Leversvikt med kreftkjemoterapi

Det er ingen allment akseptert definisjon av leverinsuffisiens (PN). Mange klinikere under PN forstår syndromet som utvikler seg i akutte eller kroniske leversykdommer, og den viktigste patogenetiske mekanismen er levercelleinsuffisiens og portalhypertensjon.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Epidemiologi

Narkotika hepatitt av varierende alvorlighetsgrad utvikles hos 2-10% av pasienter med sykehus med kreft.

[8], [9], [10]

årsaker

Hos eldre pasienter, er hepatotoksiske medisiner øker, noe som bidrar til utviklingen av leversvikt forårsaket av redusert aktivitet som er involvert i biotransformasjonen av legemidler, reduksjon i lever volum og en reduksjon i leverblodstrøm enzymer.

[11],

Hvordan utvikler leverinsuffisiens med kreft kjemoterapi?

Metabolisme av legemidler i leveren kan, selv om det er noe betinget, deles inn i faser:

• Fase 1 - metabolisme som involverer systemet med mikrosomal fraksjon av hepatocytter, monooksygenaser, cytokrom-C-reduktase og cytokrom P450. En universell cofactor i disse systemene er den restaurerte NADP.
• Fase 2 - Biotransformasjonen som stoffene eller deres metabolitter blir utsatt for, er essensen av fasen konjugering av metabolitter med endogene molekyler. Enzymsystemer som gir konjugering er ikke spesifikke for leveren, de oppdages i en tilstrekkelig høy konsentrasjon.
• Fase 3 - Aktiv transport og utskillelse av biotransformerte produkter med galle og urin.

Det er flere hovedmekanismer for stoffskader på leveren:

• Brudd på metabolske prosesser i hepatocytter (spesielt acinus sonen).
• Giftig ødeleggelse av subcellulære strukturer.
• Induksjon av immunreaksjoner.
• Karsinogenese.
• Forstyrrelse av blodtilførsel av hepatocytter.
• Forverring av en tidligere eksisterende hepatocellulær lesjon.

Liste over hepatotoksiske stoffer

Symptomer på leversvikt i kreft kjemoterapi

Kliniske og morfologiske manifestasjoner medisinske leverlesjoner klassifisert i nekrose av hepatocytter og III acini soner I, mitokondrie tsitopatii, Steatohepatitis, leverfibrose, vaskulær sykdom, akutt og kronisk hepatitt, hypersensitivitetsreaksjoner, akutt og kronisk kolestase, cholangitt, galle stasis.

Nekrose av hepatocytter i III-sonen av acini oppstår ved bruk av paracetamol, salicylater, kokain. Skader på hepatocytter i denne type legemiddelskader på leveren skyldes aktive metabolitter av legemidler som har høy polaritet. Disse mellomproduktene har gitt uttrykk for en alkylerings- eller acetyleres handling er ledsaget av en reduksjon i intracellulært avgiftning og er kjennetegnet ved en betydelig reduksjon av glutation (et endogent peptid), som en av de viktigste intracellulære avgiftende midler. Funksjonene i det kliniske kurset inkluderer nederlaget til andre organer og systemer, særlig nyrene, som uttrykkes ved brudd på deres funksjoner, opp til utviklingen av OPN.

Nekrose av hepatocytter i den første sonen av acini forårsaker jernpreparater og organofosforforbindelser når de tas i store doser. Det er ingen åpenbare tegn på involvering i nyreprosessen i klinisk bilde, men det er ofte observert gastrointestinal skade (gastrit og enteritt).

Mitokondriell tsitopatii forbundet med å ta antibiotika tetracyklin (doksycyklin) og nukleosidanaloger for å behandle virusinfeksjoner (didanosin, zidovudin). Mekanismen for giftig virkning skyldes blokkaden av respiratoriske kjede enzymer i mitokondriene. Morfologiske trekk ved nederlaget av hepatisk parenchyma er preget av nekrose av hepatocytter, hovedsakelig i sone III. Fra klinisk synspunkt er utviklingen av hyperammonemi, laktat-acidose, hypoglykemi, dyspeptisk syndrom og polyneuropatier observert.

Steatogepatitt er forårsaket av bruk av syntetiske østrogener, antagonister av kalsiumioner og antimalariale legemidler. Klinisk er lesjonen svært representert fra en asymptomatisk økning i transaminases aktivitet til utvikling av fulminant leversvikt (2-6% tilfeller av legemiddelskader av denne typen), det er også mulig å utvikle et kolestatisk syndrom.

Leverfibrose er assosiert med anvendelsen av cytostatiske midler, retinoider og arsenforbindelser. Fibrose av varierende alvorlighet som den morfologiske prosessen utvikler seg i skadet leverparenchymet av nesten hvilken som helst type. Men i noen utførelsesformer, er et medikament som aktiv leverskade hoved morfologiske trekk, karakterisert ved at det fibrøse vevet er formet primært i den perisinusoidal rommet og forårsaker forstyrrelser i blodstrømning i de sinusformede signaler, og en mye mindre grad brudd hepatocytt funksjon klinisk manifestasjon - netsirroticheskaya portal hypertensjon.

Vaskulær skade er representert ved peliosis, veno-okklusiv sykdom og sinusoider. Når pasienten undersøkes, avsløres hepatisk forstørrelse, ascites, merket cytolyse og mindre gulsott i første fase.

• Utvidelsen av sinusoider er hovedsakelig lokalisert i acinus I-sonen, prosessen observeres når prevensjonsmidler, anabole steroider og azatioprin brukes.
• Peliosis - morfologisk variant medikamentleverskade, karakterisert ved at de dannede store hulrom som er fylt med blod Slike leverskade på grunn av bruken av prevensjonsmidler, androgener, anabole steroider, anti-østrogeniske midler (tamoxifen) antigonadotropnym preparater.
• Venookklyuzionnaya sykdom er oftest forbundet med mottak av cytostatika (cyklofosfamid, urea-derivater), og kjennetegnes ved skade på de små blodkarene hepatisk acinar sone III, som er særlig følsomme for toksiske midler.

Akutt hepatitt beskrevet ved hjelp av antituberkuløse midler (isoniazid), aminoglykosider, antimykotika (ketokonazol, flukonazol), androgener (f.eks flutamid), for å forutsi utvikling av akutt hepatitt umulig. Tapet på leveren oppdages ca. 5-8 dager etter starten av narkotikabruk. Pre-egg perioden er preget av uspesifikke symptomer på anoreksi, dyspepsi, adynamia. I isterisk periode observeres achiolia, mørkere urin, hepatomegali, som korrelerer med økt aktivitet av transaminaser. Med tilbaketrekking av stoffet, antakelig forårsaket sykdommen, er regresjonen av kliniske symptomer rask, men utviklingen av fulminant leversvikt er mulig. Klinisk og morfologisk skille mellom leverskader av denne typen fra akutt viral hepatitt er ikke mulig, alvorlighetsgraden av inflammatorisk infiltrasjon er forskjellig, nekroser utvikler seg ofte.

Kronisk hepatitt, med sine egenskaper, ligner autoimmun hepatitt, det er ingen markører for en virusinfeksjon, i enkelte tilfeller er det mulig å oppdage autoantistoffer. Kronisk medisin-indusert hepatitt blir ofte oppdaget ved en tilfeldighet, uten en tidligere diagnostisert episode av akutt hepatitt. Det morfologiske mønsteret er preget av akin og periportal lokalisering av lesjoner, innholdet av et stort antall plasmaceller i infiltratet, noen ganger uttrykt av fibrose. Av stoffer som kan forårsake leverskade av denne typen, kan du merke isoniazid, nitrofurans, antibiotika.

Overfølsomhetsreaksjoner forårsaker sulfonamider, NSAIDs, antithyroid og antikonvulsive midler. Morfologisk bilde av "variert" nekrose, involvering i galdekanalprosessen, signifikant eosinofil infiltrering av hepatisk parenchyma, dannelse av granulomer. Det kliniske bildet av leverskade er forskjellig fra manifestasjoner av vanlig akutt hepatitt med moderat aktivitet til svært aktive former med alvorlig gulsott, leddgikt, kutan vaskulitt, eosinofili og hemolyse.

Canalicular kolestase utvikles ved mottak av hormonterapi (androgener, østrogener) inneholdende tsiklopentanpergidrofenantrenovoe ring. Også denne leverpatologi indusere anabole steroider, cyklosporin A. Pathophysiology Prosessen er basert på reduksjon av gallestrømmen, som er uavhengig av gallesyrer avtagende membranfluiditet og sinusformer kontraktilitet okolokanaltsevyh microfilaments takle tetthet intercellulære kontakter. Morfologisk skilt - lagret arhitektonika leveren cholestatisk komponent hovedsakelig påvirker III acinus sone utviklings mild cellulær respons. De viktigste kliniske manifestasjoner kløe ved ubetydelige nivåer av bilirubin, er en forbigående økning i transaminaser, mens økningen i aktivitet av alkalisk fosfatase (ALP) ikke alltid blir registrert, ofte den forblir innenfor det normale området.

I parenkym-tubulær kolestase er det observert mer signifikant skade på hepatocytter. De viktigste legemidlene som forårsaker denne type leverskade er sulfonamider, penicilliner, makrolider (erytromycin). Morfologisk bilde representert cholestatic komponent, hovedsakelig i områdene I og III acinus, med markert cellulær respons, lokalisert hovedsakelig av portal, mens i eosinofiler infiltrere påvises i store mengder, er det også mulig dannelse av granulomer. En klinisk særegen egenskap er et langvarig kolestatisk syndrom (flere måneder eller år, til tross for at stoffet trekkes tilbake).

Intra-flow kolestase. Kanalene og rørene er fylt med blodpropper som inneholder bilirubin og konsentrert galle, uten en inflammatorisk reaksjon i det omkringliggende vevet. Denne stoffskaden på leveren er svært sjelden (beskrevet en lignende reaksjon ved bare å ta benoxiprofen, hvis behandling er for øyeblikket forbudt).

Gall slam er kjennetegnet ved svekket galle passasje av ekstrahepatiske kanalene. Dette fenomenet er på grunn av et brudd på transport av gallesyrer i leveren og lipid utskillelse i gallen. Endringer i de fysikalsk-kjemiske egenskaper av galle kombinert med økende innhold av kalsiumsalter av medikamenter. Essensielle legemidler, er bruken av disse assosiert med utvikling av slam-syndrom - cefalosporin-antibiotika gruppe (ceftriaxon, ceftazidim) Klinisk slam er ofte asymptomatiske, men noen pasienter utvikler et angrep av kolikk zholchnoy.

Skleroserende kolangitt utvikles når antitumormidler foreskrives (5-fluorouracil, cisplatin) direkte inn i leverarterien, røntgenbehandling med bestråling av underlivet. Det kliniske bildet er preget av vedvarende og vedvarende kolestase. Hovedtegnet på at denne komplikasjonen kan skille seg fra den primære skleroserende kolangitt er intakt av bukspyttkjertelen.

Diagnostikk

[12], [13], [14], [15]

Laboratorieforskning

For å vurdere skade på hepatocytter, kliniske og biokjemiske studier av celleintegritet, ekskresjonskapasitet og kolestase, leverfunksjon, mesenkymal aktivitet og immunrespons benyttes.

Cell Integrity Study

Kliniske symptomer uttrykkes av rus og gulsott av varierende alvorlighetsgrad. Enzymtester - svært følsom indikator for cytolyse av hepatocytter, som definerer deres rolle i den innledende diagnose av akutt hepatitt av forskjellig genese. Beregnet ACT / ALT forholdet, vanligvis i nærheten av 1. Det ytterligere reduseres under 0,7 bekrefter leveren og økning på 1,3 - nepechenochny giperfermentemii genesis. En særlig signifikant reduksjon i koeffisienten betraktes som en indikator på alvorlig leverskade. For å undersøke naturen giperfermentemii, avhengig av dens bruk gepatogennoy å teste aktiviteten av såkalte pechenochnospetsificheskih enzymer - sorbitol-dehydrogenase (LDH), fruktose-1-fosfataldolazy, urokinase og visse andre. Tyngre levercelleskader oppstår på grunn av ødeleggelse av mitokondriene og er ledsaget av økte nivåer av glutamat dehydrogenase (GlDG).

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Studie av ekskresjonskapasitet og kolestase

Bilirubinmetabolismen vesentlig utfylle klinisk vurdering av gulsott og fastslå graden av skade på leveren parenchyma. En mer informativ av separate målinger i blod bilirubin frie og bundne fraksjoner. Bilirubin indeks er forholdet mellom den bundne fraksjon av sin totale innhold på viral hepatitt og 50 til 60%, mens under fysiologiske betingelser assosiert fraksjon er fraværende eller dens innhold ikke overstiger 20 til 25%. Avgrensning natur gulsott (overvekt cytolyse eller kolestase) er det viktig å informere pasienten behandlingsplanen, å velge de mest rasjonelle terapeutiske midler. Kolestase - et funksjonelt konsept som karakteriserer brudd på utstrømningen av galle. Følgelig, i leveren og akkumuleres i blodet ikke bare gallepigmenter (bilirubinglyukuronidy) som gulsott cytolytisk natur, men også andre komponenter av galle gallesyrer, kolesterol, ekskresjonssystemer, enzymer, f.eks. E. Alkalisk fosfatase, leucin-aminopeptidase (LAP), y glyutamintranspeptidaza SuGT), og forlenget kolestase og kobber. Forekomsten av gulsott i seg selv er ikke bevis for kolestase utvikling. Betydelig færre tegn på utstrømming av galle detektert ved anicteric former av leversvikt. Kolestase kriteriet i dette tilfellet er dataene leveren ultralyd, deteksjon dilatert gallegangene.

Leverfunksjonstester

Med stor skade på leveren parenchyma, eller fulminant PN, blir syntesen av nesten alle plasmaproteiner redusert. Reduksjon i nivået av albumin, kolinesterase (CE) og koagulasjonsfaktorer i plasma følger kroniske leversykdommer.

Studie av mesenkymaktivitet

Studien utføres ved å bestemme nivåene av y-globuliner, immunoglobuliner og prokollagen-III-peptid. Kroniske leversykdommer er ledsaget av økte nivåer av y-globuliner, IgA, IgG og IgM I tillegg indikerer immunoglobulinemi en uttalt autoimmun prosess.

Evaluering av immunresponsen

Denne metoden brukes til differensial diagnose og evaluering av løpet av leversykdommer.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]

Instrumentell forskning

For å bekrefte resultatene av ulike kliniske og biokjemiske studier, brukes instrumentelle studier av CT, lever scintigrafi, ultralyd og laparoskopi.

Behandling av leversvikt i kreft kjemoterapi

Behandlingsprogrammet bør være omfattende og omfatte to hovedområder (etiotropisk og patogenetisk terapi). Kausal behandling er rettet mot å korrigere den anticancerterapi, blir den utført i henhold til WHO-anbefalinger som skiller mellom fem grader av intensiteten av bivirkninger av anticancer medikamenter og manifestasjoner av levertoksisitet fra 0 - ingen manifestasjoner 4 - hepatisk koma. I lys av dette har en justering av doser av cytostatika blitt utviklet avhengig av leverens funksjon. Med den vedvarende avviket fra laboratorieparametere fra normalnivå, anbefales det å stoppe antitumorbehandlingen.

Reduksjon av antracyklinsdosen med 50%, av andre cytostatika med 25% med en økning i nivået av totalt bilirubin ved 1,26-2,5 ganger, transaminase 2-5 ganger.

Reduksjon av antracyklinsdosen med 75%, andre cytostatika med 50%, med en økning i nivået av totalt bilirubin med 2,6-5 ganger, transaminaser med 5,1-10 ganger.

I det patogenetiske terapiprogrammet er det gitt grunnleggende og ikke-spesifikke terapier.

Grunnleggende terapi er et kompleks av tiltak som ikke er relatert til bruk av medisiner, og som tar sikte på å gi et beskyttende regime og tilstrekkelig terapeutisk ernæring.

Ikke-spesifikk medisinbehandling inkluderer normalisering av aminosyre og elektrolytt homeostase, oppnåelse av en positiv nitrogenbalanse, forebygging og behandling av PE, samt avgiftning og metabolsk behandling.

Medisinering

Medikamentell behandling innebærer bruk av narkotika målrettet virkning på leversykdom, stoffer som reduserer absorpsjonen av ammoniakk som dannes i tykktarmen, og legemidler som forbedrer dannelsen av ammoniakk i leveren.

Preparater som reduserer dannelsen, absorpsjon av ammoniakk og andre toksiner som dannes i tyktarmen.

Laktulose 10-30 ml 3 ganger daglig, laktitol 0,3-0,5 g / kg per dag. Dosen er valgt individuelt, den er optimal, hvis avtalen oppnår en myk avføring 2-3 ganger om dagen.

Antibiotika (rifaximin, ciprofloxacin, metronidazol). Effektiviteten av antibiotika ligner den av laktulose. I tillegg stopper antibiotika symptomene på PE raskt og tolereres bedre enn laktulose. En signifikant ulempe ved antibiotisk behandling er den begrensede varigheten av deres bruk (5-7 dager).

Arsenalet av medikamenter målrettet virkning i leverlesjoner av liten disse inkluderer ademetionine, ursodeoksycholsyre (UDCA), vesentlig fosfolipider flumetsinol, metadoksin.

Ademethionin fremstilles i hetteglass med lyofilisat for injeksjoner og tabletter i det enteriske belegg. Legemidlet administreres initialt parenteralt i 5-10 ml (400-800 mg) intravenøst eller intramuskulært i 10-14 dager, deretter 400-800 mg (1-2 tabletter) 2 ganger daglig. Varigheten av behandlingen er 30 dager. Om nødvendig er det mulig å forlenge eller gjenta kurset. Pasienter som er i fare bør stadig få ademetionin gjennom kjemoterapi. Kontraindikasjoner for utnevnelse av ademetionin er ikke etablert.

Indikasjoner for bruk:

• utseendet på gulsot og hyperfermentemi (en økning i transaminaser 5 ganger eller mer) med giftig eller viral hepatitt, med kolestase,
• pasienter som først ble infisert med hepatitt B- og C-virus,
• forebygging av hepatotoksisitet hos pasienter som hadde en historie med leverskade i tidligere studier av polykemoterapi,
• reduksjon av allerede utviklede manifestasjoner av hepatopati,
• planlagt høydose polykemoterapi,
• beinmargstransplantasjon.

UDCA - tertiær gallsyre, dannet i hepatocytter og tarmer, er hydrofil og ikke giftig. Når man forskriver medikamenter, vurderes følgende mekanismer: koleretisk, immunmodulerende, koleretisk, antifibrotisk og cytoprotektiv effekt, som er rettet mot hepatocytter og gallekanaler. Tilordne 10-15 mg / kg per dag til oppløsning av cholestase. Cholagogue midler bidrar til å opprettholde galle sekresjon og forhindre galle kondensering. Anbefalt bruk av legemidler bare etter avslutning av fullstendig achiolia, ellers kan stimulering av gallsekresjon provosere galdehypotensi og fremme progresjon av kolestase.

Koleretisk galle zhelchesoderzhaschie legemidler (brukt etter et måltid), vegetabilske blomster evighets, mais silke, koleretisk avgifter flakumin, tanatsehol, nyper ekstrakt, olje-løselige vitaminer retinol + vitamin E, vitamin E, retinol.

Fosfolipider eller fosfoglyserider klassifiseres som en klasse av høyt spesialiserte lipider, de er estere av glycerofosforsyre. Deres hovedfunksjon er dannelsen av et dobbelt lipidlag i cellemembranene. Anbefalt mottaksmodus fosfolipid er 2 + multivitamin kapsel 2-4 ganger daglig i minst 2-3 måneder, fosfolipider - 2-4 ampuller på 5 ml til 4-6 uker (en ampulle inneholder 250 mg av essensielle fosfolipider) kapsler administrert tre En gang om dagen, 4-6 uker (før måltider). Når du forskriver medisiner av denne gruppen, er det mulig å oppnå klinisk signifikante effekter:

• reduksjon i nivået av indikator lever enzymer i blodplasma,
• svekkelse av lipidperoksidering,
• reduksjon av graden av membranskade,
• akselerasjon av hepatocyt regenerering,
• forbedre metabolske prosesser som oppstår i leveren.

Flumecinol er klassifisert som en gruppe fenobarbital-type induktorer. Når det administreres, registreres en signifikant økning i det totale innholdet av nøkkelenzymet i cytokrom P450-monooksygenasystemet, og aktiviteten til det mikrosomale leverenzymet glutathion-B-transferase økes. Administrering av flumecinol er indisert for pasienter som opprinnelig er infisert med hepatitt B- og C-virus, og hos pasienter med en historie med signifikante leverreaksjoner på tidligere behandling. Anbefalt regime for flumecinol er 10 mg / kg kroppsvekt (men ikke mer enn 800 mg) en gang i uken. For å redusere de allerede utviklede manifestasjonene av hepatopati - 1-2 medisiner, for å hindre manifestasjoner av hepatotoksisitet, er det nødvendig med et konstant inntak av legemidlet i løpet av kjemoterapi.

Metadoksin er et ionpar av pyridoksin og pyrrolidon av karboksylsyre. Legemidlet er foreskrevet for det første innen 5-10 ml (300-600 mg) intravenøst eller intramuskulært i 10-14 dager, og deretter 500-1000 mg (1-2 tabletter) 2 ganger daglig. Ved intravenøs administrering fortynnes den nødvendige dosen av legemidlet i 500 ml isotonisk natriumkloridoppløsning eller i 5% glukoseoppløsning og injiseres drypp i 1,5 timer. Kursets varighet er 30 dager. Om nødvendig er det mulig å forlenge eller gjenta kurset. Bruk av metadoksin kan forbedre den subjektive tilstanden til pasientene, redusere tegn på depresjon. Formålet med metadoksin er vist:

• pasienter som hadde anamnese om alkoholskader,
• pasienter med anamnese som har informasjon om giftige leverreaksjoner i tidligere studier av polykjemoterapi,
• med den planlagte høydosis polykemoterapi,
• når benmargstransplantasjon.

Et stoff som forbedrer dannelsen av ammoniakk i leveren - ornitin aspartat påvirker visse deler av nedsatt levermetabolisme og patogenesen av PE. Granulatet er oppløst i 200 ml væske og tatt etter måltider, oppløses infusjonsoppløsningskonsentratet i 500 ml av infusjonsløsningen. Pasienter med kronisk leverinsuffisiens i remisjonstiden anbefales å ta ornitin med orale doser til 9-18 g per dag.

Ordning for anvendelse av ornitin

granulat	Konsentrasjon til infusjon
Kronisk hepatitt av ulike genese (inkludert viral, alkoholisk giftig), fettdegenerasjon	Kronisk hepatitt av ulike genese (i viral, alkoholisk giftig), fettdegenerasjon
Med alvorlige symptomer, 3 ganger 2 pakker med granulat per dag	Ved uttrykt nevrologisk symptomatologi (høy dosering) til 4 ampuller om dagen
Med mellomstore symptomer 2-3 ganger per 1 pakke granulat per dag	Levercirrhose med mild symptomatologi på 1-4 ampuller om dagen
Levercirrhose med alvorlig symptomatologi av PE 3 ganger per 1-2 pakker granulat per dag, avhengig av alvorlighetsgraden av sykdommen	Levercirrhose med alvorlige PE-symptomer med psykiske lidelser (prekoma) eller koma opptil 8 ampuller om dagen