Idiopatisk fibroserende alveolitt - Årsaker og patogenese

Årsaker til idiopatisk fibroserende alveolitt

Årsakene til idiopatisk fibroserende alveolitt er ikke endelig fastslått. Følgende mulige etiologiske faktorer diskuteres for tiden:

• virusinfeksjon - de såkalte latente, "langsomme" virusene, først og fremst hepatitt C-viruset og humant immunsviktvirus. En mulig rolle for adenovirus, Epstein-Barr-virus, antas også (Egan, 1995). Det finnes et synspunkt på virusets doble rolle i utviklingen av idiopatisk fibroserende alveolitt - virus er de primære utløserne for utvikling av lungevevsskade, og i tillegg skjer virusreplikasjon i allerede skadet vev, noe som naturlig bidrar til sykdomsprogresjonen. Det er også fastslått at virus samhandler med gener som regulerer cellevekst, og dermed stimulerer kollagenproduksjon, fibroformasjon. Virus er også i stand til å forsterke eksisterende kronisk betennelse;
• Miljømessige og profesjonelle faktorer – det finnes bevis for en sammenheng mellom idiopatisk fibroserende alveolitt og langvarig profesjonell kontakt med metall- og trestøv, messing, bly, stål og noen typer uorganisk støv – asbest, silikat. Den etiologiske rollen til aggressive etiologiske faktorer er ikke utelukket. Det bør imidlertid understrekes at de ovennevnte profesjonelle faktorene forårsaker pneumokoniose, og i forhold til idiopatisk fibroserende alveolitt kan de sannsynligvis betraktes som utløsende faktorer;
• genetisk predisposisjon - rollen til denne faktoren bekreftes av tilstedeværelsen av familiære former av sykdommen. Det antas at grunnlaget for genetisk predisposisjon for idiopatisk fibroserende alveolitt er arvelig polymorfisme av gener som koder for proteiner involvert i prosessering og presentasjon av antigener til T-lymfocytter. I de senere år har en stor rolle i utviklingen av idiopatisk fibroserende alveolitt blitt tilskrevet en genetisk defekt - en mangel på a1-antitrypsin (dette bidrar til ødeleggelse av interalveolære septa, interstitielt vev, utvikling av lungeemfysem) og en reduksjon i T-suppressorfunksjonen til T-lymfocytter (dette favoriserer utviklingen av autoimmune reaksjoner).

Patogenesen av idiopatisk fibroserende alveolitt

De viktigste patologiske prosessene som forekommer ved idiopatisk fibroserende alveolitt er diffus betennelse i lungenes interstitielle vev og den påfølgende utviklingen av en intens utbredt fibrotisk prosess.

Det pulmonale interstitielle vevet er bindevevsmatrisen i alveolveggen, som hovedsakelig består av type I-kollagen og er omgitt av epiteliale og endoteliale basalmembraner. Alveolveggene er felles for to tilstøtende alveoler, og det alveolære epitelet dekker veggen på begge sider. Mellom de to lagene med epitelforing ligger interstitiet, som inneholder bunter av kollagen, retikulære og elastiske fibre, samt celler - histiocytter, lymfocytter, nøytrofiler, fibroblaster og et nettverk av blodkapillærer. Det alveolære epitelet og kapillærendotelet ligger på basalmembranen.

For tiden er følgende viktigste patogenetiske faktorer for idiopatisk fibroserende alveolitt kjent.

Utvikling av vedvarende autoimmune prosesser i pulmonal interstitium

Under påvirkning av en ukjent etiologisk faktor uttrykkes antigener på cellemembranene i alveolene og interstitielvevet i lungene. Følgende kan fungere som autoantigener:

• et protein fra lungevev som veier 70–90 kDa. Det er lokalisert på epitelcellene i alveolene, spesielt på type 2-alveolocytter;
• naturlig kollagen.

Antistoffer produseres mot autoantigener. Hos 80 % av pasienter med idiopatisk fibroserende alveolitt påvises autoantistoffer mot lungevevsprotein og kollagen av typene I, II, III og IV i blodet. Deretter dannes immunkomplekser i lungene (autoantigener + autoantistoffer), og en immuninflammatorisk prosess utvikles i pulmonal interstitium, som får et vedvarende forløp.

Proliferasjon og aktivering av alveolære makrofager

For tiden regnes den alveolære makrofagen som den sentrale inflammatoriske cellen. Alveolære makrofager aktiveres av immunkomplekser og spiller følgende rolle i utviklingen av idiopatisk fibroserende alveolitt;

• deltar aktivt i utviklingen av den inflammatoriske prosessen i lungenes interstitielle vev, produserer interleukin-1 og kjemoattraktanter for nøytrofile leukocytter, forårsaker akkumulering og økt aktivitet, og frigjør også leukotrien B4, som har en uttalt proinflammatorisk effekt;
• fremme vekst og proliferasjon av fibroblaster og andre mesenkymale celler, utvikling av fibrose i lungenes interstitielle vev. Alveolære makrofager utskiller vekstfaktorer (blodplater, insulinlignende vekstfaktor, transformerende vekstfaktor), samt fibronektin. Under påvirkning av vekstfaktorer skjer aktivering og proliferasjon av fibroblaster, fibronektin har en kjemotaktisk effekt på fibroblaster. Aktiverte fibroblaster syntetiserer intensivt matrikskollagen, elastin, en hemmer av proteolytiske enzymer, og forårsaker dermed utvikling av fibrose;
• frigjør oksygenradikaler som har en skadelig effekt på lungeparenkymet.

Aktivering og proliferasjon av nøytrofiler, eosinofiler og mastceller

I tillegg til aktivering av alveolære makrofager, skjer det aktivering og proliferasjon av andre celler som spiller en viktig rolle i patogenesen til IFA:

• aktivering av nøytrofile leukocytter - nøytrofiler akkumuleres i alveolære septa, direkte i selve alveolene, de regnes som de viktigste effektorcellene ved idiopatisk fibroserende alveolitt. Nøytrofiler frigjør en rekke skadelige faktorer - proteaser (kollagenase, elastase), oksygenradikaler;
• aktivering av eosinofiler - ledsaget av frigjøring av en rekke stoffer som har en proinflammatorisk og skadelig effekt (leukotriener, proteaser, oksygenradikaler, eosinofil kationisk protein, stort basisk protein, etc.);
• akkumulering og aktivering av mastceller - i områder med fibrose øker antallet mastceller kraftig, noe som indikerer deres rolle i fibrosedannelse; i tillegg degranulerer mastceller og frigjør en rekke inflammatoriske mediatorer - leukotriener, histamin, proinflammatoriske prostaglandiner, etc.

Skade på alveolære epitelceller

Arbeidet til Adamson et al. (1991) slo fast at skade på alveolære epitelceller fremmer utviklingen av underliggende bindevev og interstitiell fibrose. Dette skyldes at sammen med skade på alveolocytter skjer det regenereringsprosesser, og regenererende epitelceller, primært type 2-alveolocytter, produserer fibrosogene faktorer: transformerende faktor, tumornekrosefaktor.

Lymfocytters rolle i utviklingen og progresjonen av sykdommen

Lymfocytter deltar i patogenesen som følger:

• en ubalanse i forholdet mellom T-hjelpere og T-suppressorer utvikler seg med en tydelig reduksjon i aktiviteten til sistnevnte. Som et resultat aktiveres T-hjelperlymfocytter og B-lymfocytter, og følgelig skapes gunstige forhold for produksjon av autoantistoffer og utvikling av autoimmune reaksjoner;
• Cytotoksiske T-lymfocytter aktiveres betydelig; de dannes fra hvilende T-prekursorceller under påvirkning av interleukin-2 produsert av T-hjelpere og T-celledifferensieringsfaktoren. Aktiverte cytotoksiske T-lymfocytter interagerer direkte med autoantigener i interstitiellvevet, støtter den inflammatoriske prosessen og stimulerer utviklingen av fibrose. Gammainterferon produsert av T-lymfocytter aktiverer også makrofager, hvis rolle i utviklingen av ELISA ble diskutert ovenfor;
• Lymfocytters rolle i utviklingen av lungefibrose øker. Normalt utskiller lymfocytter en migrerende hemmende faktor, som hemmer kollagensyntesen med 30–40 %. Med ELISA reduseres produksjonen av denne faktoren betydelig eller stoppes helt. Samtidig produserer lymfocytter et stort antall lymfokiner, som fremmer proliferasjonen av fibroblaster og aktiverer alveolære makrofagers evne til å syntetisere kollagen.

Forstyrrelser i systemet "proteolytisk aktivitet - antiproteolyse"

Høy aktivitet av proteolytiske enzymer er karakteristisk for idiopatisk fibroserende alveolitt. Nøytrofiler er de primære kildene til proteaser – de utskiller kollagenase, som bryter ned kollagen, og elastase. Kollagenolytisk aktivitet finnes også i celler som deltar i fibroseprosessen – alveolære makrofager, monocytter, fibroblaster, eosinofiler. Intensiv kollagennedbrytning, primært under påvirkning av nøytrofilkollagenase, stimulerer økt resyntese av patologisk kollagen i det interstitielle lungevevet. Det antiproteolytiske systemet er ikke i stand til å inaktivere høye nivåer av proteaser, spesielt kollagenase, spesielt siden den hemmende effekten av a1-antitrypsin primært er rettet mot elastase, og i mye mindre grad – mot kollagenase.

Som følge av ubalansen i protease-antiprotease-systemet skapes det forhold for nedbrytning av kollagen og i enda større grad for utvikling av fibrose i lungenes interstitielle vev.

Aktivering av lipidperoksidasjon

Aktivering av lipidperoksidasjon (LPO) er ekstremt karakteristisk for idiopatisk fibroserende alveolitt. Som et resultat av intensiv LPO dannes frie oksygenradikaler og peroksider, som har en skadelig effekt på lungevevet, øker permeabiliteten til lysosomale membraner og fremmer frigjøring av proteolytiske enzymer fra dem, og stimulerer utviklingen av fibrose. Sammen med aktiveringen av LPO reduseres aktiviteten til antioksidantsystemet som hemmer LPO betydelig.

Som et resultat av virkningen av de ovennevnte patogenetiske faktorene utvikles skade og betennelse i epitel- og endotelcellene i lungeparenkymet, etterfulgt av proliferasjon av fibroblaster og utvikling av fibrose.

Patomorfologi

Den moderne klassifiseringen av Katzenstein (1994, 1998) skiller mellom fire morfologiske former:

1. Vanlig interstitiell lungebetennelse er den vanligste formen (90 % av alle tilfeller av idiopatisk fibroserende alveolitt). I de tidlige stadiene av den patologiske prosessen er det morfologiske bildet preget av ødem, uttalt infiltrasjon av alveolveggene av lymfocytter, monocytter, plasmaceller, eosinofiler og forekomst av fibroblastklynger som syntetiserer kollagen. I senere stadier av sykdommen finnes proteindetritus, mucin, makrofager og kolesterolkrystaller inne i de skadede alveolene, cystisk utvidede luftfelt foret med kuboidalt alveolært epitel dannes, type 1-alveolocytter erstattes av type 2-alveolocytter. Normalt lungeparenkym erstattes av grovt bindevev. Makroskopisk undersøkelse avslører kompaktering, rynking av lungevevet og et bilde av "bikake-lunge".
2. Deskvamativ interstitiell lungebetennelse - hyppigheten av denne formen er 5 % blant alle former for idiopatisk fibroserende alveolitt. Det ledende patomorfologiske tegnet på denne formen er tilstedeværelsen av et stort antall alveolære makrofager i alveolehulen, alveolene er foret med hyperplastiske alveolocytter av type 2. De interalveolære septaene er infiltrert med lymfocytter, eosinofiler, fibroblaster, men fibrose uttrykkes mindre intenst sammenlignet med andre former for idiopatisk fibroserende alveolitt. Deskvamativ interstitiell lungebetennelse er preget av en god respons på behandling med glukokortikoider, dødeligheten overstiger ikke 25 %.
3. Akutt interstitiell lungebetennelse - denne formen ble først beskrevet av Hamman og Rich i 1935, og det er denne formen som vanligvis kalles etter disse forskerne (Hamman-Rich syndrom). Morfologiske endringer i denne formen ligner til en viss grad på den vanlige interstitielle formen (uttalt betennelse og ødem i lungeinterstitiet, diffus skade på alveolene, proliferasjon av type 2 alveolocytter, utvikling av interstitiell fibrose). Sykdommen er imidlertid preget av et alvorlig fulminant forløp, har en svært dårlig prognose, og dødeligheten når 90 %.
4. Uspesifikk interstitiell lungebetennelse/fibrose - beskrevet av Katzenstein og Fiorell i 1994 og står for 5 % av alle former for idiopatisk fibroserende alveolitt. Denne formen er karakterisert ved homogenitet i det morfologiske bildet, intensiteten av betennelse og fibrose i pulmonal interstitium uttrykkes ganske jevnt, dvs. de er på samme utviklingsstadium, i motsetning til for eksempel den vanligste formen for idiopatisk fibroserende alveolitt, vanlig interstitiell lungebetennelse, der betennelse dominerer i de tidlige stadiene og intens fibrose i de senere stadiene. Sannsynligvis, på grunn av slike morfologiske trekk, er uspesifikk interstitiell lungebetennelse karakterisert av et subakutt forløp, hos 80 % av pasientene er det stabilisering eller til og med regresjon av den patologiske prosessen, dødeligheten er 11–17 %.

For å oppsummere det morfologiske bildet av idiopatisk fibroserende alveolitt, slik det ble foreslått av MM Ilkovich og LN Novikova (1998), kan endringer i lungeparenkymet ved denne sykdommen presenteres i form av tre sammenhengende stadier (faser): interstitiell (i mindre grad alveolær) ødem, interstitiell betennelse (alveolitt) og interstitiell fibrose, med alveolitt i en sentral rolle. De mest uttalte patomorfologiske endringene oppdages i de perifere (subpleurale) delene av lungene.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]