Patogenesen av lymfohistiocytose

Den arvelige naturen til primær hemofagocytisk lymfohistiocytose ble postulert allerede i tidlige studier. Den høye frekvensen av blodsekteskap i familier med hemofagocytisk lymfohistiocytose, flere tilfeller av sykdommen i én generasjon med friske foreldre, indikerte en autosomal recessiv arv, men først med utviklingen av moderne metoder for genetisk analyse var det mulig å delvis tyde opprinnelsen til familiær hemofagocytisk lymfohistiocytose (FHLH).

De første forsøkene på å lokalisere den genetiske defekten ble gjort tidlig på 1990-tallet basert på koblingsanalyse av polymorfe markører assosiert med gener involvert i reguleringen av T-lymfocytt- og makrofagaktivering. Dataene fra disse studiene tillot å ekskludere gener som CTLA-4, interleukin (IL)-10 og CD80/86 fra listen over kandidater. I 1999 identifiserte koblingsanalyse av hundrevis av polymorfe markører i mer enn tjue familier med familiær hemofagocytisk lymfohistiocytose to signifikante loci: 9q21.3-22 og 10qHl-22. Locus 9q21.3-22 ble kartlagt i fire pakistanske familier, men ingen involvering av dette locuset ble påvist hos pasienter av andre etnisiteter, noe som indikerer en mulig "grunnleggereffekt"; kandidatgener lokalisert i denne regionen har ikke blitt identifisert til dags dato. I følge indirekte estimater er hyppigheten av 9q21.3-22-assosiert hemofagocytisk lymfohistiocytose ikke mer enn 10 % av alle pasienter. Lokus 10q21-22 ble identifisert under analysen av 17 familier med ulik etnisitet. Under den første analysen virket ingen av genene i denne regionen å være en åpenbar kandidat for den ledende rollen i utviklingen av hemofagocytisk lymfohistiocytose. Direkte analyse av perforin-gensekvensen, lokalisert i 10q21-regionen, hos pasienter med 10q21-22-assosiert familiær hemofagocytisk lymfohistiocytose, avdekket imidlertid nonsens- og missense-mutasjoner i andre og tredje ekson av dette genet. Den patogenetiske rollen til perforin-mutasjoner ble bekreftet av fraværet av proteinuttrykk i cytotoksiske celler hos pasienter med PRF1-HLH og en kraftig reduksjon i deres cytotoksiske aktivitet. Omtrent 20 forskjellige perforinmutasjoner er identifisert, hvorav de fleste er assosiert med den klassiske fenotypen av hemofagocytisk lymfohistiocytose, men det finnes rapporter om utvikling av PRFl-HLH i alderen 22 og 25 år, noe som indikerer et bredt spekter av kliniske manifestasjoner av denne genetiske defekten. Viktigheten av å isolere denne mutasjonen er knyttet til muligheten for å utelukke sykdommen hos en potensiell relatert donor for allogen benmargstransplantasjon (slike tragiske tilfeller er beskrevet), samt med muligheten for prenatal diagnose. I følge ulike estimater er hyppigheten av perforinmutasjoner blant pasienter med hemofagocytisk lymfohistiocytose omtrent 30 %. I 2003, i tillegg til mutasjoner i perforin 1 (PRF1)-genene, som forårsaker en variant av hemofagocytisk lymfohistiocytose kalt FHL2. Feldmann J. et al. Mutasjoner i Мunc13-4 (UNC13D)-genet ble beskrevet hos 10 pasienter med perforin-positiv FHL. Det viste seg at 17q25-lokuset inneholder Muncl3-4-proteinet, et medlem av Мunc13-proteinfamilien, og mangel på dette fører til et brudd på eksocytose på nivået av cytolytiske granuler. Hemofagocytisk lymfohistiocytose, som er en konsekvens av denne mutasjonen, ble kalt FHL3. Til slutt, ganske nylig, i tillegg til disse mutasjonene,assosiert med to varianter av familiær hemofagocytisk lymfohistiocytose - FHL2 og FHL3, beskrev zur Stadt et al. en annen, ansvarlig for enda en variant av sykdommen - FHL4. Faktum er at under analysen av homozygoter i en stor nært beslektet kurdisk familie ble fem barn med hemofagocytisk lymfohistiocytose identifisert. Det involverte lokuset var 6q24, som ble definert som et "nytt FHL-lokus". Under screeningen av kandidatgener identifiserte forskerne en homozygot delesjon på 5 bp i syntaxin 11-genet (STX11), og de var i stand til å vise at syntaxin 11-proteinet var fraværende i cellene i den mononukleære fraksjonen av pasienter med en homozygot delesjon på 5 bp. I tillegg til denne familien ble homozygote STX11-mutasjoner funnet i fem andre nært beslektede tyrkisk-kurdiske familier. Basert på det faktum at mutasjoner i Мunc13-4- og STX11-genene har blitt identifisert hos noen pasienter med hemofagocytisk lymfohistiocytose de siste årene, antyder forfatterne at forstyrrelser i endo- og giocytose, der de tilsvarende proteinene er involvert, er sentrale i patogenesen til FHL3 og FHU.

Gitt mangfoldet av gener og mutasjoner involvert i patogenesen til primær hemofagocytisk lymfohistiocytose, bør den derfor betraktes som en genetisk heterogen sykdom der en defekt i forskjellige gener, hvorav noen er identifisert, kan føre til dannelsen av en lignende klinisk fenotype. De mest heterogene kliniske manifestasjonene av FHL2, siden de avhenger av arten av perforin-genmutasjoner. Mer homogene er FHL3, som er en konsekvens av hМunc13-4-genmutasjoner, og FHL4, som er en konsekvens av syntaksin-11-mangel. Kanskje det å tyde de molekylære mekanismene for utvikling av primær hemofagocytisk lymfohistiocytose vil bidra til å forstå rollen til arvelige faktorer i utviklingen av sekundære hemofagocytiske syndromer. I denne forbindelse bør primær, spesielt familiær hemofagocytisk lymfohistiocytose, etter vår mening betraktes som en prototype for lymfohistiocytiske sykdommer.

Det sentrale elementet i patogenesen til hemofagocytisk lymfohistiocytose er forstyrrelsen av kontrollen av aktivering og proliferasjon av T-lymfocytter og vevsmakrofager. Den fysiologiske utviklingen av immunresponsen på infeksjon, som i de fleste tilfeller "utløser" utviklingen av klinisk manifest hemofagocytisk lymfohistiocytose, begrenser aktiveringen av immunkompetente celler ettersom det infeksiøse agens effektivt utryddes. De molekylære mekanismene for negativ regulering av immunresponsen er bare delvis forstått og inkluderer prosesser som aktiveringsindusert død av effektorceller, klonal anergi og produksjon av immunsuppressive mediatorer. Studier av pasienter med primær hemofagocytisk lymfohistiocytose indikerer en viktig rolle for cellulær cytotoksisitet i den negative reguleringen av immunresponsen. Ukontrollert aktivering av T-lymfocytter fører til hyperproduksjon av en rekke cytokiner, primært Th1-cytokiner: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alfa og indirekte til aktivering av makrofagmonocytter og produksjon av proinflammatoriske cytokiner IL1a, IL-6, TNF-alfa. Lymfohistiocytisk infiltrasjon av organer og den systemiske effekten av hypercytokinemi fører til organskade og karakteristiske kliniske manifestasjoner av hemofagocytisk lymfohistiocytose. Hypercytokinemi forklarer slike manifestasjoner av hemofagocytisk lymfohistiocytose som feber, hypofibrinogenemi, hypertriglyseridemi (hemming av lipoproteinlipase), hyperferritinemi, ødemsyndrom, hemofagocytose. Hypocellularitet i benmargen er til en viss grad sannsynligvis også assosiert med virkningen av cytokiner.

Manglende evne hos NK-celler til å utføre cytotoksiske effektorfunksjoner er et universelt fenomen ved primær hemofagocytisk lymfohistiocytose og er hos noen pasienter assosiert med en mutasjon i perforin-genet, hovedkomponenten i cytotoksiske granuler av T- og NK-celler. Ved sekundære hemofagocytiske syndromer kan redusert NK-cellefunksjon også oppdages, men denne defekten oppdages ikke hos alle pasienter og er nesten aldri fullstendig.

Hyperaktivering av T-lymfocytter er et obligatorisk funn ved primær hemofagocytisk lymfohistiocytose. Aktiveringsmarkører inkluderer en økning i innholdet av aktiverte (CD25+HLA-DR+CD69+) T-lymfocytter i perifert blod, et høyt nivå av løselig IL-2-reseptor og en rekke cytokiner i serum.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]