Defekter i leukocyttadhesjon

Adhesjon mellom leukocytter og endotel, andre leukocytter og bakterier er nødvendig for å utføre de viktigste fagocytiske funksjonene - bevegelse til infeksjonsstedet, kommunikasjon mellom celler, dannelse av den inflammatoriske reaksjonen. De viktigste adhesjonsmolekylene inkluderer selektiner og integriner. Defekter i selve adhesjonsmolekylene eller proteiner involvert i overføringen av signalet fra adhesjonsmolekylene fører til uttalte defekter i fagocyttenes antiinfeksiøse respons. Flere lignende defekter har blitt beskrevet de siste årene, men den første av de som er beskrevet i denne gruppen og den mest typiske i dens kliniske manifestasjoner er leukocyttadhesjonsdefekt I.

Patogenese av leukocytadhesjonsdefekter

LAD I er en autosomal recessiv lidelse forårsaket av en mutasjon i genet til den felles kjeden i beta-2-integrinfamilien - CD18. Genet kalles ITGB2 og er lokalisert på den lange armen til kromosom 21. Integriner er transmembranproteiner som finnes på overflaten av alle leukocytter. De er nødvendige for tett adhesjon av leukocytter (primært nøytrofiler) til endotelet og deres påfølgende transendoteliale migrasjon til infeksjonsstedet. En defekt i betakjeden til CD18-integriner fører til mangel på uttrykk av hele reseptoren, noe som resulterer i utilstrekkelig nøytrofilmigrasjon.

Symptomer på leukocyttadhesjonsdefekter

Til dags dato er det beskrevet mer enn 600 tilfeller av sykdommen. Infeksjonene rammer hovedsakelig hud og slimhinner. Pasientene har pararektale abscesser, pyodermi, mellomørebetennelse, ulcerøs stomatitt, gingivitt, periodontitt, som fører til tanntap. Pasientene lider også av luftveisinfeksjoner, aseptisk meningitt og sepsis. Den første manifestasjonen av sykdommen er ofte sent tap av navlestrengsstumpen (mer enn 21 dager) og omfalitt. Overfladiske infeksjoner fører ofte til nekrose, med et karakteristisk tegn på sykdommen som fravær av pussdannelse med uttalt nøytrofili i perifert blod. Kroniske, langvarige, ikke-helende ulcerøse lesjoner dannes ofte. De viktigste patogenene er S. aureus og gramnegative bakterier. Noen pasienter har alvorlige soppinfeksjoner. Hyppigheten av virusinfeksjoner er ikke økt.

De kliniske manifestasjonene er betydelig mindre alvorlige hos pasienter med noen missense-mutasjoner, som viser lav CD18-ekspresjon (2,5–10 %). Disse pasientene diagnostiseres vanligvis senere og lider kanskje ikke av livstruende infeksjoner. Selv i milde tilfeller observeres leukocytose, dårlig sårtilheling og alvorlig periodontal sykdom.

Mutasjonsbærere har 50 % CD18-ekspresjon, noe som ikke er klinisk tydelig.

Diagnostikk av leukocyttadhesjonsdefekter

Det patognomoniske tegnet på sykdommen er leukocytose (15–160 x 109 ^/ l) med 50–90 % nøytrofiler. Ved funksjonstester avdekkes forstyrrelser i nøytrofilmigrasjon (hudvindu), adhesjon av granulocytter til plast, glass, nylon osv., samt en betydelig reduksjon i komplementavhengig fagocytose. Andre tester av nøytrofilfunksjoner er vanligvis normale.

Flowcytometrisk undersøkelse av nøytrofiler avslører fravær eller signifikant reduksjon i uttrykk av CD18 og assosierte molekyler CD11a, CD11b og CD11c på nøytrofiler og andre leukocytter. Imidlertid er det beskrevet flere tilfeller av normal uttrykk av CD18 i nærvær av fullstendig dysfunksjon.

Behandling av leukocytadhesjonsdefekter

HSCT er den foretrukne behandlingen. Dessuten er pasienter med LAD-syndrom, i det minste type I, til en viss grad ideelle kandidater for transplantasjon, siden adhesjonsmolekyler spiller en nøkkelrolle i transplantatavstøtning. Følgelig kompliserer en defekt i disse molekylene transplantatavstøtning og sikrer innpodning. Forståelse av essensen av LAD I førte tidlig på 1990-tallet til utviklingen av farmakologisk profylakse mot avstøtning ved bruk av monoklonale antistoffer (MAbs) mot LFA1, en metode som har vist seg effektiv hos pasienter med ulike indikasjoner for HSCT. Dermed fører introduksjonen av anti-LFAl MAbs til en kunstig adhesjonsdefekt, dvs. at den faktisk "emulerer" LAD-syndrom hos pasienten, noe som reduserer sannsynligheten for avstøtning. Denne metoden er spesielt vellykket i en gruppe pasienter med a priori høyt avstøtningspotensial, for eksempel ved hemofagocytiske lymfohistiocyoser. I tillegg til HSCT er en tilnærming til behandling av pasienter med LAD å bekjempe infeksjoner som krever tidlig og massiv antibakteriell behandling. Preemptiv antibakteriell behandling reduserer ikke forekomsten av infeksjoner signifikant.

Genterapi var mislykket hos to pasienter.

Prognose

Uten HSCT overlever 75 % av barn med alvorlig LAD I ikke etter 5 år.

[ 1 ], [ 2 ]