reseptortypen kan spille en nøkkelrolle i nevronskade, siden ionekanalen er permeabel for både natrium og kalsium. Siden kalsium spiller en ledende rolle i utviklingen av celleskade, er det ikke overraskende at blokkering av NMDA-reseptorer har en nevrobeskyttende effekt i en eksperimentell modell av cerebral iskemi hos forsøksdyr. Selv om det finnes bevis for at blokkering av andre ionotrope eksitatoriske aminosyrereseptorer kan ha en beskyttende effekt i vevskultur og eksperimentelle modeller av hjerneslag, er det bare NMDA-reseptorantagonister som for tiden gjennomgår storskala kliniske studier. Gitt den viktige rollen eksitatoriske aminosyrer spiller i hjernefunksjonen, kan det forventes at legemidler som blokkerer reseptorer for disse stoffene vil ha en rekke og muligens svært alvorlige bivirkninger. Prekliniske og kliniske studier indikerer at selv om disse midlene har negative effekter på kognitiv funksjon og forårsaker sedasjon, er de generelt relativt trygge, kanskje fordi det er svært få eksitatoriske aminosyrereseptorer utenfor CNS.

Når det gjelder hjertemuskelen, er det tilstrekkelig å redusere arbeidsbelastningen for å øke muskelcellernes motstand mot skade. Ganske radikale tiltak, lik de som brukes for å beskytte hjertet under transplantasjon, kan iverksettes for å oppnå dette. Denne tilnærmingen har imidlertid sine begrensninger, siden arbeidsbelastningen ikke bør reduseres til et nivå som vil kompromittere hjertefunksjonen. I hjernen er det ikke nødvendig å blokkere alle eksitatoriske systemer fullstendig og indusere koma for å beskytte nevroner mot iskemi. Målet er selvfølgelig ikke å gjøre nevroner usårbare for iskemi, men snarere å øke deres motstand mot de negative effektene av redusert perfusjon som følge av arteriell okklusjon.

Det finnes en stor mengde bevis fra vevskultur og dyremodeller som viser at glutamatreseptorantagonister øker nevroners motstand mot iskemisk skade. Innledende dyrestudier var basert på å skape global iskemi, som simulerte hjertestans. I dette tilfellet ble perfusjonen redusert til svært lave nivåer i en kort periode (mindre enn 30 minutter). I dette tilfellet er skaden begrenset til de mest følsomme områdene i hjernen og er mest merkbar i hippocampus. Et trekk ved denne modellen er den forsinkede naturen til nevronskade: hippocampale nevroner virker intakte i flere dager etter iskemi og gjennomgår først deretter degenerasjon. Den forsinkede naturen til skaden gir muligheten for å redde nevroner i en periode ved å blokkere glutamatreseptorer. I denne modellen ble det vist at iskemi er ledsaget av en kraftig økning i ekstracellulære glutamatnivåer. Høye glutamatnivåer kan spille en viktig rolle i initieringen av nevronskade. Imidlertid kan bivirkningene også vedvare i restitusjonsperioden, siden glutamatreseptorantagonister gir en beskyttende effekt selv når de administreres flere timer etter den iskemiske episoden.

En mer adekvat modell av prosessene som skjer under et hjerneslag er fokal iskemi, som oppstår ved å blokkere et av karene. Glutamatreseptorantagonister har også vist seg effektive i denne modellen.

Det er sannsynlig at iskemisk skade på nevroner i penumbraen skjer sakte mot bakgrunn av lav perfusjon, metabolsk og ionisk stress forårsaket av virkningen av eksitatoriske aminosyrer, noe som øker vevets følsomhet for iskemi og forverrer energiunderskuddet. Gjentatt depolarisering av nevroner registrert i penumbraen og assosiert med ionebevegelser og pH-endringer kan bidra til skade på iskemisk vev.

Det er viktig å bestemme varigheten av perioden fra symptomdebut hvor det er fornuftig å starte behandling. Det er kjent at trombolytisk behandling bør utføres så tidlig som mulig. Ellers øker risikoen for hemoragiske komplikasjoner kraftig, noe som opphever alle resultater av reperfusjon. Varigheten av det "terapeutiske vinduet" for nevrobeskyttende midler er imidlertid ennå ikke bestemt. I et eksperiment avhenger varigheten av perioden hvor det er mulig å redusere nevronskade av modellen og alvorlighetsgraden av iskemi, samt av det nevrobeskyttende midlet som brukes. I noen tilfeller er legemidlet bare effektivt hvis det administreres før iskemi starter. I andre tilfeller kan skaden reduseres hvis legemidlet administreres innen 24 timer etter eksponering for iskemi. Den kliniske situasjonen er mer kompleks. I motsetning til standardforhold i en eksperimentell modell, kan graden av okklusjon av kar hos en pasient endre seg over tid. Det er også en risiko for utvidelse av den iskemiske sonen i løpet av de første dagene etter hjerneslaget. Dermed kan utsatt behandling heller beskytte områder som vil bli skadet i nær fremtid, i stedet for å fremme restaurering av allerede skadede områder.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Nevrobeskyttende midler

Når beskyttelse vurderes i sammenheng med metabolsk stress, blir det tydelig hvorfor så forskjellige stoffer kan dempe iskemisk celleskade i vevskulturer eller forsøksdyr. En rekke stoffer med antatte nevrobeskyttende effekter gjennomgår for tiden kliniske studier, inkludert fase III-studier.

Cerestat

Cerestat er en ikke-kompetitiv NMDA-reseptorantagonist. Legemidlet ble nylig testet i en fase III-studie, men det ble suspendert. De viktigste bivirkningene forbundet med NMDA-reseptorblokade var døsighet og psykotomimetisk effekt. Det bør huskes at fencyklidin (et psykoaktivt stoff som forårsaker misbruk) og ketamin (et dissosiativt anestetikum) også er ikke-kompetitive NMDA-reseptorantagonister. Et av de viktigste problemene knyttet til utviklingen av NMDA-reseptorantagonister er å bestemme dosen som gir en nevrobeskyttende, men ikke psykotomimetisk effekt.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Querven (nalmefen)

Querven er en opioidreseptorantagonist som allerede har blitt brukt av klinikere for å blokkere effekten av opioider. Opioidreseptorantagonisten har en nevrobeskyttende effekt i dyremodeller av hjerneslag, muligens på grunn av dens evne til å hemme frigjøring av glutamat.

[ 27 ], [ 28 ]

Nedetid (lubeluzol)

Virkningsmekanismen til prosynap er fortsatt ukjent, selv om det har vist seg å dempe vevskulturskade mediert av glutamatreseptoraktivering.

[ 29 ]

Citicolin (cytidyldifosfocholt)

Virkningen av citikolin ser ikke ut til å være relatert til hemming av glutamaterg overføring. Citikolin er et naturlig stoff som fungerer som en forløper i prosessen med lipidsyntese. Farmakokinetiske studier viser at etter oral administrering metaboliseres det hovedsakelig til to komponenter - cytidin og kolin. Hos rotter endrer oralt administrert citikolin hjernens lipidsammensetning. I nylige kliniske studier utført for å teste legemidlets nevrobeskyttende egenskaper, var legemidlet ineffektivt når det ble administrert innen 24 timer etter symptomdebut.

Nyere dobbeltblinde, placebokontrollerte kliniske studier hos slagpasienter klarte heller ikke å demonstrere nevrobeskyttende aktivitet til GABA-reseptoragonisten klometiazol.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]