Imuran

Imuran er et immunsuppressivt legemiddel med virkestoffet azatioprin.

[ 1 ]

Indikasjoner Imurana

Det brukes i kombinasjon med kortikosteroider eller andre legemidler med immunsuppressiv virkning - som et middel for å forhindre utvikling av avstøtning i kroppen etter transplantasjon av individuelle organer (hjerte, nyrer eller lever), og i tillegg - for å redusere behovet for tilstedeværelse av kortikosteroider i kroppen etter nyretransplantasjon.

Som et monoterapeutisk legemiddel eller i kombinasjon med GCS eller andre medisiner, brukes det ofte til å behandle følgende sykdommer:

• revmatoid artritt i alvorlig form;
• SKV;
• polymyositt med dermatomyositt;
• aktiv autoimmun hepatitt i det kroniske utviklingsstadiet;
• vulgær pemfigus;
• polyarteritt nodosa;
• hemolytisk form for anemi av autoimmun opprinnelse;
• refraktær kronisk ITP;
• multippel sklerose i tilbakefallende form.

Utgivelsesskjema

Utgis i tabletter, i en blisterpakning på 25 stk. Inne i esken er det 4 blisterplater.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodynamikk

Azatioprin er et derivat av 6-MP, som ikke har noen aktivitet, men fungerer som en purinantagonist, og for immunsuppresjonsprosessen krever det absorpsjon gjennom celler og påfølgende intracellulær anabolisme med dannelse av NTG-elementer i prosessen. Disse komponentene, sammen med andre nedbrytningsprodukter (for eksempel ribonukleotider av 6-MP), hemmer de novo-binding av purin, samt den gjensidige transformasjonen av purinnukleotider. I tillegg inkorporeres NTG i nukleinsyrer, noe som bidrar til å forsterke tablettenes immunsuppressive egenskaper.

Andre mulige virkningsmekanismer inkluderer undertrykkelse av de fleste biosyntetiske veier i nukleinsyrer, noe som resulterer i en forsinkelse i celleproliferasjon (av de cellene som deltar i amplifisering og bestemmelse av immunresponser).

Med tanke på denne virkningsmekanismen utvikler den medisinske effekten av å ta piller seg etter flere uker eller til og med måneder.

Det har ikke vært mulig å fastslå definitivt hvordan metylnitroimidazol (et nedbrytningsprodukt av azatioprin, ikke 6-MP) virker. Men i noen systemer har det en sterkere effekt på aktiviteten til stoffet azatioprin enn grunnstoffet 6-MP.

[ 4 ]

Farmakokinetikk

Plasmanivåer av 6-MP og azatioprin korrelerer ikke tydelig med legemiddeleffekt eller legemiddeltoksisitet.

Absorpsjon.

Azatioprin absorberes variabelt og ufullstendig. Den gjennomsnittlige biotilgjengeligheten av 6-MP-elementet ved inntak av 50 mg av legemidlet er 47 % (område 27–80 %). Absorpsjonsvolumet er jevnt i hele mage-tarmkanalen (dette inkluderer magesekken med blindtarmen og tynntarmen). Absorpsjonsvolumet av 6-MP etter inntak av azatioprin er imidlertid variabelt, så det kan variere på forskjellige absorpsjonssteder. I dette tilfellet vil absorpsjonen være høyest i tynntarmen, moderat i magesekken og lavest i blindtarmen.

Selv om det ikke er utført noen matinteraksjonstester under bruk av azatioprin, er det utført studier på de farmakokinetiske parametrene til 6-MP, som er relatert til azatioprin. Den gjennomsnittlige relative biotilgjengeligheten av 6-MP-elementet reduseres med omtrent 26 % etter inntak av melk eller mat, sammenlignet med ingen mat om natten. Ustabiliteten til 6-MP-elementet i melk skyldes xantinoksidase (30 % nedbrytning skjer innen en halvtime). Tablettene bør tas minst 60 minutter før eller 3 timer etter inntak av melk/mat.

Distribusjon.

Likevektsverdien for legemiddeldistribusjonsvolumet er ukjent. Den gjennomsnittlige likevektsverdien (± sannsynligheten for standardavvik) for 6-MP-elementet er 0,9 ± 0,8 l/kg, selv om denne verdien kan være undervurdert fordi 6-MP-komponenten ikke utelukkende er distribuert i leveren, men i hele kroppen.

Når legemidlet tas oralt eller ved intravenøs injeksjon, er konsentrasjonene av 6-MP-komponenten i cerebrospinalvæsken ganske lave eller til og med ubetydelige.

Metabolske prosesser.

Azatioprin brytes raskt ned av GST-substansen in vivo, og omdannes til 6-MP og metylnitroimidazol. 6-MP-elementet trenger raskt inn i cellemembranen og gjennomgår omfattende metabolisme med omdanning til aktive og inaktive nedbrytningsprodukter, etter å ha passert videre langs flernivåveier (det bør bemerkes at ingen enkelt enzym anses som dominerende). På grunn av den komplekse metabolismen kan ikke hemming av et enkelt enzym forklare alle eksisterende tilfeller av svake effekter eller sterk myelosuppresjon.

Oftest er enzymene som er ansvarlige for metabolismen av stoffet 6-MP eller dets påfølgende nedbrytningsprodukter: TPMT med xantinoksidase, samt GPRT og IMPDH. Andre enzymer som deltar i prosessene for dannelse av aktive og inaktive nedbrytningsprodukter er GMPS, som fremmer dannelsen av NTG, samt ITPase.

Komponenten azatioprin metaboliseres også av aldehydoksidase for å danne enheten 8-hydroksyazatioprin, som kan ha medisinsk aktivitet. Det finnes imidlertid mange inaktive nedbrytningsprodukter som dannes via andre veier.

Det finnes bevis for at genpolymorfisme (gener som koder for forskjellige enzymsystemer involvert i metabolismen av det aktive stoffet i legemidlet) kan forutsi bivirkninger ved bruk av tabletter.

Utskillelse.

Ved administrering av 100 mg ^35S -azatioprin ble omtrent 50 % av radioaktiviteten utskilt i urinen og ytterligere 12 % i avføringen etter 24 timer. I urinen er hovedbestanddelen ofte det inaktive oksiderte nedbrytningsproduktet av tioursyre. Mindre enn 2 % av stoffet skilles ut i urinen som enten 6-MP eller azatioprin. Azatioprin har en høy utskillelseshastighet, med en total clearance som overstiger 3 l/min hos frivillige. Det finnes ingen data om nyreclearance eller halveringstid for komponenten. Nyreclearance og halveringstiden for 6-MP er henholdsvis 191 ml/min/m2 ^og 0,9 timer.

[ 5 ], [ 6 ]

Dosering og administrasjon

Tablettene tas minst 20 minutter før måltider eller etter at det har gått 3 timer (dette inkluderer også å drikke melk).

Voksendosering ved organtransplantasjon.

Under hensyntagen til immunsuppresjonsregimet er det tillatt å ta opptil 5 mg/kg per dag i 2–3 doser på den første behandlingsdagen. Vedlikeholdsdosen er 1–4 mg/kg/dag og foreskrives under hensyntagen til kroppens hematologiske toleranse, samt det kliniske bildet av pasientens tilstand.

Testresultater viser at behandling med Imuran bør være langvarig, uten noen spesifikk tidsramme, selv når legemidlet tas i små doser, fordi det er risiko for avstøting av det transplanterte organet.

Doseringsstørrelser for behandling av multippel sklerose.

Ved intermitterende multippel sklerose (tilbakefallende type) anbefales det å ta 2–3 mg/kg/dag fordelt på 2–3 doser. For at behandlingen skal være effektiv, kan det være nødvendig å ta medisinen i mer enn 12 måneder. Det er mulig å begynne å overvåke patologiens progresjon etter 2 år med behandlingsforløpet.

Doseringsstørrelser for andre patologier.

Standard startdose er 1–3 mg/kg/dag, men den bør justeres basert på klinisk respons (som oppstår etter flere uker eller måneder med behandling) og hematologisk toleranse.

Etter utvikling av medisinsk effekt er det nødvendig å redusere vedlikeholdsdosen til minimum vedlikeholdsdose. Hvis det ikke er noen forbedring etter 3 måneders behandling, er det nødvendig å vurdere om det er tilrådelig å bruke legemidlet.

Vedlikeholdsdosen av legemidlet er innenfor 1–3 mg/kg/dag. En mer presis dose avhenger av pasientens individuelle respons, samt tilstand og hematologisk toleranse.

Barn.

Doseringene for barn for å forhindre avstøting etter organtransplantasjon er ikke forskjellige fra de for voksne.

[ 9 ]

Bruk Imurana under graviditet

Ved nyretransplantasjoner hos personer med nyresvikt, i kombinasjon med Imuran, observeres en økning i fertiliteten hos både kvinner og menn.

Det er forbudt å foreskrive tablettene til gravide kvinner uten først å vurdere nytte/risiko-forholdet ved bruken.

Det finnes ingen entydig informasjon om stoffets teratogenisitet hos mennesker. Dyreforsøk viser at bruk av stoffet under organogenese forårsaker utvikling av medfødte misdannelser av varierende alvorlighetsgrad. Som ved bruk av andre cytotoksiske legemidler, må begge parter bruke prevensjonsmidler av høy kvalitet i løpet av bruksperioden av stoffet av en av seksualpartnerne.

Det finnes rapporter om for tidlig fødsler og lav fødselsvekt hos kvinner som tok legemidlet under graviditet, spesielt i kombinasjon med GCS. I tillegg finnes det rapporter om spontanaborter etter bruk av Imuran av enten mor eller far.

En betydelig overføring av den aktive komponenten med dens nedbrytningsprodukter fra mor til barn gjennom morkaken ble også oppdaget.

Noen spedbarn hvis mødre brukte legemidlet under graviditet utviklet trombocytopeni og leukopeni. Derfor er det nødvendig å nøye overvåke blodtellingen hos gravide kvinner.

Hvis mulig, er det nødvendig å unngå å ta pillene under graviditet, da legemidlet kan ha en negativ effekt på fosteret. Det er også forbudt å foreskrive det til gravide kvinner som lider av revmatoid artritt. Når man bestemmer seg for å ta legemidlet under graviditet eller ved unnfangelse allerede under behandlingen, er det nødvendig å umiddelbart advare pasienten om den høye sannsynligheten for risiko for barnet.

Ammende mødre bør være oppmerksomme på at elementet 6-MP går over i morsmelken etter at de har tatt medisinen. Derfor anbefales det å slutte å amme mens de tar medisinen.

Kontra

Kontraindikasjoner inkluderer: overfølsomhet for 6-MP, samt azatioprin og andre komponenter i legemidlet. Legemidlet bør heller ikke foreskrives til barn som lider av multippel sklerose.

[ 7 ]

Bivirkninger Imurana

Å ta piller kan provosere utviklingen av visse bivirkninger:

• komplikasjoner av invasiv eller infeksiøs type: ofte utvikler personer etter organtransplantasjon, behandlet med Imuran i kombinasjon med andre immunsuppressive midler, infeksjoner av sopp-, virus- eller bakteriell opprinnelse. Noen ganger øker pasientenes følsomhet for bakterier og virus med sopp (dette inkluderer alvorlige infeksjoner og atypiske lidelser forårsaket av vannkoppevirus, herpes zoster og andre infeksiøse stammer). Subkortikal encefalopati av progressiv type assosiert med JC-virus ble observert alene;
• Ondartede og godartede svulster (inkludert polypper med cyster): I sjeldne tilfeller forekommer svulster, inkludert melanom (og andre typer hudkreft), NHL, sarkomer (inkludert Kaposis og andre typer), livmorhalskreft, samt akutt myelogen leukemi og myelodysplasi. Sannsynligheten for å utvikle NHL og andre ondartede svulster (hovedsakelig hudkreft), livmorhalskreft eller sarkom øker hos personer som behandles med immunsuppressive midler, spesielt etter organtransplantasjon. Derfor bør behandlingen utføres i laveste effektive doser. Den økte sannsynligheten for å utvikle NHL hos personer med revmatoid artritt som tar immunsuppressive midler er mest sannsynlig forbundet med selve sykdommen;
• Lymfe og systemisk sirkulasjon: leukopeni eller undertrykkelse av benmargsfunksjon observeres ofte. Trombocytopeni utvikler seg ganske ofte. Noen ganger utvikler anemi. Pancytopeni, megaloblastisk eller aplastisk anemi, samt agranulocytose og erytroid hypoplasi forekommer sjelden. Disse lidelsene er spesielt karakteristiske for individer med en tendens til å utvikle myelotoksisitet - for eksempel hos personer med mangel på TPMT-elementet, og i tillegg med nyre-/leversvikt. I tillegg kan slike lidelser utvikle seg hos de som, når de kombineres med allopurinol, ikke reduserte doseringen av Imuran. Under behandlingen ble det også observert en behandlingsbar økning i volum av røde blodlegemer (avhengig av dose) og en økning i hemoglobininnholdet i røde blodlegemer. Samtidig ble det observert megaloblastiske endringer i benmargsfunksjonen, selv om alvorlige lidelser utvikler seg ganske sjelden;
• Immunforstyrrelser: intoleransereaksjoner forekommer noen ganger. TEN eller Stevens-Johnsons syndrom opptrer isolert. Med jevne mellomrom forårsaker inntak av tabletter utvikling av individuelle kliniske manifestasjoner som er symptomer på overfølsomhet. Blant disse er oppkast, frysninger, svimmelhet, diaré, en følelse av generell uvelhet, kvalme, utslett, feber, vaskulitt med eksantem, samt artralgi med muskelsmerter, funksjonelle nyre-/leverforstyrrelser, redusert blodtrykk og kolestase. Ganske ofte, etter gjentatt bruk av legemidlet, dukket disse bivirkningene opp igjen. Ofte hjalp umiddelbar seponering av legemidlet og (om nødvendig) støttende behandlingstiltak pasienten med å komme seg. Med utviklingen av andre betydelige endringer i kroppen, har det vært isolerte rapporter om dødsfall. Hvis pasienten utvikler intoleranse, er det nødvendig å nøye vurdere om det er tilrådelig å fortsette behandlingsforløpet;
• lesjoner i lungeområdet, så vel som brystbenet: utvikling av kurerbar lungebetennelse observeres sporadisk;
• Lesjoner i mage-tarmkanalen: kvalme forekommer ofte (denne lidelsen kan unngås ved å ta medisinen etter måltider). Pankreatitt utvikler seg noen ganger. Divertikulitt eller kolitt observeres sporadisk, samt tarmperforasjon etter organtransplantasjon og alvorlig diaré hos personer med tarmbetennelse;
• Lever- og galdeveisdysfunksjon: noen ganger kan leverdysfunksjon eller kolestase forekomme, sannsynligvis relatert til hypersensitivitet (hvis disse lidelsene oppstår, normaliseres tilstanden vanligvis etter seponering av legemidlet). I sjeldne tilfeller utvikles livstruende leverskade (ved kronisk legemiddelinntak, spesielt etter organtransplantasjon). Histologiske tester viser leverpurpura, sinusoid dilatasjon, og også trombose og nodulær hyperplasi av regenerativ type. Det har vært tilfeller der seponering av Imuran forårsaket en forbigående eller stabil forbedring av histologiske manifestasjoner i leveren. Hepatotoksiske egenskaper manifesterer seg i form av økt bilirubin, alkalisk fosfatase og serumtransaminaser;
• skade på det subkutane laget og huden: alopecia oppstår av og til. Ofte forsvant en slik lidelse av seg selv, selv med fortsatt behandling. Det var ikke mulig å finne en 100 % sammenheng mellom bruk av legemidler og utvikling av alopecia;
• andre lidelser og manifestasjoner: utvikling av arytmi, hjernehinnebetennelse, forekomst av hodepine eller parestesi, forekomst av lesjoner på leppene og i munnen, forverring av sykdommer som dermatomyositt eller myasthenia gravis, samt forstyrrelser i smaks- eller luktreseptorer.

[ 8 ]

Overdose

Blant manifestasjonene av en overdose: forekomst av sår i halsen, samt blødninger med blåmerker og infeksjoner - dette er de viktigste tegnene på rusmiddelforgiftning, som utvikler seg på grunn av undertrykkelse av benmargsfunksjonen. Maksimal effekt inntreffer etter 9-14 dager. Slike symptomer forekommer oftere ved kronisk forgiftning enn som følge av akutt forgiftning. Det finnes informasjon om et offer som tok en enkelt dose på 7,5 g av legemidlet. Resultatet var umiddelbar oppkast med kvalme og diaré. Deretter utviklet leukopeni og leverdysfunksjon. Ingen komplikasjoner oppsto under rekonvalesensen.

Fordi legemidlet ikke har noen motgift, er det nødvendig å overvåke blodtellingen nøye, samt utføre generelle støttende prosedyrer. Slike aktive tiltak som bruk av aktivt kull kan være ineffektive hvis de ikke tas innen 1 time etter forgiftning.

Støttende behandling utføres i samsvar med offerets tilstand og nasjonale anbefalinger for behandling i tilfeller av rus.

Det finnes ingen informasjon om hvor effektiv dialyse er i behandling av medikamentforgiftning, men azatioprin er kjent for å være delvis dialyserbar.

[ 10 ], [ 11 ]

Interaksjoner med andre legemidler

Vaksiner.

Legemidlets immunsuppressive egenskaper kan ha en atypisk og potensielt negativ effekt på aktiviteten til levende vaksiner, og derfor er vaksinasjon av personer som behandles med Imuran forbudt.

En mild reaksjon på ikke-levende vaksiner kan forekomme – dette har blitt observert med hepatitt B-vaksinen da den ble injisert hos personer som ble behandlet med en kombinasjon av legemidlet og kortikosteroider.

Resultatene fra en liten klinisk studie viste at når man tar standard medisinske doser av legemidlet, er det ingen svekkelse av kroppens respons på injeksjon av en polyvalent pneumokokkvaksine (basert på vurdering av gjennomsnittsverdiene for spesifikke antistoffer av antikapsulær type).

Kombinasjoner av legemidlet med andre medisiner.

Ribavirin.

Ribavirin hemmer enzymet IMPDH, noe som resulterer i en reduksjon i mengden aktiv 6-TGN som produseres. Ved samtidig bruk av Imuran og dette legemidlet ble det observert utvikling av alvorlig myelosuppresjon. Derfor er kombinasjonen av disse legemidlene forbudt.

Myelosuppressiva med cytostatika.

Det anbefales å unngå kombinert bruk av legemidler med legemidler som har myelosuppressive egenskaper (for eksempel penicillamin), samt med cytostatika. Det finnes informasjon om utvikling av alvorlige hematologiske lidelser ved bruk av legemidlet sammen med kotrimoksazol.

Det finnes også bevis for mulig forekomst av hematologiske abnormaliteter ved kombinert bruk av azatioprin og ACE-hemmere.

Det er også mulig å forvente potensering av de myelosuppressive egenskapene til indometacin med cimetidin ved kombinert administrering med Imuran.

Allopurinol med tiopurinol og oksypurinol.

Aktiviteten til xantinoksidase hemmes av de ovennevnte stoffene, noe som resulterer i en reduksjon i graden av omdannelse av bioaktiv 6-tioinosinsyre til 6-tioursyre, som ikke har noen biologisk aktivitet. Derfor, når de ovennevnte legemidlene kombineres med azatioprin eller 6-MP, bør doseringen av sistnevnte reduseres med 25 %.

Aminosalicylater.

Det finnes bevis for at aminosalicylatderivater in vitro, så vel som in vivo (som meslazin med olsalazin eller sulfosalazin), hemmer TPMT-enzymet. På grunn av dette er det nødvendig å ta hensyn til et mulig behov for å redusere dosen av Imuran når de kombineres med disse komponentene.

Metotreksat.

Oral administrering av 20 mg/m2 ^økte gjennomsnittlige urinnivåer av 6-MP med omtrent 31 %, og intravenøs metotreksatinjeksjon på 2 eller 5 g/m2 ^økte disse verdiene med henholdsvis 69 % og 93 %. Når azatioprin brukes i kombinasjon med metotreksat i høye doser, er det derfor nødvendig å justere doseringen av legemidlet for å opprettholde det nødvendige antallet hvite blodlegemer i blodet.

Effekten av legemidlet på andre medisiner.

Antikoagulantia.

Det finnes informasjon om undertrykkelse av den antikoagulerende effekten av acenokumarol og warfarin når de kombineres med azatioprin. Dette kan kreve inntak av antikoagulantia i høyere doser. I denne forbindelse er det nødvendig å nøye overvåke avlesningene av koagulasjonstester når disse legemidlene kombineres.

Lagringsforhold

Imuran oppbevares utilgjengelig for barn ved en temperatur som ikke overstiger 25 °C.

[ 12 ], [ 13 ]

Spesielle instruksjoner

Anmeldelser

Imuran har ganske blandede anmeldelser. Det finnes pasienter som tok stoffet for å eliminere autoimmune sykdommer og var helt fornøyde med effekten av stoffet. De bemerket også fraværet av alvorlige negative reaksjoner (sammenlignet med bruk av hormonelle midler). Men det finnes også en annen gruppe pasienter som ikke ble hjulpet av stoffet i det hele tatt, noe som resulterte i at de byttet til å bruke andre medisiner.

Det skal bemerkes at Imuran er indisert for behandling av ganske alvorlige sykdommer, så det kan kun foreskrives av en kvalifisert spesialist med erfaring i behandling av slike lidelser. I denne forbindelse er selvmedisinering med dette legemidlet strengt forbudt. Før du forskriver legemidlet, må du gjennomgå en omfattende undersøkelse, basert på resultatene av hvilken legen vil avgjøre om det er hensiktsmessig å bruke dette legemidlet.

[ 14 ]

Holdbarhet

Imuran kan brukes i en periode på 5 år fra datoen for utgivelsen av legemidlet.

[ 15 ], [ 16 ]