Hemofagocytisk lymfohistiocytose

Hemofagocytisk lymfohistiocytose er en gruppe sykdommer som utvikler seg fra vanlige makrofager, karakterisert ved et raskt, dødelig forløp; de viktigste kliniske symptomene er feber, massiv splenomegali, bi- eller pancytopeni, hypofibrinogenemi, hypertriglyseridemi, symptomer på CNS-skade. Det er to grupper av lymfohistiocytose - primær (familiær og sporadisk) med en autosomal recessiv arvetype og sekundær, assosiert med ulike infeksjoner, immunsvikt, autoimmune og andre sykdommer. Histiocyte Society klassifiserer primær hemofagocytisk lymfohistiocytose som en gruppe histiocytoser fra makrofagceller.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologi

Primær (familiær og sporadisk) hemofagocytisk lymfohistiocytose forekommer i ulike etniske grupper og er distribuert over hele verden. Forekomsten av primær hemofagocytisk lymfohistiocytose er ifølge J. Henter omtrent 1,2 per 1 000 000 barn under 15 år eller 1 per 50 000 nyfødte. Disse tallene er sammenlignbare med forekomsten av fenylketonuri eller galaktosemi hos nyfødte.

Forholdet mellom syke gutter og jenter som lider av primær hemofagocytisk lymfohistiocytose er omtrent likt. Hos 56–80 % av barna utvikler sykdommen seg i løpet av det første leveåret, og hos noen av dem diagnostiseres den ved fødselen, hos omtrent 20 % av barna oppstår de første kliniske tegnene på sykdommen etter 3 leveår. Det finnes data om sykdommens debut i senere alder: 6, 8, 12, 25 år. Det er viktig å merke seg at alderen til syke søsken ofte sammenfaller. I omtrent halvparten av tilfellene er det en positiv familiehistorie - syke søsken eller blodsekteskap.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Fører til hemofagocytisk lymfohistiocytose.

Symptomkomplekset lymfohistiocytose ble først beskrevet i 1952 av JWFarquhar og AEClaireaux. Forfatterne rapporterte en raskt progressiv, dødelig sykdom hos to nyfødte søsken. Det kliniske bildet hos begge pasientene, i fravær av infeksjon, var dominert av feber, oppkast, diaré, økt eksitabilitet og uttalt splenomegali, laboratorieforandringer ble representert ved normokrom anemi, granulocytopeni og trombocytopeni. I begge tilfeller endte sykdommen fatalt. Ved obduksjon ble det avdekket betydelig histiocytisk proliferasjon i lymfeknuter, lever og nyrer (benmarg ble ikke undersøkt) med aktiv fagocytose hovedsakelig av erytrocytter, samt lymfocytter og granulocytter. Deretter ble en lignende sykdom diagnostisert hos det fjerde barnet i denne familien. Forfatterne klassifiserte dette syndromet i en gruppe histiocytoser kalt "familiær hemofagocytisk retikulose", og understreket forskjellen fra Letterer-Siwe sykdom på flere måter: familiær natur, fravær av beindefekter og tilstedeværelse av hemofagocytose i det berørte vevet. De neste stadiene i studiet av de kliniske og diagnostiske manifestasjonene av lymfohistiocytose hos barn var gjennomgangen av G. Janka, publisert i 1983 (123 tilfeller av sykdommen) og opprettelsen i 1996 av det internasjonale registeret for hemofagocytisk lymfohistiocytose hos barn, som opprinnelig inkluderte 122 barn. En detaljert studie av sykdommen hos en stor gruppe pasienter gjorde det mulig å formulere diagnostiske kriterier og foreslå en behandlingsprotokoll for dette syndromet. Til dags dato er den genetiske naturen til hemofagocytisk lymfohistiocytose delvis forstått, men noen aspekter ved patogenesen er ikke tilstrekkelig studert selv i dag.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenesen

Den arvelige naturen til primær hemofagocytisk lymfohistiocytose ble postulert allerede i tidlige studier. Den høye frekvensen av blodsekteskap i familier med hemofagocytisk lymfohistiocytose, flere tilfeller av sykdommen i én generasjon med friske foreldre, indikerte en autosomal recessiv arv, men først med utviklingen av moderne metoder for genetisk analyse var det mulig å delvis tyde opprinnelsen til familiær hemofagocytisk lymfohistiocytose (FHLH).

De første forsøkene på å lokalisere den genetiske defekten ble gjort tidlig på 1990-tallet basert på koblingsanalyse av polymorfe markører assosiert med gener involvert i reguleringen av T-lymfocytt- og makrofagaktivering. Dataene fra disse studiene tillot å ekskludere gener som CTLA-4, interleukin (IL)-10 og CD80/86 fra listen over kandidater. I 1999 identifiserte koblingsanalyse av hundrevis av polymorfe markører i mer enn tjue familier med familiær hemofagocytisk lymfohistiocytose to signifikante loci: 9q21.3-22 og 10qHl-22. Locus 9q21.3-22 ble kartlagt i fire pakistanske familier, men ingen involvering av dette locuset ble påvist hos pasienter av andre etnisiteter, noe som indikerer en mulig "grunnleggereffekt"; kandidatgener lokalisert i denne regionen har ikke blitt identifisert til dags dato.

Patogenesen av lymfohistiocytose

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Symptomer hemofagocytisk lymfohistiocytose.

De første symptomene på lymfohistiocytose er mange og uspesifikke: feber ledsaget av symptomer på gastrointestinal patologi eller virusinfeksjon, progressiv hepatosplenomegali, lymfadenopati, uspesifikt utslett, gulsott, ødem, symptomer på CNS-skade og sjelden hemoragisk syndrom.

Følgende symptomer er derfor praktisk talt obligatoriske: langvarig hektisk feber med spontan regresjon hos noen pasienter, resistent mot antibakteriell behandling; raskt økende milt, ofte i kombinasjon med forstørret lever. Alle andre manifestasjoner oppdages mye sjeldnere, i gjennomsnitt hos en tredjedel av pasientene. Blant dem: forbigående makulopapulært utslett, utbredt lymfacinopati av moderat alvorlighetsgrad, i fravær av konglomerater og adhesjon av lymfeknuter til hverandre og omkringliggende vev; nevrologiske symptomer i form av økt eksitabilitet, oppkast, kramper, tegn på intrakraniell hypertensjon og forsinket psykomotorisk utvikling.

Symptomer på lymfohistiocytose

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Diagnostikk hemofagocytisk lymfohistiocytose.

De viktigste laboratoriekarakteristikkene ved lymfohistiocytose er: endringer i det perifere blodbildet, noen biokjemiske parametere og moderat pleocytose av cerebrospinalvæsken av lymfocytisk-monocytisk natur. Anemi og trombocytopeni oppdages oftest. Anemi er vanligvis normocytisk, med utilstrekkelig retikulocytose, forårsaket av intramedullær destruksjon av røde blodceller og den hemmende effekten av TNF. Trombocytopeni er et mer diagnostisk signifikant element, som lar oss vurdere graden av aktivitet av syndromet og behandlingsaktiviteten. Antall leukocytter kan variere, men leukopeni med et nøytrofilnivå på mindre enn 1000 per μl oppdages oftest; atypiske lymfocytter med hyperbasofil cytoplasma oppdages ofte i leukocyttformelen.

Perifer blodcytopeni er vanligvis ikke assosiert med hypocellularitet eller dysplasi i benmargen. Tvert imot er benmargen rik på cellulære elementer, med unntak av sene stadier av sykdommen. Ifølge G. Janka viser 2/3 av 65 pasienter ingen endringer i benmargen eller spesifikke endringer uten forstyrrelse av modning og hypocellularitet. Fenomenet hemofagocytose oppdages ikke hos alle pasienter, og ofte tillater bare gjentatte studier av benmargen og andre berørte organer å oppdage hemofagocytiske celler.

Diagnose av lymfohistiocytose

[ 25 ], [ 26 ]

Behandling hemofagocytisk lymfohistiocytose.

I de aller fleste tilfeller er sykdommen dødelig. En av de første oversiktene over hemofagocytisk lymfohistiocytose rapporterte at median overlevelse fra sykdomssymptomer begynte var omtrent 6–8 uker. Før innføringen av moderne cellegift- og immunsuppressive behandlingsprotokoller og BMT/HSCT var median overlevelse 2–3 måneder.

Ifølge G. Jankas data, presentert i en litteraturgjennomgang i 1983, døde 40 av 101 pasienter i løpet av den første sykdomsmåneden, ytterligere 20 i den andre sykdomsmåneden, bare 12 % av pasientene levde mer enn seks måneder, bare 3 barn overlevde.

Den første virkelige terapeutiske suksessen ved hemofagocytisk lymfohistiocytose var bruken av epipodofyllotoksin VP16-213 (VP-16) hos to barn, noe som gjorde det mulig å oppnå fullstendig remisjon (1980). Senere utviklet imidlertid begge barna et tilbakefall med CNS-skade, som endte med død 6 måneder og 2 år etter diagnosen. Basert på det faktum at VP-16 ikke trenger inn i den hemato-encefaliske barrieren, utførte A. Fischer et al. i 1985 en kombinert behandling av fire barn med VP-16, steroider i kombinasjon med intratekal metotreksat eller kranial bestråling. Alle fire barna var i remisjon på publiseringstidspunktet med en oppfølgingstid på 13–27 måneder.

Behandling av lymfohistiocytose