Behandling av lymfohistiocytose

I de aller fleste tilfeller er sykdommen dødelig. En av de første oversiktene over hemofagocytisk lymfohistiocytose rapporterte at median overlevelse fra sykdomssymptomer begynte var omtrent 6–8 uker. Før innføringen av moderne cellegift- og immunsuppressive behandlingsprotokoller og BMT/HSCT var median overlevelse 2–3 måneder.

Ifølge G. Jankas data, presentert i en litteraturgjennomgang i 1983, døde 40 av 101 pasienter i løpet av den første sykdomsmåneden, ytterligere 20 i den andre sykdomsmåneden, bare 12 % av pasientene levde mer enn seks måneder, bare 3 barn overlevde.

Den første virkelige terapeutiske suksessen ved hemofagocytisk lymfohistiocytose var bruken av epipodofyllotoksin VP16-213 (VP-16) hos to barn, noe som gjorde det mulig å oppnå fullstendig remisjon (1980). Senere utviklet imidlertid begge barna et tilbakefall med CNS-skade, som endte med død 6 måneder og 2 år etter diagnosen. Basert på det faktum at VP-16 ikke trenger inn i blod-hjerne-barrieren, utførte A. Fischer et al. i 1985 en kombinert behandling av fire barn med VP-16, steroider i kombinasjon med intratekal metotreksat eller kranial bestråling. Alle fire barna var i remisjon på publiseringstidspunktet med en oppfølgingstid på 13–27 måneder.

Bruk av høye doser epipodofyllotoksinderivater på grunn av muligheten for å utvikle sekundære svulster er gjenstand for diskusjon, men til dags dato finnes det bare én rapport i litteraturen om utviklingen av myelodysplastisk syndrom (MDS) hos et barn med primær hemofagocytisk lymfohistiocytose som fikk totalt 6,9 g/m2 etoposid administrert intravenøst og 13,6 g/m2 oralt, samt 3,4 g/m2 ^teniposid. I tillegg er risikoen for å dø av hemofagocytisk lymfohistiocytose mye høyere enn muligheten for å utvikle en sekundær svulst i fremtiden, så etoposid forblir det grunnleggende legemidlet for behandling av lymfohistiocytose.

I 1993 rapporterte JL Stephan om vellykket bruk av immunsuppressive legemidler, angiotensin-defekt globulin (ATG) og ciklosporin A, hos pasienter med primær lymfohistiocytose. Remisjon ble oppnådd hos 5 av 6 barn som fikk ATG og ciklosporin A, og én pasient døde av alvorlig progressiv CNS-skade. Ytterligere forbedring av behandlingsprotokoller var assosiert med inkludering av immunsuppressive legemidler – ciklosporin A og ATG, inkludert sistnevnte – som en av komponentene (sammen med busulfan og cyklofosfamid) i kondisjoneringsregimet før transplantasjon.

Det skal bemerkes at til tross for den høye sannsynligheten for å oppnå klinisk remisjon ved bruk av kombinert immunsuppressiv behandling, forblir individuelle kliniske eller biologiske tegn på sykdommen alltid til stede (hepato- eller splenomegali, anemi, hypertriglyseridemi, redusert aktivitet av NK-celler, økt nivå av aktiverte lymfocytter i blodet, etc.), noe som ikke tillater oss å snakke om fullstendig, men kun delvis remisjon av hemofagocytisk lymfohistiocytose. Den eneste radikale behandlingsmetoden er benmargstransplantasjon fra en allogen donor.

For tiden foreslås to terapeutiske alternativer for induksjon av remisjon ved primær hemofagocytisk lymfohistiocytose: HLH-94-protokollen, som inkluderer etoposid, deksametason, ciklosporin A og intratekal metotreksat, eller protokollen som ble foreslått i 1997 av N. Oabado fra Necker Hospital i Paris (protokoll anbefalt av ESID/EBMT-arbeidsgruppen), som inkluderer metylprednisolon, ciklosporin A, ATG og intratekal metotreksat og depomedrol. Begge protokollene innebærer påfølgende obligatorisk allogen BMT/HSCT fra en beslektet kompatibel eller alternativ - inkompatibel beslektet eller kompatibel ikke-beslektet - donor.

HLH Therapy Protocol (Nada Jabado, Hopital Necker - Enfants Halades), 1997

Siden diagnosen:

1. Metylprednisolon:

• d 1 -» d 2: 5 mg/kg/dag i 2 administreringer (48 timer);
• d 3 -» d 4: 3 mg/kg/d (48 timer);
• d 4: 2 mg/kg/d,
• deretter gradvis reduksjon til seponering hvis sykdommen er under kontroll (innen 1 måned).

2. ATG-kanin:

• 10 mg/kg/dag daglig i 5 dager;
• som en intravenøs infusjon over 6–8 timer (50 ml 5 % glukose per 25 mg ATG), med start på D1.

3. Ciklosporin A:

• debut 48–72 timer etter oppstart av ATG;
• 3 mg/kg/dag som kontinuerlig intravenøs infusjon inntil et ciklosporineminivå på 200 ng/ml er oppnådd; oral behandling hvis mulig.

4. Intratekal MTX:

Doser: Alder:

6 mg / 0–1 år

8 mg / 1–2 år

10 mg / 2–3 år

12 mg / 3 år

+ Depomedrol 20 mg eller dexa i riktig dosering

4. Intratekal behandlingsregime:

• når sentralnervesystemet er involvert:
  • 2 ganger i uken i 2 uker
  • 1 gang per uke i 1 uke
  • Tilpass deretter avhengig av responsen: som regel én gang i uken frem til HSCT;
• i fravær av CNS-involvering:
  • En gang hver 6. uke, opp til HSCT
  • Intratekal behandling seponeres dersom HSCT ikke planlegges i nær fremtid.
  • Ikke mer enn 8 IT-injeksjoner.

I 2002 oppsummerte International Society for the Study of Histiocytic Diseases resultatene av protokollen. Hos 88 av 113 analyserte pasienter var behandlingen effektiv: pasientene overlevde frem til HSCT eller forble i remisjon ved siste observasjon. Imponerende data ble publisert i 2006 av Chardin M et al. (en fransk forskergruppe ledet av A. Fischer fra Necker-Enfants Malades sykehus), angående analysen av resultatene av HSCT hos 48 pasienter med HLH fra både beslektede og alternative donorer, som ble utført på deres senter. Den totale overlevelsen var 58,5 % (median oppfølgingstid 5,8 år, maksimal oppfølgingsperiode 20 år). Ifølge forfatterne har pasienter i den aktive fasen av sykdommen som får HSCT fra en haploidentisk donor en dårligere prognose, siden HLH under disse tilstandene er assosiert med en høyere frekvens av transplantatavstøtning. Tolv pasienter fikk 2 transplantasjoner hver på grunn av avstøtning (n = 7) eller sekundært transplantattap som førte til HLH-tilbakefall (n < 5). Stabil remisjon ble oppnådd hos alle pasienter med donorkimærisme >20 % (av leukocytter). Det har også blitt gjentatte ganger understreket tidligere at for pasienter med HLH (i motsetning til de fleste andre indikasjoner for HSCT) er blandet kimerisme tilstrekkelig for å opprettholde remisjon og forhindre tilbakefall av lymfocytt-/makrofagaktiveringssyndrom. Når det gjelder de sene effektene etter HSCT, hadde bare 2 av 28 overlevende pasienter (7 %) milde nevrologiske lidelser. Denne studien bekrefter legenes oppfatning om at HSCT for tiden er den eneste radikale metoden for HLH-behandling, uavhengig av tilstedeværelse eller fravær av en "ideell", dvs. HLA-kompatibel, beslektet donor.