Patogenese av lymfogycytose

Den arvelige natur primære hemophagocytic lymphohistiocytosis ble postulert allerede tidlig i studiene. Høy frekvens innavl i familier med hemophagocytic lymphohistiocytosis, multippel Puig sykdom vandig utvikling under normale foreldre forordner aksel og autosomal recessiv arvegangen, men bare med utvikling av moderne teknikker for genetisk analyse ble delvis dekode genese familie hemophagocytic lymphohistiocytosis (SGLG).

De første forsøk på å lokalisere den genetiske defekten ble gjort i begynnelsen av 90-tallet på grunnlag av bindingsanalysen av polymorfe markører assosiert med gener som er involvert i regulering av aktiveringen av T-lymfocytter og makrofager. Dataene i dette arbeidet tillates å utelukke fra kandidatlisten slike gener som STLA-4, interleukin (IL) -10, CD80 / 86. I 1999 som et resultat av analysen av hundrevis av polymorfe markører i koplingen mer enn tyve familier med familiær hemophagocytic lymphohistiocytosis, har identifisert to vesentlig locus: 9q21.3-22 og 10qHl-22. 9q21.3-22 locus er blitt kartlagt i analysen av de fire pakistanske familier, men i studiet av pasienter med andre etniske Uten er medvirkning av denne locus ikke blitt registrert, noe som indikerer en mulig "grunnlegger effekt"; kandidatgener i dette området har ikke blitt identifisert til dags dato. Ved indirekte vurderte frekvensen 9q21.3-22-assosiert hemophagocytic lymphohistiocytosis er ikke mer enn 10% av alle pasienter, Locus 10q21-22 er blitt identifisert ved analyse av 17 familier av forskjellig etnisk bakgrunn. Ved innledende analyse, ingen av de gener som er anordnet i dette område, ikke synes opplagt kandidat for en ledende rolle i utviklingen av hemophagocytic lymphohistiocytosis imidlertid den direkte sekvensanalyse av perforin gen lokalisert i 10q21, hos pasienter med den 10q21-22-assosierte hemophagocytic lymphohistiocytosis familien avslørte nonsens og missense mutasjoner i den andre og tredje exons av genet. Patogenetisk rolle perforin mutasjonen ble bekreftet ved fravær av proteinekspresjon i cytotoksiske celler fra pasienter med PRF1-HLH og en kraftig nedgang i deres cytotoksiske aktivitet. Identifisert 20 forskjellige mutasjoner av perforin, er de fleste av hvilke er forbundet med klassisk fenotype hemophagocytic lymphohistiocytosis, men det PRFl-HLH på utvikling av kommunikasjon i en alder på 22 og 25 år, noe som indikerer et bredt spektrum av kliniske manifestasjoner av denne genetiske defekten. Viktigheten av utvalg av denne mutasjonen er forbundet med evnen til å utelukke en potensiell sykdomsrelaterte givere for allogen benmargstransplantasjon (tilsvarende tragiske tilfeller er beskrevet), med mulighet for fosterdiagnostikk. Ifølge ulike estimater, perforin mutasjonsraten blant pasienter med hemophagocytic lymphohistiocytosis er ca 30%. I 2003, i tillegg til mutasjoner i genene 1 perforin (PRF1), som bestemmer den versjon av hemophagocytic lymphohistiocytosis kalt FHL2. Feldmann J. Et al. Mutasjoner er blitt beskrevet i Munc13-4 gen (UNC13D), 10 pasienter med perforin-lozitivnym FHL. Det ble funnet at den 17q25 locus omfatter Muncl3-4 protein, et medlem av familien av proteiner Munc13 og dens mangel fører til avbrudd ved exocytose av cytolytiske granuler. Hemophagocytic lymphohistiocytosis, som sledstaiem denne mutasjonen ble kåret FHL3. Til slutt, ganske nylig, i tillegg til disse mutasjonene, assosiert med to forskjellige familie hemophagocytic lymphohistiocytosis - FHL2 og FHL3, zur Stadt et al. Beskrevet en annen, ansvarlig for den neste varianten av sykdommen - FHL4. Faktum er at i løpet av analysen av homozygote i en stor familie av nært beslektede kurdiske identifiserte fem barn med hemophagocytic lymphohistiocytosis. Den involverte locus var 6q24, som ble definert som "det nye FHL locus". Ved screening av kandidatgener, forskere har identifisert en homozygot delesjon i genet 5br syntaxin 11 (syntaxin 11) (STX11), hvor de var i stand til å vise at proteinet syntaxin 11 var fraværende i celler mononuklernoy fraksjon av pasienter med homozygot delesjon 5br. I tillegg til denne familien, ble STH11 homozygot mutasjoner funnet i fem andre nærstående tyrkisk-kurdiske familier. Basert på det faktum at i de senere år i noen pasienter med hemophagocytic lymphohistiocytosis identifiserte mutasjoner i genene Munc13-4 og STH11, mener forfatterne at en krenkelse av endo- og zhzotsitoza, med de respektive proteiner er nøkkelen i patogenesen og FHL3 FHU.

Således, gitt variasjonen av mutasjoner og gener som er involvert i patogenesen til primære hemophagocytic lymphohistiocytosis, må det betraktes som genetisk heterogen sykdoms hvor mangelen av forskjellige gener, hvorav noen er identifisert, kan føre til dannelse av en lignende kliniske fenotype. De kliniske manifestasjonene av FHL2 er mest heterogene, siden de er avhengige av naturen av mutasjonene til perforingenet. Er mer homogene FHL3, hMunc13-4 som følge av genmutasjoner og FHL4, som er en konsekvens syntaxin-11-mangel. Kanskje en forklaring på de molekylære mekanismer for primær hemophagocytic lymphohistiocytosis bidra til å forstå rollen til genetiske faktorer i utviklingen av sekundære hemophagocytic syndrom. I forbindelse med dette, etter vårt syn den primære, særlig familiær hemophagocytic lymphohistiocytosis bør sees på som en prototype lymphohistiocytic sykdommer.

Det sentrale elementet i patogenesen av hemophagocytic lymphohistiocytosis er en forstyrrelse kontroll aktivering og proliferasjon av T-celler og vevsmakrofager. Fysiologisk utvikling av en immunrespons mot infeksjon, som i de fleste tilfeller "åpner" utviklingen av klinisk åpenbar hemophagocytic lymphohistiocytosis begrenser aktivering av immunceller som effektiv bekjempelse av smittestoffet. Molekylære mekanismer for negativ regulering av immunresponsen er bare delvis er forstått, og omfatter prosesser som aktivering indusert død av effektorceller, klonal anergi, produkter immunosuppressive mediatorer. Studier hos pasienter med primær hemophagocytic lymphohistiocytosis indikere den viktige rollen av cellecytotoksisitet i den negative regulering av immunresponsen. Ukontrollert aktivering av T-lymfocytter fører til overproduksjon av cytokiner, spesielt Th1 cytokinene INF-y, IL-2, IL-12, TNF-a, og indirekte - til aktivering av monocytter, makrofager og produksjon av proinflammatoriske cytokiner IL1a, IL-b , TNF-alfa. Lymphohistiocytic infiltrasjon av organer og systemisk effekt hypercytokinemia føre til skader på indre organer og de karakteristiske kliniske manifestasjoner av hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hypercytokinemia forklart hemophagocytic lymphohistiocytosis manifestasjoner, slik som feber, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (hemming av lipoprotein lipase) giperferritinemiya, ødem syndrom, gemofagatsitoz. Hypocellulariteten av beinmargene til en viss grad er trolig også relatert til virkningen av cytokiner.

Manglende evne til NK-celler. Veps schestvd ive zffe ktorkye cytotoksiske funksjon er et universelt fenomen i primær hemophagocytic lymphohistiocytosis og er koblet i enkelte pasienter med mutasjoner i genet perforin - en hovedkomponent av cytotoksiske granuler T- og NK-celler. Når sekundær hemophagocytic syndromet kan også viser en nedgang i funksjonen av NK-celler, men denne defekten blir åpenbart ikke i alle pasienter, og nesten aldri fullstendig.

Hyperaktivering av T-lymfocytter er et obligatorisk funn i primær hemofagocytisk lymfogystyocytose. Aktiveringsmarkører er en økning i innholdet av aktiverte (CD25 + HLA-DR + CD69 +) T-lymfocytter i perifert blod, et høyt nivå av løselig reseptor for IL-2 og et antall cytokiner i serum.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],