Multippelt endokrint neoplastisk syndrom type I

Multippelt endokrin neoplastisk syndrom, eller MEN type I (multippel endokrin adenomatose type I, Wermer syndrom), er en arvelig sykdom karakterisert av svulster i biskjoldkjertlene, bukspyttkjertelen og hypofysen. Kliniske manifestasjoner uttrykkes ved hyperparasittisme og asymptomatisk hyperkalsemi. For å bestemme bærere av sykdommen er det nødvendig å studere pasientens genom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Fører til av MEN syndrom type I

MEN I er mest sannsynlig forårsaket av mutasjoner i et tumorsuppressorgen. Dette genet koder for proteinet menin, som regulerer celleproliferasjon.

Omtrent 40 % av MEN I-tilfellene involverer svulster i tre kjertler – biskjoldbruskkjertelen, bukspyttkjertelen og hypofysen. Nesten alle kombinasjoner av svulster og symptomer beskrevet nedenfor er mulige. En pasient med en MEN I-genmutasjon og en pasient med en MEN I-svulst har risiko for å utvikle en svulst i fremtiden. Sykdommens debutalder varierer fra 4 til 81 år, men toppen er hos kvinner i 20-årene og menn i 30-årene. Kvinner rammes dobbelt så ofte som menn.

[ 7 ], [ 8 ]

Symptomer av MEN syndrom type I

Det kliniske bildet av sykdommen avhenger av de berørte kjertelelementene.

Skjemaer

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Biskjoldbruskkjertelen

Hyperparatyreoidisme forekommer i 90 % av tilfellene. Den vanligste manifestasjonen er asymptomatisk hyperkalsemi: omtrent 25 % av pasientene lider av nefrolitiasis eller tubulomedullær litiasis. I motsetning til sporadiske tilfeller av hyperparatyreoidisme er diffus hyperplasi eller multiple adenomer vanligere enn solitære adenomer.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Bukspyttkjertelen

Svulster i bukspyttkjerteløyene observeres i 30–74 % av tilfellene av dette syndromet. Svulster er vanligvis multisentriske, diffus hyperplasi eller flere adenomer er vanlige. I 30 % av tilfellene er svulster i bukspyttkjerteløyene ondartede med en tendens til å metastasere. Ondartede svulster i bukspyttkjerteløyene forårsaket av MEN type I er oftere godartede enn tilfeldige ondartede svulster i bukspyttkjerteløyene.

Omtrent 40 % av svulstene i bukspyttkjerteløyene stammer fra P-celler og er insulinutskillende svulster karakterisert av vedvarende hypoglykemi. Cellulære svulster er vanligere hos pasienter under 40 år. De resterende 60 % er ekstracellulære elementer og forekommer hos personer over 40 år. Ekstracellulære svulster er mer sannsynlig å være ondartede.

De fleste svulster i bukspyttkjerteløyene skiller ut pankreatisk polypeptid, hvis kliniske betydning er ukjent. Gastrin skilles ut ekstracellulært av svulster (økt gastrinsekresjon i MEN I stammer fra tolvfingertarmen). Økt gastrinsekresjon øker magesyren, noe som kan inaktivere pankreatisk lipase, noe som forårsaker diaré og steatoré. Økt gastrinsekresjon fører også til magesår hos mer enn 50 % av pasienter med MEN I-syndrom. Magesår er vanligvis flere og atypiske i lokalisering, med betydelig blødning og sårperforasjon som er vanlig. Magesår kan være uhelbredelig og komplisert. Blant pasienter med Zollinger-Ellison syndrom har 20–60 % MEN I-syndrom.

Alvorlig sekretorisk diaré kan utvikle seg og forårsake væske- og elektrolyttmangel i ekstracellulære svulster. Dette komplekset, kalt vannaktig avføring, hypokalemi og aklorhydri-syndrom (vannaktig avføring, hypokalemi og aklorhydri-syndrom; pankreatisk kolera), har blitt tilskrevet vasoaktivt intestinalt polypeptid, selv om andre hormoner eller sekretagoger (inkludert prostaglandiner) kan være involvert. Økt sekresjon av glukagon, somatostatin, kromogranin eller kalsitonin, ektopisk sekresjon av ACTH (forårsaker Cushings syndrom) og hypersekresjon av veksthormonfrigjørende hormon (forårsaker akromegali) ses av og til i ekstracellulære svulster.

Hypofysen

Hypofysetumorer forekommer hos 15 % til 42 % av pasienter med MEN I-syndrom. Tjuefem til 90 % er prolaktinomer. Omtrent 25 % av hypofysetumorer skiller ut veksthormon eller veksthormon og prolaktin. Pasienter har akromegali, hvis kliniske bilde ikke kan skilles fra sporadisk akromegali. Omtrent 3 % av svulstene skiller ut ACTH, noe som forårsaker Cushings syndrom. Resten er ikke-funksjonelle. Lokal tumorutbredelse kan føre til synsforstyrrelser, hodepine og hypofyse.

Andre symptomer

Adenomer og adenomatøs hyperplasi i skjoldbruskkjertelen og binyrene ses av og til hos pasienter med MEN I-syndrom. Som et resultat er hormonsekresjonen sjelden svekket, og betydningen av slike abnormaliteter er usikker. Karsinoide svulster, spesielt de som oppstår i den embryologiske fortarmen, er sjeldne. Flere subkutane og viscerale lipomer kan også forekomme.

Diagnostikk av MEN syndrom type I

For å diagnostisere sykdommen brukes blodprøver for hormoner og ulike typer undersøkelser.

Pasienter med svulster i biskjoldbruskkjertelen, bukspyttkjertelen og hypofysen, spesielt de med en familiehistorie med endokrinopati, bør gjennomgå klinisk evaluering for andre MEN I-svulster. Slik evaluering inkluderer spørsmål angående symptomer på magesår, diaré, nefrolitiasis, hypoglykemi og hypohypofyse; kontroll av defekter, galaktoré hos kvinner og tegn på akromegali og subkutane lipomer; og måling av serumkalsium, ukomplisert biskjoldbruskkjertelhormon (PTH), gastrin og prolaktin.

Ytterligere laboratorie- eller radiologiske studier bør utføres dersom resultatene av screeningtester tyder på endokrine abnormaliteter assosiert med MEN I-syndrom. Insulinsekresjon fra pankreatiske tumorceller diagnostiseres ved å påvise fastende hypoglykemi med forhøyede plasmainsulinnivåer.

Ekstracellulære gastrin-sekrerende svulster i bukspyttkjertelen og tolvfingertarmen diagnostiseres ved forhøyede basale plasma gastrinnivåer, forhøyede gastrinnivåer som respons på Ca-infusjon og paradoksale økninger i gastrinnivåer etter sekretinfusjon. Forhøyede basale pankreatiske polypeptid- eller gastrinnivåer eller en overdrevet respons av disse hormonene på standardmåltider kan være et tidlig tegn på pankreatisk affeksjon. CT eller MR kan være nyttig for å lokalisere svulsten. Fordi disse svulstene ofte er små og vanskelige å lokalisere, bør andre bildediagnostiske studier (f.eks. somatostatinscintigrafi, endoskopisk ultralyd, intraoperativ ultralyd) brukes.

Akromegali diagnostiseres ved forhøyede nivåer av veksthormon som ikke undertrykkes av glukoseadministrasjon og forhøyede nivåer av insulinlignende vekstfaktor 1 i plasma.

Hos pasienter med to eller flere endokrine lidelser assosiert med MEN I-syndrom som ikke er i slekt (indekstilfeller), identifiserer direkte DNA-sekvensering av MEN I-syndromgenet den karakteristiske mutasjonen i 80 % til 90 % av tilfellene. Hvis indekstilfellet oppdages, anbefales det at førstegradsslektninger gjennomgår genetisk eller klinisk testing. Årlig klinisk testing er nødvendig for førstegradsslektninger som har positive kliniske testresultater. Personer med minimale symptomer som ikke har gjennomgått genetisk testing, eller der indekstilfelletesting ikke avslører den karakteristiske mutasjonen, bør gjennomgå årlig testing.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Behandling av MEN syndrom type I

Behandling av lesjoner i biskjoldbruskkjertelen og hypofysen er primært kirurgisk. Tumorer i bukspyttkjerteløyene er vanskeligere å behandle fordi lesjonene ofte er små og vanskelige å lokalisere, og lesjonen har ofte mange foci. Hvis én enkelt svulst ikke kan finnes, kan total pankreatektomi være nødvendig for å kontrollere insulinsjokk tilstrekkelig. Diazoksid kan være et nyttig tillegg i behandlingen av hypoglykemi; streptozocin og andre cytotoksiske legemidler kan forbedre tumorsymptomer ved å redusere tumorbyrden.

Behandling av gastrin-sekrerende ekstracellulære svulster er kompleks. Man må forsøke å lokalisere og fjerne svulsten. Hvis lokalisering ikke er mulig, lindrer en protonpumpehemmer ofte forløpet av såret. Med tilgjengeligheten av disse legemidlene er behovet for gastrektomi ekstremt sjeldent.

Oktreotid, en somatostatinanalog, kan blokkere hormonsekresjon fra ikke-gastrin-sekrerende bukspyttkjertelsvulster og tolereres godt, spesielt når det gis som et langtidsvirkende preparat hver 4. uke. Palliativ behandling av metastatiske bukspyttkjertelsvulster inkluderer embolisering av leverarterien og interferon a (i kombinasjon med oktreotid).