Idiopatisk fibrosing alveolitt: årsaker og patogenese

Årsaker til idiopatisk fibrosering alveolitis

Årsakene til idiopatisk fibrosering alveolitis er ikke fullt ut etablert. Følgende mulige etiologiske faktorer diskuteres for tiden:

• virusinfeksjon - de såkalte latente, "sakte" virusene, primært hepatitt C-viruset og det humane immunsviktvirus. Den mulige rollen som adenovirus, Epstein-Barr-viruset (Egan, 1995) antas også. Det er et synspunkt om den doble rolle av virus i utviklingen av idiopatisk fibrose alveolitt - virus er de primære utløser av lunge vevsskade, og i tillegg er et virus-replikasjon i den allerede skadede vev, noe som naturligvis bidrar til utviklingen av sykdommen. Det er også fastslått at virusene samhandler med gener som regulerer cellevekst og dermed stimulerer kollagenproduksjon, fibro-oocytdannelse. Virus kan også forverre allerede eksisterende kronisk betennelse;
• på omgivelsene og arbeidsfaktorer - det er bevis for kommunikasjon idiopatisk fibrose alveolitt med langvarig eksponering for trestøv og metall, messing, bly, stål, visse typer av uorganisk støv - asbest, silikat. Den etiologiske rollen av aggressive etiologiske faktorer er ikke utelukket. Imidlertid bør det understrekes at de ovennevnte profesjonelle faktorer forårsaker pneumokoniose, og i forhold til akutt interstitiell lungebetennelse kan sannsynligvis bli ansett som et utgangs (trigger) faktorer;
• Genetisk predisposisjon - rollen til denne faktor er bekreftet ved nærværet av familiære former av sykdommen. Det er antatt at basis for en genetisk predisposisjon for akutt interstitiell pneumonitt er arvelig polymorfi av gener som koder for proteiner involvert i prosessering og prezentatsiiantigenov T-lymfocytter. I de senere år i utviklingen av idiopatisk fibrose alveolitt stor rolle genetisk defekt - en mangel på a1-antitrypsin (det fremmer nedbrytnings mezhalveolyarnyh skillevegger, interstitielle vev, utvikling av lungeemfysem), samt en reduksjon av T-suppressor funksjon av T-lymfocytter (som begunstiger utvikling av autoimmune reaksjoner).

Patogenese av idiopatisk fibrosering alveolitis

De viktigste patologiske prosessene som forekommer ved idiopatisk fibrosering alveolit er diffus betennelse i det interstitiale lungevevvet og den påfølgende utvikling av en intens og utbredt fibrotisk prosess.

Av lungevevet - en sammenbindende matrise alveolære vegger som består hovedsakelig av kollagen type I og omgitt av epitel og endotel-basalmembran. Alveolare vegger er felles for to tilstøtende alveoler, det alveolare epitelet dekker veggen fra to sider. Mellom de to plater er det epitelbelegg av interstitium, som er anordnet bunter av kollagen, reticulum og elastiske fibre og celler - histiocytter, lymfocytter, polymorfonukleære leukocytter, fibroblaster og nettverket av blodkapillærer. Alveolar epitel og endotel av kapillærer ligger på basalmembranen.

For tiden er de følgende store patogenetiske faktorer av idiopatisk fibroserende alveolitis kjent.

Utvikling av vedvarende autoimmune prosesser i lungeinterstitium

Under påvirkning av en ukjent etiologisk faktor på cellemembranen i alveolene og interstitial lungvev, oppstår antigenuttrykk. Følgende kan tjene som autoantigenser:

• et protein av lungevev som veier 70-90 kDa. Det er lokalisert på epitelceller av alveoler, særlig på alveolocytter av type 2;
• naturlig kollagen.

Til autoantigener produseres antistoffer. Hos 80% av pasientene med idiopatisk fibrosering alveolitis, oppdages autoantistoffer mot proteinet av lungevæv og kollagen I, P, III og IV i blodet. Videre dannes immunkomplekser i lungene (autoantigener + autoantistoffer), den immune-inflammatoriske prosessen utvikler seg i lungeinterstitium, vedvarende vedvarende strømning.

Spredning og aktivering av alveolære makrofager

For tiden anses alveolar makrofagen å være den sentrale cellen av betennelse. Alveolære makrofager aktiveres av immunkomplekser og utfører følgende rolle i utviklingen av idiopatisk fibroserende alveolitis;

• aktivt deltar i utviklingen av betennelse i det interstitielle vev lunge, produserer interleukin-1 og kjemoattraktant for neutrofiler, forårsaker deres akkumulering og økning i aktivitet, så vel som å fordele leukotrien B4 som har utpregede pro-inflammatorisk virkning;
• fremme veksten og proliferasjonen av fibroblaster og andre mesenkymale celler, utviklingen av fibrose i det interstitiale lungevevvet. Alveolære makrofager frigjør vekstfaktorer (blodplate, insulinlignende vekstfaktor, transformerende vekstfaktor), samt fibronektin. Under påvirkning av vekstfaktorer er det en aktivering og spredning av fibroblaster, fibronektin har en kjemotaktisk effekt på fibroblaster. Aktiverte fibroblaster syntetiserer intenst kollagenmatrix, elastin, inhibitor av proteolytiske enzymer og dermed forårsaker utvikling av fibrose;
• Isoler oksygenradikaler som har en skadelig effekt på lungeparenkymen.

Aktivering og spredning av nøytrofile leukocytter, eosinofiler, mastceller

I tillegg til aktivering av alveolære makrofager, aktivering og proliferasjon av andre celler som spiller en viktig rolle i patogenesen av ELISA:

• aktivering av nøytrofile leukocytter - nøytrofile akkumuleres i alveolar septa, direkte i alveolene selv, betraktes de som de viktigste effektorcellene ved idiopatisk fibrosering alveolitis. Neutrofile frigjør en rekke skadelige faktorer - proteaser (kollagenase, elastase), oksygenradikaler;
• eosinofil aktivering - ledsaget av frigjøring av en rekke stoffer som har effekt av skadelige og proinflammatoriske; (leukotriener, protease, oksygenradikaler, eosinofil kationisk protein, stor-basisprotein, og andre).
• akkumulering og aktivering av mastceller - i områdene fibrose, øker antallet mastceller dramatisk, noe som indikerer deres rolle i fibrosering; I tillegg degraderer mastceller segranuliruyut og utskiller en rekke mediatorer av betennelse - leukotriener, histamin, proinflammatoriske prostaglandiner, etc.

Skader på epiteliale alveolære celler

Adamson et al. (1991) fant at skade på celler i det alveolare epitelet fremmer utviklingen av det underliggende bindevev og interstitialfibrose. Dette skyldes det faktum at i tillegg til skade alveolocytes gå regenerering og regenererende epitelceller, i første rekke alveolocytes type 2 produserer fibrozogennye faktorer: transformerende vekstfaktor, tumornekrosefaktor ..

Innblanding av lymfocytter i utviklingen og utviklingen av sykdommen

Lymfocytter deltar i patogenesen som følger:

• en ubalanse i forholdet mellom T-hjelpere og T-suppressorer med en tydelig reduksjon i aktiviteten til sistnevnte utvikles. Som et resultat blir T-lymfocytter-hjelpere og B-lymfocytter aktivert og følgelig opprettes gunstige betingelser for produksjon av autoantistoffer og utvikling av autoimmune reaksjoner;
• cytotoksiske T-lymfocytter blir signifikant aktivert; de er dannet fra hvilende T-cellforløpere ved virkningen av interleukin-2, fremstilt av T-hjelperceller, og den differensierende faktor for T-celler. Aktiverte cytotoksiske T-lymfocytter interagerer direkte med autoantigener i interstitialt vev, støtter den inflammatoriske prosessen og stimulerer utviklingen av fibrose. Gamma-interferonet fremstilt av T-lymfocytter aktiverer også makrofager, hvis rolle i utviklingen av ELISA er nevnt ovenfor;
• Lymfocyttens rolle i utviklingen av lungefibrose øker. Normalt frigjør lymfocytter en migrerende hemmende faktor som hemmer syntesen av kollagen ved 30-40%. Med ELISA er produksjonen av denne faktoren betydelig redusert eller helt avsluttet. Sammen med dette produserer lymfocytter et stort antall lymfokiner som fremmer spredning av fibroblaster og aktiverer evnen til alveolære makrofager til å syntetisere kollagen.

Krenkelser i systemet "proteolytisk aktivitet - antiproteolyse"

For den idiopatiske fibroserende alveolitis er en høy aktivitet av proteolytiske enzymer karakteristisk. Kildene til proteaser er primært nøytrofile - de frigjør kollagen, splitting kollagen og elastase. Kollagenolytisk aktivitet er også besatt av celler som deltar i prosessen med fibrose - alveolære makrofager, monocytter, fibroblaster, eosinofiler. Intensiv kollagennedbrytning, primært under påvirkning av nøytrofil kollagenase, stimulerer den forbedrede resyntese av patologisk kollagen i det lungeinterstitiale vevet. Det anti-proteolytiske systemet er ikke i stand til å inaktivere høye nivåer av proteaser, spesielt kollagenase, særlig siden den inhibitoriske effekten av a1-antitrypsin er hovedsakelig rettet mot elastase og i mindre grad til kollagenase.

Som et resultat av en ubalanse i protease-antiproteasesystemet, oppstår betingelser for spaltning av kollagen og enda mer for utvikling av fibrose i det interstitielle lungevevvet.

Aktivering av lipidperoksydasjon

Aktivering av lipidperoksydasjon (LPO) er ekstremt karakteristisk for idiopatisk fibrosering alveolitis. Som et resultat av intensiv lipidperoksidasjon dannelse av frie oksygenradikaler, peroksider som har en ødeleggende effekt på lungevev, øket permeabilitet av lysosomale membraner og letter utløpet av disse proteolytiske enzymer, stimulere utviklingen av fibrose. Sammen med aktiveringen av LPO, reduseres aktiviteten av antioksidantsystemet som hemmer LPO betydelig.

Som et resultat av de ovennevnte patogenetiske faktorene, utvikler skader og betennelser i epitel- og endotelceller i lungeparenkymen, etterfulgt av proliferasjon av fibroblaster og utvikling av fibrose.

Pathomorphology

Den moderne klassifiseringen av Katzenstein (1994,1998) identifiserer 4 morfologiske former:

1. Vanlig interstitiell lungebetennelse - den mest vanlige form (90% av alle tilfeller av idiopatisk fibrose alveolitt). I de tidlige stadiene av den patologiske prosess morfologiske mønsteret er karakterisert ved ødem, alvorlig infiltrasjon av alveolære vegger av lymfocytter, monocytter, plasmaceller, eosinofile granulocytter, og fremveksten av klynger av fibroblaster syntetisere kollagen. På senere stadier av sykdommen i løpet av den skadede alveolære detekterte detritus protein, mucin, makrofager, kolesterolkrystaller dannet cystisk utvidet felt av pneumatisk foret cuboid alveolær epitel substitusjon forekommer alveolocytes 1 alveolocytes type 2 diabetes. Normal lungeparenkym er erstattet av fibrøst bindevev. Makroskopisk undersøkelse avslører segl krymping av lungevev og maleriet "honeycombing".
2. Desquamative interstitial lungebetennelse - frekvensen av dette skjemaet er 5% blant alle former for idiopatisk fibrosering alveolitis. Den ledende patomorfologiske egenskapen i denne formen er tilstedeværelsen i alveolens hulrom av et stort antall alveolære makrofager, alveolene er foret med hyperplastiske alveolocytter av type 2. Den interalveolære septa infiltreres av lymfocytter, eosinofiler, fibroblaster, men fibrose er mindre uttalt sammenlignet med andre former for idiopatisk fibrosering alveolit. Desquamative interstitial lungebetennelse er preget av et godt respons på behandling med glukokortikoider, dødeligheten overstiger ikke 25%.
3. Akutt interstitiell lungebetennelse - denne formen ble først beskrevet av Hamman og Rich i 1935, og det er denne formen kalles ved navn disse forskerne (Hammana-Rich syndrom). Morfologiske endringer i denne form til en viss grad er lik den vanlige mellomliggende form (uttrykt betennelse og lunge interstitielt ødem, diffus alveolar skade, sprednings alveolocytes type 2, utvikling av interstitiell fibrose). Imidlertid er sykdommen preget av et alvorlig fulminant kurs, har en svært dårlig prognose, dødeligheten når 90%.
4. Ikke-spesifikk interstitial lungebetennelse / fibrose er beskrevet av Katzenstein og Fiorell i 1994 og står for 5% av alle former for idiopatisk fibrosering alveolitis. Denne form er preget av homogeniteten til det morfologiske mønsteret, intensiteten av betennelse og fibrose i lungeinterstitium er ganske jevnt, dvs. Er på samme utviklingstrinn, i motsetning til, for eksempel, den vanligste formen av idiopatisk fibrose alveolitt, vanlig interstitiell lungebetennelse, hvor inflammasjon er dominert i de tidlige stadier, senere - en intens fibrose. Sannsynligvis på grunn av slike morfologiske egenskaper, ikke-spesifikk interstitiell pneumoni karakterisert subakutt, 80% av pasienter som opplever stabilisering eller regresjon av patologisk prosess, så er dødelighet 11-17%.

Generalisere morfologiske bilde idiopatisk fibrose alveolitt mulig, som foreslått av M. Ilkovich og Novikova LN (1998), endringer i lunge parenchyma i denne lidelse representert som tre innbyrdes trinn (faser): interstitiell (mindre alveolar) ødem , interstitial betennelse (alveolitis) og interstitial fibrose, med det sentrale stedet tilhører alveolitis. De mest uttalt patomorfologiske endringene blir avslørt i de perifere (subpleural) delene av lungene.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]