Leverencefalopati - Patogenese

Patogenesen til hepatisk encefalopati er ikke fullt ut forstått. Studier har vist dysfunksjon i flere nevrotransmittersystemer. Hepatisk encefalopati involverer et komplekst sett med lidelser, og ingen av disse gir en fullstendig forklaring. Som et resultat av nedsatt leverclearance eller perifer metabolisme har pasienter med levercirrose forhøyede nivåer av ammoniakk, nevrotransmittere og deres forløpere, som påvirker hjernen.

Hepatisk encefalopati kan observeres ved en rekke syndromer. Ved fulminant leversvikt (FLF) kombineres således encefalopati med tegn på faktisk hepatektomi. Encefalopati ved levercirrhose skyldes delvis portosystemisk shunting, hepatocellulær (parenkymatøs) insuffisiens og ulike provoserende faktorer spiller en viktig rolle. Kroniske nevropsykiatriske lidelser observeres hos pasienter med portosystemisk shunting, og irreversible forandringer i hjernen kan utvikles. I slike tilfeller uttrykkes hepatocellulær insuffisiens relativt lite.

De ulike symptomene på hepatisk encefalopati gjenspeiler sannsynligvis mengden og typen av produserte "toksiske" metabolitter og transmittere. Koma ved akutt leversvikt er ofte ledsaget av psykomotorisk agitasjon og hjerneødem; sløvhet og døsighet som er karakteristisk for kronisk encefalopati kan være ledsaget av skade på astrocytter.

I utviklingen av hepatisk encefalopati og hepatisk koma hos pasienter med akutte leversykdommer og -lesjoner spilles hovedrollen av parenkymatøs (hepatocellulær) insuffisiens (endogen hepatisk encefalopati og hepatisk koma). Hos pasienter med levercirrhose kan portokaval shunting spille en avgjørende rolle; shunter kan være spontane, dvs. utvikle seg i løpet av sykdomsforløpet eller oppstå som et resultat av kirurgisk behandling ( portosystemisk encefalopati og koma). I noen tilfeller er en kombinasjon av nekrose av leverparenkym og portokavale anastomoser viktig (blandet hepatisk encefalopati og koma).

De viktigste patogenetiske faktorene for hepatisk encefalopati og koma:

• Tap av leveravgiftningsfunksjon og eksponering av hjernen for giftige stoffer

Svekket leverens avgiftningsfunksjon er av største betydning i utviklingen av hepatisk encefalopati og hepatisk koma. De viktigste giftstoffene er ammoniakk og merkaptaner.

Normalt dannes omtrent 4 g ammoniakk i tarmen per dag, 3,5 g absorberes og går inn i leveren med blodet. I leveren nøytraliseres omtrent 80 % av ammoniakken og omdannes til urea, hvorav hoveddelen skilles ut i urinen, og en liten mengde skilles ut i tarmen. Den gjenværende ammoniakken, som ikke omdannes til urea, omdannes i leveren til glutaminsyre og deretter til glutamin. Sistnevnte føres av blodet til lever og nyrer, hvor den hydrolyseres til ammoniakk, som omdannes til urea eller skilles ut i urinen.

Ved hepatocellulær insuffisiens (akutt og subakutt massiv levernekrose) forstyrres ammoniakkmetabolismen, mengden i blodet øker kraftig, og den cerebrotoksiske effekten manifesteres. Ved levercirrhose kommer ammoniakk inn i den generelle blodbanen gjennom portokavale anastomoser og blir dermed ekskludert fra levermetabolismen og nøytraliseres ikke, og portosystemisk hepatisk encefalopati utvikler seg.

Mekanismen for cerebrotoksisk virkning av ammoniakk er som følger:

• dannelsen og bruken av ATP av hjerneceller avtar;
• innholdet av γ-aminosmørsyre, hjernens viktigste nevrotransmitter, synker;
• konsentrasjonen av y-aminobutyrat, som har nevroinhibitoriske egenskaper, i hjernen øker;
• ammoniakk har en direkte toksisk effekt på hjerneceller.

Ammoniakkforgiftning er mest signifikant ved portokaval hepatisk encefalopati og koma.

Ved utvikling av hepatisk encefalopati og hepatisk koma er akkumulering av andre cerebrotoksiske stoffer i blodet også av stor betydning: svovelholdige aminosyrer (taurinsyre, metionin, cystein); metioninoksidasjonsprodukter (metioninsulfon og metioninsulfoksid); tryptofanmetabolismeprodukter (indol, indolyl), dannet i tykktarmen; kortkjedede fettsyrer (smørsyre, valeriansyre, kapronsyre), derivater av pyrodruesyre.

Det er en oppfatning at cerebrotoksine også kan dannes i prosessen med hepatocyttautolyse (ved endogen hepatisk koma). Naturen til autolytiske levercerebrotoksiner er ennå ikke fastslått.

• Utseendet til falske nevrotransmittere i blodet

Ved leversvikt er det økt proteinkatabolisme og økt bruk av forgrenede aminosyrer – valin, leucin, isoleucin – som energikilde. Disse prosessene er ledsaget av at betydelige mengder aromatiske aminosyrer – fenylalanin, tyrosin, tryptofan – tilføres blodet, hvis metabolisme normalt skjer i leveren.

Forholdet mellom valin + leucin + isoleucin / fenylalanin + tyrosin + tryptofan er normalt 3–3,5, og ved hepatisk encefalopati synker det i blod og cerebrospinalvæske til 1,5 eller mindre.

Aromatiske aminosyrer er forløpere til falske nevrotransmittere – oktoplasmin, beta-fenyletylamin, tyramin. Falske nevrotransmittere konkurrerer med normale hjernemediatorer – noradrenalin, dopamin, adrenalin – og fører til depresjon av nervesystemet og utvikling av encefalopati. En lignende effekt produseres også av produktet av tryptofanmetabolisme – serotonin.

• Syre-base ubalanse

Ved endogen leverkoma utvikles metabolsk acidose på grunn av akkumulering av pyruvinsyre og melkesyre i blodet. Under acidoseforhold øker penetrasjonen av giftige stoffer inn i hjerneceller. Metabolsk acidose fører til hyperventilering, og respiratorisk alkalose kan utvikles senere, noe som fremmer penetrasjonen av ammoniakk inn i hjernen.

• Elektrolyttforstyrrelser

Elektrolyttforstyrrelser ved hepatisk encefalopati og hepatisk koma manifesteres oftest av hypokalemi. Ekstracellulær kaliummangel fører til at kalium forlater cellen og utvikling av ekstracellulær alkalose, natrium- og hydrogenioner kommer inn i cellen - intracellulær acidose utvikles. Under forhold med metabolsk ekstracellulær alkalose trenger ammoniakk lett inn i hjernecellene og har en toksisk effekt. Opphopning av ammoniakk fører til hyperventilering på grunn av dens stimulerende effekt på respirasjonssenteret.

• Hypoksemi og hypoksi i organer og vev

Forstyrrelse av alle typer metabolisme og energiproduksjon fører til utvikling av hypoksemi og hypoksi i organer og vev, først og fremst sentralnervesystemet, og bidrar til utvikling av hepatisk encefalopati og koma.

• Hypoglykemi

Ved massiv levernekrose forstyrres glukosedannelsen i leveren, og en stor mengde insulin sirkulerer i blodet (nedbrytningen i leveren forstyrres). I denne forbindelse utvikles hypoglykemi, noe som bidrar til utvikling og deretter forverring av hepatisk encefalopati og koma. Ved levercirrose ledsaget av leversvikt observeres hyperglykemi oftere på grunn av hyperproduksjon av glukagon og perifer insulinresistens. Akkumulering av pyruvinsyre, melkesyre, sitronsyre og α-ketoglutarsyre i blodet og cerebrospinalvæsken observeres også. Disse har en uttalt toksisk effekt.

• Disseminert intravaskulært koagulasjonssyndrom

Utløsende faktorer for utvikling av DIC-syndrom ved leversykdommer er: frigjøring av tromboplastin fra den skadede leveren, intestinal endotoksemi, mangel på antitrombin III på grunn av en reduksjon i dannelsen i leveren; hyperergisk skade på blodkar og mikrosirkulasjonsforstyrrelser.

DIC-syndrom bidrar til ytterligere svekkelse av leverens og sentralnervesystemets funksjonelle kapasitet.

• Nedsatt nyrefunksjon

I utviklingen av hepatisk encefalopati og utviklingen av hepatisk koma spiller nedsatt nyrefunksjon forårsaket av rus, DIC-syndrom og redusert perfusjon i nyrebarken en viss rolle.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]