Genetiske og metabolske aspekter ved patogenesen av artrose

Rollen til mekaniske faktorer i patogenesen av slitasjegikt er ubestridelig, men det finnes overbevisende bevis for at noen former for slitasjegikt er arvelige i henhold til Mendels lover. Arvelige osteoartropatier kan deles inn i:

• primær generalisert slitasjegikt (PGAO),
• krystallassosierte artropatier,
• for tidlig slitasjegikt på grunn av arvelig osteokondrodysplasi.

I 1803 beskrev W. Heberden «litt tette noder, på størrelse med en liten ert» på den dorsale overflaten av de distale interfalangeale leddene i hendene. Dette symptomet, ifølge forfatteren, skiller slitasjegikt fra andre leddsykdommer, inkludert gikt. J. Hayagarth (1805) utvidet den kliniske beskrivelsen av Heberdens noder, og bemerket deres hyppige assosiasjon med artrose i andre lokalisasjoner. Senere beskrev Bouchard lignende noder på den dorsale overflaten av de proksimale interfalangeale leddene i hendene. Ved å bruke begrepet «Heberdens og Bouchards noder» skilte W. Osier mellom «hypertrofisk artritt» og «deformerende artritt» (1909). I 1953 oppdaget RM Stecher og H. Hersh forekomsten av Heberdens noder blant familiemedlemmer og konkluderte med at de arves på en autosomal dominant måte. Senere studier etter oppdagelsen av RM Stecher og H. Hersh avdekket en assosiasjon mellom Heberdens og Bouchards noder med degenerative lesjoner i andre ledd. Basert på kliniske undersøkelsesdata og HLA-typing, antydet JS Lawrence (1977), JS Lawrence et al. (1983) tilstedeværelsen av polygen arv snarere enn en enkelt gendeffekt.

Det fenotypiske spekteret av arvelig slitasjegikt varierer mye fra milde former som blir klinisk tydelige først i sen voksen alder til svært alvorlige former som manifesterer seg i barndommen. Tradisjonelt har alle disse formene blitt klassifisert som sekundær slitasjegikt. Det er nå kjent at noen av disse fenotypene er forårsaket av mutasjoner i gener som koder for makromolekyler i leddbrusk ECM, som forstyrrer integriteten til bruskmatrisen og reguleringen av kondrocyttproliferasjon og genuttrykk. Disse arvelige sykdommene representerer en distinkt undergruppe av slitasjegikt som er forskjellig fra sekundær slitasjegikt.

Forskjeller mellom arvelig og sekundær slitasjegikt (ifølge Williams CJ og Jimenez SA, 1999)

	Arvelig slitasjegikt	Sekundær slitasjegikt
Etiologi	Mutasjon av gener uttrykt i leddbrusk	Ulike arvelige og ervervede sykdommer
Patogenese	Skade på de strukturelle eller funksjonelle komponentene i leddbrusk	Sekundære manifestasjoner av sykdommen, som ikke alltid bare påvirker leddbrusk
Behandling	Genterapi kan være mulig for å korrigere genfeilen	Behandling av den underliggende sykdommen

Kondrodysplasi/osteokondrodysplasi er en gruppe klinisk heterogene sykdommer karakterisert ved abnormiteter i vekst og utvikling av leddbrusk og vekstplate. Noen CD/OCD fører til tidlig utvikling av slitasjegikt, klinisk karakterisert av et alvorlig forløp. Blant dem kan følgende sykdommer skilles ut:

• spondyloepifyseal dysplasi (SED),
• Sticklers syndrom,
• Knista dysplasi,
• multippel epifyseal dysplasi (MED),
• metafysær kondrodysplasi (MCD),
• noen oto-spondylo-meta-epifyseale dysplasier (OSMED).

Arvelige dysplasier karakterisert ved tidlig debuterende slitasjegikt (ifølge Williams CJ og Jimenez SA, 1999)

Sykdom	Lokus	Type arv	Mutert gen	Type mutasjon
Tidlig artrose med sen debut av SED (OAR)*	12q13.1–q13.2	HELVETE	KOL 2 A,	Basesubstitusjon, innsetting, sletting
Sticklers syndrom (STL1)	12q13.1–q13.2	HELVETE	COL2A1	Utskifting av basen, innsetting
Sticklers syndrom (STL2)	6р21.3	HELVETE	COLA	Innsetting, sletting
Sticklers syndrom	1p21	HELVETE	COLA	Utskifting av basen
Wagner syndrom	12q13.1–q13.2	HELVETE	COUA,	Utskifting av basen
OSMED	6р21.3	AR	COLA	Utskifting av basen
Marshall syndrom	1p21	HELVETE	COLA	Sett inn
Knista dysplasi	12q13.1–q13.2	HELVETE	COLA	Innsetting, sletting
M3fl(EDM1)	19р13.1	HELVETE	KOMP	Utskifting av basen
MED (EDM 2)	1р32.2-рZZ	HELVETE	COLA	Sett inn
MCDS	6q21–q22.3	HELVETE	COLA	Basesubstitusjon, sletting
MCDJ Jansen	ZR21.2–R21.3	HELVETE	PTHR,	Utskifting av basen

*Lokussymboler er gitt i parentes; AD - autosomal dominant; AR - autosomal recessiv.

Spondyloepifyseal dysplasi

Spondyloepifyseal dysplasi (SED) omfatter en heterogen gruppe sykdommer med en autosomal dominant arvemåte, karakterisert ved unormal utvikling av aksialskjelettet og alvorlige forandringer i epifysene til lange rørformede bein, ofte forårsaker dvergvekst. SED har ofte et alvorlig klinisk forløp, ledsaget av forkortelse av kroppen og, i mindre grad, lemmer.

Ved former for EDS som manifesterer seg i senere alder, er fenotypen ofte lite endret og manifesterer seg kanskje ikke klinisk før i ungdomsårene, når alvorlig slitasjegikt utvikler seg. Deformitet i korsryggen kan manifestere seg som innsnevring av mellomvirvelskivene, platyspondyli og mindre kyfoskolose. Anomalier i epifysene i de perifere leddene og tidlige degenerative forandringer i dem oppdages også. Det mest konstante tegnet på perifer leddskade er utflating av leddflatene i ankel- og kneleddene, samt utflating av den interkondylære furen i lårbenet. Anomalier i hodet og halsen på lårbenet oppdages ofte ved utvikling av slitasjegikt i hofteleddet, som manifesterer seg i ungdomsårene.

Siden type II-kollagen er hovedkomponenten i hyalinbrusk-ECM, har det blitt foreslått at genet som koder for det, COL1A, er årsaken til EDS. Den første beskrivelsen av en genetisk kobling mellom fenotypen av tidlig artrose assosiert med sen debut av EDS og prokollagen type II-genet, COL ₂ A, dateres tilbake til 1989 og 1990. Den første rapporten om en COL ₂ A-mutasjon hos slektninger med tidlig artrose assosiert med sen debut av EDS involverte Arg519>Cys-basesubstitusjonen. Til dags dato er fire familier med lignende mutasjoner identifisert. Hos medlemmer av en annen familie med tidlig artrose og mild EDS ble Arg75>Cys-basesubstitusjonen funnet, selv om EDS-fenotypen hos medlemmer av denne familien ikke er lik fenotypen til familien med en arginin-til-cystein-substitusjon i posisjon 519. Andre mutasjoner COL ₂ A-Gly976>Ser, Gly493>Ser ble også funnet hos medlemmer av familier med EDS. J. Spranger et al. (1994) brukte begrepet «type 11 kollagenopati» for å beskrive arvelige sykdommer i bruskvev med en primær mutasjon i prokollagen type II-genet COL1A.

Klassisk form for Sticklers syndrom

Det ble først beskrevet i 1965 av GB Stickler og kolleger, som kalte det arvelig artro-oftalmopati. Syndromet beskrevet av GB Stickler var karakterisert av synshemming og alvorlig degenerativ leddsykdom, som vanligvis utvikler seg i tredje eller fjerde levetiår. Det er en autosomal dominant lidelse med en forekomst på omtrent 1 av 10 000 levendefødte. Den kliniske presentasjonen inkluderer nærsynthet, progressiv døvhet, ganespalte, hypoplasi av mandibelen (Pierre-Robin-anomali) og hypoplasi av epifysene. I nyfødtperioden viser røntgenbilder av pasienter med Sticklers syndrom forstørrede epifyser, primært proksimale femur og distale tibia. Under vekst utvikles epifysedysplasi, som manifesterer seg ved uregelmessig ossifikasjon av epifysene og påfølgende degenerative forandringer.

Siden COL ₂ A uttrykkes i leddbrusk og glasslegemet i øyeeplet, var forekomsten av Sticklers syndrom assosiert med patologien til dette genet. En undersøkelse av flere familier med Sticklers syndrom viste imidlertid at ikke alle familier har en sykdom assosiert med COL ₂ A. Denne formen for sykdommen kalles type I Sticklers syndrom (locus symbol STL1).

Spekteret av kliniske manifestasjoner av Sticklers syndrom varierer mye, og flere fenotyper er identifisert til dags dato. Blant dem er Wagner syndrom, som er karakterisert av en overvekt av skade på øyeeplet; artrose ved Wagner syndrom utvikler seg praktisk talt aldri, selv om en mutasjon av COL ₂ A-genet (basesubstitusjon Gly67>Asp) er identifisert hos pasienter. Det er fortsatt uklart hvorfor en slik COL-mutasjon kun kompromitterer funksjonen til glasslegemet og ikke påvirker hyalinbrusken.

En annen form for Sticklers syndrom er den såkalte nederlandske varianten; den er karakterisert av alle de klassiske manifestasjonene av syndromet bortsett fra synshemming. HG Brunner et al. (1994) viste at den nederlandske fenotypen av Sticklers syndrom er assosiert med en mutasjon i COL₃₂- _genet: den dominante mutasjonen er en 54-basepar-delesjon etterfulgt av en ekson-delesjon. M. Sirko-Osadsa et al. (1998) rapporterte en annen familie, ikke relatert til den som er beskrevet av de tidligere forfatterne, med en lignende fenotype og en mutasjon i COL₃₂- _genet (27-basepar-delesjon), noe som bekrefter dataene til HG Brunner et al. (1994). Denne varianten kalles type II Sticklers syndrom (locus symbol STL1).

Nylig ble et tredje lokus for Sticklers syndrom identifisert hos medlemmer av en familie med patologi i glasslegemet og netthinnen som er fenotypisk signifikant forskjellige fra endringene observert i den "klassiske" varianten av syndromet. En mutasjon i COL2A|-genet (basesubstitusjon Gly97>Val) ble funnet hos medlemmer av denne familien. Selvfølgelig er det behov for nye beskrivelser av tilfeller av denne feno- og genotypen av Sticklers syndrom for å bekrefte funnene til AJ Richards et al.

Den nosologiske sammenhengen mellom Marshall syndrom og den klassiske versjonen av Stickler syndrom har vært diskutert lenge. Nå klassifiseres Marshall syndrom som en egen fenotype, hovedsakelig på grunn av den mer uttalte deformasjonen av ansiktsskjelettet, selv om skaden på de perifere leddene ligner på den ved type I Stickler syndrom. Ved Marshall syndrom begynner slitasjegikt i kneleddene og lumbosakralryggraden etter 30 år. Årsaken til syndromet er en mutasjon i type IX kollagengenet COL _n A1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

OSMED

Denne fenotypen ble beskrevet i en nederlandsk familie der degenerative forandringer i leddene som lignet slitasjegikt, oppsto i ungdomsårene og hovedsakelig rammet hofte-, kne-, albue- og skulderleddene. Særegne ansiktstrekk, økt lumbal lordose, forstørrede interfalangeale ledd og hørselstap ble også funnet, men ingen visuelle anomalier ble oppdaget (Vikkula M. et al., 1995). Forskerne fant en mutasjon i genet som koder for _α2 -kjeden av type II kollagen COL,, _A2.

Knista dysplasi

Karakterisert av forkorting av overkroppen og lemmene, utflating av ansiktet og neseryggen, eksoftalmos og alvorlige leddavvik. Hos pasienter med Kniest syndrom fortsetter leddene, vanligvis store fra fødselen av, å forstørres i barndommen og tidlig ungdomstid. De har også ofte nærsynthet, hørselstap, ganespalte og klumpfot; de fleste pasienter utvikler alvorlige degenerative forandringer tidlig, spesielt uttalt i kne- og hofteleddene. Røntgenbilder av ryggraden viser utflating og betydelig forlengelse av virvellegemene og platyspondy. De lange rørformede beinene er deformert som en hantel, og ossifikasjonen av epifysene er langsom. I hendeleddene er epifysene flate og leddrommene er innsnevret. Leddbrusken er myk, elastisiteten er redusert; histologisk finnes store cyster i den ("sveitserost"-symptomet). Kniest syndrom er forårsaket av en mutasjon i prokollagen type II-genet COb2A1.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Multippel epifyseal dysplasi (MED)

En heterogen gruppe sykdommer karakterisert ved unormal utvikling av vekstplatene i lange rørformede bein, samt tidlig (manifesterer seg i barndommen) alvorlig slitasjegikt som påvirker både aksiale og perifere ledd (oftest kne-, hofte-, skulder- og håndledd). Klinisk manifesterer MED seg som smerter og stivhet i leddene, endringer i gange. Pasienter med MED har også minimale endringer i ryggsøylen (ulike grader av utflating av virvellegemene), noen ganger er ryggraden intakt. Kort vekst hos pasienter er også karakteristisk, selv om dvergvekst sjelden utvikler seg. Synsorganet påvirkes ikke. MED inkluderer flere varianter, for eksempel Fairbanks- og Ribbing-fenotypen.

MED-er arves autosomalt dominant med varierende grad av penetrans. Siden kjennetegnet ved MED-er er en anomali i epifysærvekstplaten, har det blitt foreslått at disse dysplasiene er forårsaket av en defekt i genene som koder for makromolekyler i vekstplatebrusken. Det viste seg at minst tre loci er assosiert med MED-fenotypen. Studier av EJ Weaver et al. (1993), JT Hecht et al. (1992) ekskluderte genene for kollagen type II og VI, kjerneproteinet i proteoglykaner og bindeproteinet i brusk fra listen over "syndere" til MED-er. JT Hecht et al. (1993), R. Oehelmann et al. (1994) fant en sammenheng mellom MED, så vel som det klinisk relaterte pseudoakondroplasisyndromet, og den pericentromeriske regionen av kromosom 19. Senere studier identifiserte en mutasjon i genet som koder for bruskoligomermatriksprotein (OMMP) hos tre pasienter med MED (locussymbol EDM1). Siden alle tre mutasjonene forekom i genregionen som koder for kalsiumbindende domenet til OMMP, er det sannsynlig at kalsiumbindende funksjon til dette proteinet er essensiell for normal utvikling av vekstplatebrusk.

MD Briggs et al. (1994) rapporterte en nederlandsk familie med en MED-fenotype assosiert med en region av kromosom 1 som inneholder et av type IX-kollagengenene, COL1A1 (symbol for EDM _{2-lokuset). Det er verdt å merke seg at mutasjonen som ble funnet var det første beviset på en rolle for type IX-kollagen, lokalisert på overflaten av kollagen II-fibriller, i å opprettholde integriteten til hyalinbrusk. M. Deere et al. (1995) viste at Fairbanks-fenotypen ikke var genetisk assosiert med verken EDM- eller EDM2-} lokuset, noe som bekreftet heterogeniteten til MED.

Metafysær kondrodysplasi (MCD)

En heterogen (mer enn 150 typer er beskrevet) gruppe arvelige sykdommer i hyalinbrusk, som klinisk manifesterer seg som tidlig slitasjegikt. MHD-er kjennetegnes av endringer i beinmetafysene. Klinisk manifesterer de seg som kort vekst, forkortede lemmer, bøyde leggbein og en "and"-gangart. Pasienter med MHD viser også tegn på skade på andre systemer (for eksempel immun- og fordøyelsessystemet). Desorganisering av vekstplatebrusk observeres, som histologisk manifesterer seg som klynger av prolifererte og hypertroferte kondrocytter omgitt av fortykkede septa og desorganisert matriks, samt penetrasjon av ikke-forkalket brusk inn i subkondralbenet.

Jansen-, Schmid- og McKusick-syndromene er de mest studerte MHD-ene. De ligner på trekk ved skjelettanomalier, men varierer i alvorlighetsgrad (Jansen syndrom-McKusick syndrom-Schmid syndrom). Det vanligste er Schmid syndrom (symbol for MCDS-locus), som arves autosomalt dominant. Radiologisk manifesterer syndromet seg ved coxa vara, forkorting og krumning av rørbenene, koppformet deformasjon av metafysene (mer uttalt i den proksimale enn i den distale delen av femur). De mest uttalte endringene observeres i vekstplatene til de lange rørbenene.

Minst 17 forskjellige typer mutasjoner i kollagen X-genet er beskrevet hos pasienter med Schmid syndrom. Kollagen X uttrykkes i hypertroferte kondrocytter i vekstplatene og kan være involvert i ossifikasjonsprosesser. Dermed er en mutasjon i kollagen X-genet COb2A1 den mest sannsynlige årsaken til Schmid syndrom.

Barn med Jansens syndrom har hyperkalsemi, forhøyede fosfatnivåer i urinen og reduserte nivåer av paratyreoideahormon (PTH) og PT-relaterte peptider. Anomalien i sistnevnte er sannsynligvis ansvarlig for utviklingen av Jansens syndrom. I 1994 publiserte AS Karaplis og medforfattere resultatene av en originalstudie. Etter forstyrrelse av genet som koder for PT-relatert peptid i museembryonale stamceller, døde mus med en mangel i dette allelet umiddelbart etter fødselen. De ble funnet å ha en anomali i subkondral beinutvikling, svekket bruskvekst og redusert kondrocyttproliferasjon. I 1995 rapporterte E. Schipani og medforfattere en heterozygot mutasjon i PTH-reseptorgenet hos en pasient med Jansens syndrom. Mutasjonen besto av en Gys223>Arg-basesubstitusjon, som førte til cAMP-akkumulering. Dette betyr at aminosyren histidin i posisjon 223 spiller en avgjørende rolle i signaloverføring. Senere publiserte E. Schipani et al. (1996) rapporterte tre andre pasienter med Jansens syndrom, hvorav to hadde en lignende mutasjon, og den tredje hadde en TrА10>Ро-substitusjon.

Primær generalisert slitasjegikt

Den vanligste arvelige formen for slitasjegikt er primær generalisert slitasjegikt (PGOA), som først ble beskrevet som en egen nosologi av JH Kellgren og R. Moore i 1952. Klinisk er primær generalisert slitasjegikt karakterisert ved forekomsten av Bouchards og Heberdens noder, polyartikulære lesjoner. Primær generalisert slitasjegikt er karakterisert ved tidlig debut av slitasjegiktmanifestasjon og dens raske progresjon. Radiologisk skiller ikke primær generalisert slitasjegikt seg fra ikke-arvelig slitasjegikt. Til tross for at spørsmålet om etiopatogenesen til primær generalisert slitasjegikt fortsatt er omdiskutert, viser studiene den viktige rollen arvelig predisposisjon spiller i forekomsten og progresjonen av primær generalisert slitasjegikt.

JH Kellgren et al. (1963) fant dermed Boucharay-Heberden-knuter hos 36 % av mannlige slektninger og 49 % av kvinnelige slektninger, mens disse tallene i den generelle befolkningen var henholdsvis 17 og 26 %. Hos individer med primær generalisert artrose oppdages HLA A1B8-haplotypen og MZ-isoformen av a1-antitrypsin oftere. I en klassisk studie med tvillinger utførte TD Spector et al. (1996) radiografi av kneledd og håndledd hos 130 eneggede og 120 toeggede hunntvillinger for forandringer karakteristisk for artrose. Det viste seg at samsvaret mellom radiografiske tegn på artrose på alle lokalisasjoner var dobbelt så høyt hos eneggede tvillinger sammenlignet med toeggede tvillinger, og bidraget fra genetiske faktorer varierte fra 40 til 70 %. En studie av nodulær artrose av GD Wright et al. (1997) demonstrerte tidlig sykdomsdebut, høy alvorlighetsgrad og en negativ korrelasjon mellom sykdomsdebutalder hos pasienter og foreldrenes unnfangelsesalder.

Blant krystallassosierte artropatier har avsetning av urinsyrekrystaller og kalsiumholdige krystaller i leddhulen en familiær predisposisjon.

Arvelige krystallassosierte artropatier (ifølge Williams CJ og Jimenez SA, 1999)

Sykdom	Lokus	Type arv	Mutert gen	Type mutasjon
Urinsyregikt (HPRT)*	Xq27	X-bundet	HPRT1	Basesubstitusjon, sletting
Urinsyregikt (PRPS)	Xq22–q24	X-bundet	PRPS1	Utskifting av basen
Primær pyrofosfatartropati (CCAL1)	5р15.1–р15.2	HELVETE	?	?
Tidlig debuterende pyrofosfatartropati assosiert med 0A (CCAL2)	8q	HELVETE	?	?

*Lokussymboler er gitt i parentes; AD – autosomal dominant.

I 1958 presenterte D. Zintann S. Sitaj kliniske beskrivelser av en patologi de kalte «kondrokalsinose» hos 27 pasienter. De fleste av pasientene tilhørte fem familier, noe som indikerer en arvelig komponent i sykdommens etiopatogenese. Senere rapporterte D. McCarty og JL Hollander (1961) om to pasienter som mistenkte gikt med avsetning av ikke-uratkrystaller i leddhulen. Røntgenundersøkelse avdekket unormal forkalkning av hyalinbrusken i mange ledd.

Radiografisk sett ligner kalsiumpyrofosfatdihydratkrystallavsetningssykdom, eller pyrofosfatartropati, sporadisk artrose, men den rammer oftere ledd som ikke er typiske for vanlige former for slitasjegikt (f.eks. metakarpofalangeale, skaforadiale, patellofemorale kneledd). Ved pyrofosfatartropati dannes subkondrale beincyster oftere. Selv om kondrokalsinose i de fleste tilfeller oppstår før manifestasjonen av sekundær slitasjegikt, kan sykdommen hos noen individer begynne som idiopatisk slitasjegikt, som er ledsaget av metabolske forstyrrelser (hemokromatose, hyperparatyreoidisme, hypomagnesemi, etc.).

Strukturelle endringer i ECM i leddbrusk induserer mest sannsynlig avsetning av kalsiumpyrofosfatdihydratkrystaller. AO Bjelle (1972, 1981) fant en reduksjon i kollageninnhold og fragmentering av kollagenfibre i den midtre sonen av matriksen i leddbrusk hos svenske familiemedlemmer med pyrofosfatartropati. Siden disse områdene ikke inneholdt krystaller, antydet forfatterne at den beskrevne matriksanomalien kan predisponere for avsetning av disse og utvikling av degenerative forandringer i leddene. Basert på en studie av sporadiske tilfeller av pyrofosfatartropati, konkluderte K. Ishikawa et al. (1989), I. Masuda et al. (1991) med at kondrokalsinose er forårsaket av en mutasjon i genene som koder for ECM-proteiner. CJWilliams et al. (1993), AJ Reginato et al. (1994) fant en heterozygot mutasjon COL ₂ A, (basesubstitusjon Argl5>Cys) hos medlemmer av en stor familie med en klinisk fenotype av alvorlig tidlig artrose med ankylose, sen utvikling av spondyloepifyseal dysplasi og kondrokalsinose av hyalinbrusk og fibrobrusk. Det viste seg imidlertid at hos medlemmer av denne familien var kondrokalsinose sekundær til artrose.

Det har også blitt foreslått at uorganiske komponenter i ECM bidrar til krystalldannelse. For eksempel forårsaker hypomagnesemi kondrokalsinose ved å hemme enzymet pyrofosfatase, som igjen reduserer krystalloppløsning. Forhøyede nivåer av uorganiske fosfater er funnet i synovialvæsken hos pasienter med pyrofosfatartropati. Denne og andre observasjoner har antydet at pasienter med pyrofosfatartropati har en lokal forstyrrelse i pyrofosfatmetabolismen. Enzymet nukleosidtrifosfatpyrofosfohydrolase er beskrevet, som kan være involvert i dannelsen av pyrofosfatkrystaller i området der de avsettes i ECM. Forhøyede nivåer av dette enzymet er funnet i sporadiske tilfeller av pyrofosfatartropati, men denne abnormaliteten er ikke observert i familiære former av sykdommen (Ryan LM et al., 1986). Ved dyrking av fibroblaster og lymfoblaster fra pasienter med familiær pyrofosfatartropati ble det imidlertid påvist en økning i innholdet av uorganiske fosfater, noe som også bekrefter antagelsen om rollen til forstyrrelser i lokal pyrofosfatmetabolisme i sykdommens patogenese.

I de senere år har det blitt gjort forsøk på å identifisere gener som er "skyldige" for forekomsten av familiære tilfeller av pyrofosfatartropati. Analyse av genetisk materiale hentet fra medlemmer av en stor familie med pyrofosfatartropati (Maine, USA), der kondrokalsinose utviklet seg sekundært til alvorlig, raskt progredierende, ikke-dysplastisk slitasjegikt, utelukket dermed en sammenheng mellom sykdommen og COL _2- lokuset. Forfatterne av denne studien fant imidlertid en sammenheng mellom den studerte fenotypen av pyrofosfatartropati og et lokus lokalisert på den lange armen av kromosom 8 (symbolet for CCAL-lokuset). AG Hughes et al. (1995) fant en sammenheng mellom fenotypen av primær kondrokalsinose i en familie fra Storbritannia og CCAL1-lokuset, som er lokalisert på den korte armen av kromosom 5 i 5p15-regionen. Ifølge CJ Williams et al. (1996) var CCAL1-lokuset hos medlemmer av en argentinsk familie med pyrofosfatartropati lokalisert noe mer proksimalt enn i det forrige tilfellet, i 5p15.1-regionen. En lignende genotype ble funnet hos medlemmer av en familie fra Frankrike.

Dataene fra de beskrevne studiene indikerer dermed at den familiære formen for pyrofosfatartropati er en klinisk og genetisk heterogen sykdom, som kan være forårsaket av mutasjoner i minst tre forskjellige gener.