Genetiske og metabolske aspekter ved patogenesen av artrose

Rollen av mekaniske faktorer i patogenesen til artrose er utvilsomt, men det er overbevisende data at noen former for artrose er arvet i henhold til Mendel lovene. Arvelig osteoartropati kan deles inn i:

• primær generalisert osteoartrose (PGOA),
• krystall tilknyttet artropati,
• for tidlig slitasjegikt på grunn av arvelig osteokondrodysplasi.

I 1803 beskrev W. Heberden "litt tette knuter, størrelsen på en liten ert" på baksiden av de distale interphalangeale leddene i hendene. Denne egenskapen, ifølge forfatteren, skiller artrose fra andre felles sykdommer, inkludert gikt. J. Hayagarth (1805) utvidet den kliniske beskrivelsen av Geberdens noder, og noterte deres hyppige tilknytning til artros av andre lokaliseringer. Bouchard beskrev videre lignende noder på dorsaloverflaten av de proximale interphalangeale leddene i hendene. Ved å bruke begrepet "Heberden og Bushard noder", delte W. Osier "hypertrophic arthritis" og "deforming arthritis" (1909). I 1953 oppdaget RM Stecher og H. Hersh fordelingen av Heberdens noder blant familiemedlemmer og konkluderte med at de arvet på en autosomal dominerende måte. Etter oppdagelsen av RM Stecher og H. Hersh, viste studiene forbindelsen mellom Geberden og Bushard-noder med degenerative lesjoner av andre ledd. Basert på den nåværende kliniske undersøkelsen og HLA-typing, foreslo JS Lawrence (1977), JS Lawrence og coauthors (1983) tilstedeværelsen av polygen arv, snarere enn en defekt av et enkelt gen.

Fenotypisk spektrum av arvet osteoarthritis varierer fra mild former, som manifesterer seg klinisk bare etter å ha nådd slutten av voksen alder, til meget alvorlige, åpenbarer i barndommen. Tradisjonelt har alle disse skjemaene blitt klassifisert som sekundær slitasjegikt. Det er nå kjent at det for noen av disse fenotyper er mutasjon av gener som koder for leddbrusk ECM makromolekyler som ødelegger integriteten til bruskmatrisen og kondrocytter spredning og regulering av genekspresjon. Disse arvelige sykdommene representerer en viss undergruppe av slitasjegikt, som adskiller seg fra sekundær artrose.

Forskjeller mellom arvelig og sekundær artrose (ifølge Williams CJ og Jimenez SA, 1999)

	Arvelig slidgikt	Sekundær slitasjegikt
Etiologi	Mutasjon av gener uttrykt i leddbrusk	Ulike arvelige og oppkjøpte sykdommer
Patogenesen	Skader på strukturelle eller funksjonelle komponenter av leddbrusk	Sekundære manifestasjoner av sykdommen, som ikke alltid påvirker leddbrusk
Behandling	Mulig genterapi for korreksjon av gendefekt	Behandling av underliggende sykdom

Chondrodysplasia / osteochondrodysplasia - en gruppe av klinisk heterogene sykdommer som er preget av vekst og utvikling av anomalier av leddbrusk og vekstplate. Noen HD / OXD fører til tidlig utvikling av slitasjegikt, klinisk preget av alvorlig kurs. Blant dem kan følgende sykdommer skiller seg ut:

• spondyloepiphysial dysplasi (SED),
• syndrom Stickler,
• Knysna dysplasi,
• flere epifysiske dysplasier (MED),
• metafysisk kondrodysplasi (MHD),
• noen oto-spondylo-metaepifysielle dysplasier (OSMED).

Arvelig dysplasi preget av tidlig begynnelse av slitasjegikt (ifølge Williams CJ og Jimenez SA, 1999)

Sykdom	Locus	Arvstype	Det muterte genet	Muteringstype
Tidlig OA med sen start av SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	FRA	COL 2 A,	Substitusjon av base, innsetting, sletting
Syndrom av stickler (STL1)	12q13.1-q13.2	FRA	COL2A1	Bytte av base, innsetting
Syndrom av stickler (STL2)	6r21.3	FRA	COLA	Innsetting, sletting
Sticklersyndrom	1r21	FRA	COLA	Bytt ut basen
Wagners syndrom	12q13.1-q13.2	FRA	COUA,	Bytt ut basen
OSMED	6r21.3	AP	COLA	Bytt ut basen
Marshall syndrom	1r21	FRA	COLA	Sett
Dysplasi Diaré	12q13.1-q13.2	FRA	COLA	Innsetting, sletting
M3fl (EDM1)	19r13.1	FRA	COMP	Bytt ut basen
BIP (EDM 2)	1r32.2-RZZ	FRA	COLA	Sett
Shmda MXX (MCDS)	6q21-q22.3	FRA	COLA	Bytte av base, sletting
MXD Yansena (MCDJ)	Zr21.2 r21.3	FRA	PTHR,	Bytt ut basen

* I parentes er symbolene på locus; AD - autosomal dominant; AR er autosomal resessiv.

Spondyloepifysial dysplasi

Spondiloepifizialnye dysplasi (DMS) omfatter en heterogen gruppe av sykdommer med autosomal dominant arvelig karakterisert ved unormal utvikling av den aksiale skjelettet og tunge forandringer av epifyser lange ben, ofte forårsaker dvergvekst. Ofte er SED klinisk vanskelig å fortsette, ledsaget av en forkortelse av kroppen og mindre lemmer.

I former for SED som manifesterer seg i en senere alder, er fenotypen ofte lite forandret og kan ikke vises klinisk før ungdomsårene, når alvorlig artrose utvikler seg. Deformasjon av lumbale ryggraden kan manifesteres ved en innsnevring av de intervertebrale skivene, platipondylia og ubetydelig kyphoskolose. Det er også anomalier av epifysene i de perifere leddene og tidlig degenerative endringer i dem. Det mest konstante tegn på lesjon av perifere ledd er flattning av leddflatene på ankles og kneledd, samt flattning av lårbenets interondylære spor. Ofte er det anomalier av lårhodet og nakken med utviklingen av leddgikt i hofteleddet, som manifesterer seg i ungdomsårene.

På grunn av det faktum at kollagen type II - den viktigste komponenten i ECM av hyalinbrusk har vært foreslått at årsaken til EDS blir genet COL1A,. Den første beskrivelse av en genetisk kobling mellom fenotypen til tidlig slitasjegikt i forbindelse med sen manifesterer SED, og prokollagen type II-genet COL ₂ A, gjelder for 1989 og 1990 først rapportert mutasjon COL ₂ A, med slektninger med tidlig slitasjegikt i forbindelse med sen manifesterer SED , bekymret for erstatning av basen Arg519> Cys. Til dags dato har fire familier med lignende mutasjoner blitt identifisert. Medlemmer av andre familier med tidlig OA og lett flyter EDS detektert basesubstitusjon Arg75> Cys, selv om SED-fenotype i medlemmer av denne familie er ikke ligner på fenotypen av familien med erstatning av arginin til cystein i posisjon 519. Representanter for familier med EDS også funnet andre mutasjoner COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger et al (1994) brukt uttrykket "type 11 kollagenopatii" for å beskrive arvelige sykdommer brusk primære mutasjon type II prokollagen-genet COL1A.

Klassisk form for syndromet av Stickler

Det ble først beskrevet i 1965 av GB Stickler og medforfattere, som kalte det arvelig artro-oftalmopati. GB syndleren beskrevet av syndromet ble preget av skade på synlighet og en alvorlig degenerativ felles sykdom, som vanligvis utvikler seg i tredje eller fjerde tiår av livet. Dette er en autosomal dominerende sykdom, hvis utbredelse er omtrent 1 per 10 tusen nyfødte. Det kliniske bildet av sykdommen inkluderer myopi, progressiv døvhet, spaltpalat, nedre kjevehypoplasi (Pierre-Robins anomali) og epifysisk hypoplasi. I nyfødtperioden på radiografiene til pasienter med Stickler-syndromet, er det forstørrede epifyser, hovedsakelig den proximale femorale og distale tibia. I vekstprosessen utvikles dysplasi av epifysene, noe som manifesterer seg i uregelmessigheten av endifisering av epifysene og degenerative endringer derpå.

Siden COL ₂ A uttrykkes i leddbrusk og glasslegemet i øyeboblet, var utseendet på Sticklers syndrom forbundet med patologien til dette genet. Imidlertid viste en undersøkelse av flere familier med Stickler syndrom at ikke alle familier har sykdommen assosiert med COL ₂ A. Denne sykdomsformen kalles type I-syndrom av Stickler (symbol på locus STL1).

Spekteret av kliniske manifestasjoner av syndromet til Stickler varierer mye, for tiden har flere fenotyper blitt identifisert. Blant dem - Wagner syndrom, som er preget av utbredelsen av øyebollet, OA i Wagners syndrom utvikler seg ikke, selv om mutasjonen av COL ₂ A- genet (substitusjon av Gly67> Asp-basen) er avslørt hos pasientene . Det er fortsatt uklart hvorfor en slik mutasjon COL kompromitterer kun funksjonen til den glittende kroppen, og påvirker ikke hyalinbrusk.

En annen form for Stickler-syndromet er den såkalte nederlandske varianten; det er preget av alle de klassiske manifestasjoner av syndromet, bortsett fra skaden på synets organ. HG Brunner et al (1994) viste at nederlandsk Stickler syndrom fenotype forbundet med mutasjon COL genet, A ₂ : er dominant mutasjon en delesjon på 54 basepar, etterfulgt av en delesjon av exon M.Sirko-Osadsa et al (1998) rapporterte en annen familie beskrevet som ikke er relatert til tidligere forfattere, med lignende fenotype og genmutasjon COL, og en ₂ (delesjon på 27 basepar) som støtter data HG Brunner et al (1994). Denne varianten kalles II-type syndrom av Stickler (symbol for locus STL1).

Nylig ble det tredje locus av syndromet av Stickler funnet i familiemedlemmer med vitreous og retinal patologier, som fenotypisk adskiller seg vesentlig fra endringene observert i den "klassiske" versjonen av syndromet. Representanter for denne familien fant en mutasjon av genet COL2A | (substitusjon av baser Gly97> Val). Selvfølgelig, for å bekrefte funnene av AJ Richards og medforfattere, er det nødvendig med nye beskrivelser av tilfeller av en slik fenotype og genotype av syndromet av Stickler.

I lang tid ble spørsmålet om den nosologiske forbindelsen til Marshall syndromet og den klassiske versjonen av syndromet av Stickler diskutert. Nå Marshall syndrom er klassifisert som en egen fenotype hovedsakelig på grunn av en mer uttalt deformasjon av ansiktsskjelettet, selv om perifert leddskader ligner den av type I-syndromet. I Marshall syndrom begynner slitasjegikt i knæleddene og lumbosakral ryggrad etter 30 år. Årsaken til syndromet er en mutasjon av kollagen-IX-genet av typen COL _n Al.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

OSMED

Denne fenotype ble beskrevet i en nederlandsk familie, medlemmer hvorav degenerative forandringer i leddene, ligner slitasjegikt vises i ungdomsårene og i hovedsak påvirker, hofte, kne, albue og skulder ledd; har også funnet karakteristiske ansiktstrekk, øket lumbale lordose, økte interfalangeale ledd, hørselstap, men har ikke vist noen anomalier organ av syn (Vikkula M. Et al., 1995). Forskerne fant en mutasjon av genet som koder for en _2- kjede av kollagen II type COL ,, A ₂.

Dysplasi Diaré

Det er preget av forkortelse av stammen og ekstremiteter, flattning av ansiktet og baksiden av nesen, exophthalmos og svær avvik av leddene. Hos pasienter med Knins syndrom fortsetter leddene, vanligvis store fra fødselen, å øke i barndommen og tidlig ungdomsår. De kan også ofte oppdage nærsynthet, hørselstap, cleft gane, clubfoot; De fleste pasienter utvikler tidlig alvorlige degenerative forandringer, spesielt uttrykt i knær og hofteledd. På rygggenogrammer av ryggraden, oppdages en flattning og betydelig forlengelse av vertebrale legemer, platipondylia. Long tubular bein deformeres som en hantel, senifisering av epifyser er redusert. I leddene i hendene er epifysene flatt og leddene blir smalere. Articular brusk er myk, dens elastisitet er redusert; histologisk, store cyster (et symptom på "sveitsisk ost") finnes i den. Årsaken til Knyst syndrom er en mutasjon av prokollagen II genet av COb2A1 typen.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Flere epifysiske dysplasier (MED)

En heterogen gruppe av sykdommer som karakteriseres ved unormal utvikling av vekst plater lange ben, såvel som tidlig (manifesterer seg i barndommen) alvorlig osteoartritt som påvirker både aksiale og perifere ledd (vanligvis knær, hofter, skuldre og leddene i hender). Klinisk DER manifestert ved smerter og stivhet i leddene, endring i gangart. Pasienter med DER også oppvise minimale forandringer i ryggsøylen (av varierende grad av utflatning av de vertebrale legemene), og til ryggraden intakt. Det er også kjennetegnet ved kortvoksthet pasienter, selv om dvergvekst er sjelden. Organ visjon er ikke berørt. DER inkluderer flere alternativer, for eksempel Fairbanks og Ribbing fenotype.

MED er arvet i en autosomal dominant type med varierende grader av penetrering. Siden et kjennetegn på DER uregelmessighet epifyseal vekstplaten, har det blitt foreslått at årsaken til disse genene er defekte dysplasi som koder for makromolekyler bruskvekstplate. Det viste seg at minst tre loci er forbundet med DER fenotypen. Forskning E.J. Weaver et al (1993), JT Hecht og medarbeidere (1992) ekskludert fra de "skyldige" Der gener kollagen type II og VI, er kjerneproteinet av proteoglykaner og brusk proteinkobling. JT Hecht og medarbeidere (1993), R. Oehelmann et al (1994) funnet en sammenheng mellom DER og klinisk seg nært dette syndrom psevdoahondroplazii og pericentromeric området på kromosom 19. Etterfølgende studier identifiserte en mutasjon av genet som koder for brusk oligomert matrisprotein (OMPC) hos tre pasienter med EDR (locus symbol EDM1). Ettersom alle tre mutasjoner har forekommet i den regionen av genet som koder for kalsiumbindende domene OMPH sannsynligvis er et kalsiumbindende funksjonen av dette protein er nødvendig for normal utvikling av bruskvekstplate.

MD Briggs et al (1994) rapporterte en familie av Holland, DER-fenotype som var forbundet med den del av kromosom 1, omfattende et av genene av type IX kollagen COL1A1 (EDM locus symbol ₂ ). Det er bemerkelsesverdig at den observerte mutasjonen var det første bevis på rollen til kollagen type IX er lokalisert på overflaten av kollagenfibriler II, i å opprettholde integriteten til hyalinbrusk. Deere M. Et al (1995) viste at fenotypen av Fairbanks genetisk ikke forbundet med noen locus EDM ,, noe bane EDM ₂, som bekreftet heterogenitet i DER.

Metafysisk kondrodysplasi (MHD)

Heterogene (beskrevet mer enn 150 typer) en gruppe av arvelige forstyrrelser i hyalin brusk, som er klinisk manifestert tidlig slitasjegikt. MCH er preget av endringer i metafyseale bein. Klinisk de manifest kortvoksthet, korte ben, krumning av leggen, "duck" gangart. Også hos pasienter med MHD viser tegn på involvering av andre systemer (f.eks immun og fordøyelses). Observerte uorden av brusk vekstplate at histologisk tydelig klynger formeres og hypertrofiske kondrocytter, omgitt av fortykket septa og uorganisert matrise, og gjennomtrengning nekaltsifitsirovannogo brusk i subkondrale ben.

Syndromene til Jansen, Schmid og McCusick er den mest godt studerte MHD. De er like i funksjonene av anomalier i skjelettet, men varierer i alvorlighetsgrad (Jansen syndrom-McKusick syndrom-Schmid syndrom). Det vanligste er Schmid syndrom (symbolet for MCDS locus), som er arvet av den autosomale dominerende typen. Radiografisk syndrom manifestert coxa Vara, forkorting og krumning av rørformede ben, at deformeringen av hodets metafyser (uttrykt mer proksimalt enn den distale femur). De mest markante endringene observeres i vekstplater av lange rørformede bein.

Minst 17 forskjellige mutasjoner av X-type kollagengenet er beskrevet hos pasienter med Schmid syndrom. Kollagen X-type uttrykkes i hypertrofierte kondrocytter av vekstplater og muligens deltar i ossifikasjonsprosesser. Dermed er mutasjonen av kollagenkoding X-typen av COb2A1-genet den mest sannsynlige årsaken til Schmids syndrom.

Barn med Jansen syndrom har hyperkalcemi, samt et forhøyet fosfatnivå i urinen, en reduksjon i nivået av parathyroidhormon (PG) og PG-koblet peptid. Med anomali av sistnevnte, sannsynligvis fremveksten av syndromet i Jansen. I 1994 publiserte AS Karaplis og medforfattere resultatet av den opprinnelige studien. Etter at genet som koder for det PG-koblede peptidet i stamceller fra musembryoene blir ødelagt, mister musene for denne allelen dør umiddelbart etter fødselen. De hadde en anomali i utviklingen av subchondralbenet, et brudd på bruskens vekst og en reduksjon i spredning av kondrocytter. I 1995 rapporterte E. Schipani og medforfattere en heterozygot mutasjon av det PG-koblede peptidreceptorgenet hos en pasient med Jansen syndrom. Mutasjonen besto i å erstatte basen av Gys223> Arg, som førte til akkumulering av cAMP; Dette betyr at aminosyren histidin i posisjon 223 spiller en avgjørende rolle i signaloverføring. Senere rapporterte E. Schipani og medforfattere (1996) tre andre pasienter med Jansen syndrom, hvorav to hadde en lignende mutasjon, og den tredje hadde en substitusjon TruA10> Pro .

Primær generalisert slitasjegikt 

Den hyppigste form for arvelig primær generalisert artrose er osteoartritt (Afrika Mining Partnership), som først ble beskrevet som et separat nosology JH Kellgren R. Moore og 1952 De kliniske primære gener osteoartritt karakteristisk utseende Bouchard noder og heberden, polyarticular lesjon. Primær generalisert osteoartritt karakteriseres ved tidlig debut av osteoartritt og hurtig manifestasjon av hans progresjon. Radiografisk primær generalisert osteoartritt ikke skiller seg fra ikke-arvelig osteoartritt. Til tross for det faktum at spørsmålet om den etiopathogenesis av primær generalisert osteoartritt fortsatt blir diskutert, har studier demonstrert en viktig rolle av genetisk predisposisjon i forekomsten og progresjon av primær generalisert osteoartritt.

Så, JH Kellgren et al (1963) fant Busharai heberden noder i 36% av mannlige slektninger, og 49% av kvinnelige slektninger, mens var tallene henholdsvis 17 og 26% i den generelle populasjonen. Hos personer med primær generalisert osteoartrose, er HLA A1B8 haplotype og MZ isoform av a1-antitrypsin oppdaget. I en klassisk undersøkelse av tvillinger TD Spector og kolleger (1996) utført røntgen av kneet og leddene i hendene i 130 enkelt og 120 dizygotic to hunner for tilstedeværelsen av forandringene som er karakteristiske for osteoartritt. Det ble funnet at samstemmighet radiografiske tegn på osteoartritt alle områder var to ganger høyere hos eneggede tvillinger sammenlignet med dizygotic og genetiske faktorer bidrar varierte fra 40 til 70%. Studien nodulær osteoartritt utført GD Wright et al (1997) viste tidlig inntreden av sykdom, alvorligheten og høy negativ korrelasjon mellom en alder av utbruddet av sykdommen i en alder av pasienter og deres foreldre ved oppfattelsen.

Blant de krystall-assosierte artropatiene, har avsetningen av krystaller av urinsyre og kalsiumholdige krystaller i felleshulen en familiepreisposisjon.

Arvelig krystallassosiert artropati (ifølge Williams, C.J. Og Jimenez SA, 1999)

Sykdom	Locus	Arvstype	Det muterte genet	Muteringstype
Gikt (HPRT) *	Xq27	Tilknyttet X-kromosomet	HPRT1	Bytte av base, sletting
Gikt (PRPS)	Xq22-Q24	Tilknyttet X-kromosomet	PRPS1	Bytt ut basen
Primær pyrofosfat artropati (CCAL1)	5r15.1-r15.2	FRA	?	?
Pyrofosfat artropati assosiert med tidlig utbrudd av 0A (CCAL2)	8Q	FRA	?	?

* I parentes er symbolene på locus; AD er autosomalt dominerende.

I 1958 presenterte D. Zintann S. Sitaj kliniske beskrivelser av patologien, som de kalte "kondrokalsinose" hos 27 pasienter. De fleste pasientene tilhørte fem familier, som indikerte en arvelig komponent i etiopathogenesen av sykdommen. Senere rapporterte D. McCarty og JL Hollander (1961) to pasienter som mistenkte gikt med avsetning av ikke-permanente krystaller i felleshulen. Røntgenundersøkelse viste en unormal forkalkning av hyalinkroken i mange ledd.

Radiografisk sykdom pyrofosfat-dihydrat krystaller avsetning av kalsiumpyro artropati eller ligner sporadisk OA det imidlertid ofte påvirker leddene, er ikke typisk for konvensjonelle former osteoartrozaa (f.eks metakarpofalangealleddene, grobunn bjelke, patella femoral-kne divisjon). Når pyro artropati ofte dannet subchondral bein cyster. Selv om det i de fleste tilfeller chondrocalcinosis skje før manifestasjon av sekundær osteoartrose, kan en sykdom hos noen individer begynner som idiopatisk osteoartritt, som er ledsaget av forstyrrelser i stoffskiftet (hemokromatose, hyperparathyroidisme, gipomagnezemiya et al.).

Mest sannsynlig, strukturelle forandringer i leddbrusken ECM indusere utfelling av krystaller av kalsiumpyrofosfat-dihydrat. AO Bjelle (1972, 1981) som finnes i den midtre sonen av leddbrusk matrisen familie fra Sverige med pyrofosfat artropati reduksjon i kollageninnhold og fragmentering av kollagenfibre. Siden disse nettstedene ikke inneholder krystaller, forfatterne foreslo at den beskrevne matrise anomali kan disponere for utviklingen av deres avsetning og degenerative forandringer i leddene. Basert på studier av sporadiske tilfeller av pyrofosfat artropati K. Ishikawa et al (1989), I. Masuda et al (1991) konkluderte med at årsaken chondrocalcinosis er en mutasjon i gener som koder for proteiner av ECM. CJWilliams et al (1993), AJ Nato et al (1994) fant en heterozygot mutasjon COL ₂ A, (erstatter baser Argl5> Cys) medlemmer av en stor familie med en klinisk fenotype av alvorlig tidlig slitasjegikt med ankilozirovaniya, sen debut spondiloepifizialnoy dysplasi og chondrocalcinosis hyaline og fiber brusk. Men det viste seg at medlemmene av denne familien chondrocalcinosis hadde på seg en sekundær natur i forhold til OA.

Det ble også antydet at dannelsen av krystaller fremmes av de uorganiske komponenter av ECM. For eksempel forårsaker hypomagnesemi utviklingen av kondrakalsinose ved å hemme pyrofosfatase-enzymet, noe som igjen reduserer oppløsningen av krystallene. I synovialvæsken hos pasienter med pyrofosfat artropati ble det funnet et økt innhold av uorganiske fosfater. Dette og andre observasjoner gjorde det mulig å foreslå at hos pasienter med pyrofosfat artropati er det lokal forstyrrelse i pyrofosfatets metabolisme. Enzymet av nukleosidtrifosfatpyrofoshydrolase, som sannsynligvis deltar i dannelsen av pyrofosfatkrystaller i sonen av deres avsetning i ECM, er beskrevet. I sporadiske tilfeller observeres pyrofosfat artropati et økt innhold av enzymet, men familiære former av sykdommen, for eksempel abnormitet ble ikke observert (Ryan LM et al., 1986). Imidlertid, når de ble dyrket fibroblaster og lymfoblaster av pasienter med familiær pyrofosfat artropati detektert forhøyede nivåer av uorganisk fosfat, som også understøtter hypotesen om rollen til lokale metabolismesykdommer pyrofosfater i patogenesen av sykdommen.

I de senere årene, ble det forsøkt å bestemme genene, "skyldig" i å forårsake familiære tilfeller pyro artropati. Så, analyse av genetisk materiale fra medlemmer av en stor familie med pyrofosfat artropati (Maine, USA), i hvilken chondrocalcinosis utviklet sekundært til alvorlig osteoartritt hurtig progressiv nedisplasticheskomu, utelukke forbindelse med sykdommen locus COL ₂. Men forfatterne av denne studien funnet en sammenheng mellom de studerte fenotype pyrofosfat artropati og locus, som ligger på den lange arm av kromosom 8 (locus symbol SSAL). AG Hughes et al (1995) funnet en sammenheng mellom fenotypen av primær chondrocalcinosis i familien fra UK og locus CCAL1 ,, som er lokalisert på den korte arm av kromosom 5 i området 5r15. Inngitt av CJ Williams et al (1996), CCAL1 locus i familiemedlemmer fra Argentina med pyrofosfat artropati flere lokalisert proksimalt enn i det tidligere tilfelle - i 5r15.1 region. En lignende genotype ble funnet i familiemedlemmer fra Frankrike.

Dermed viser dataene fra de beskrevne studier at familiens form av pyrofosfat artropati er en klinisk og genetisk heterogen sykdom forårsaket av mutasjoner av minst tre forskjellige gener.