Etomidat

Etomidat er et karboksylert imidazolderivat. Det består av to isomerer, men bare 11(+)-isomeren er det aktive stoffet. I likhet med midazolam, som inneholder en imidazolring, gjennomgår legemidlene intramolekylær omorganisering ved fysiologisk pH, noe som resulterer i at ringen lukkes og molekylet blir lipidløselig. På grunn av uløselighet i vann og ustabilitet i en nøytral løsning, produseres legemidlet hovedsakelig som en 2 % løsning som inneholder propylenglykol med 35 % av volumet. I motsetning til natriumtiopental er etomidat kjemisk kompatibelt med muskelavslappende midler, lidokain og vasoaktive legemidler.

Etomidat: plass i terapi

Etomidat ble introdusert i klinisk praksis i 1972, og ble raskt populært blant anestesileger på grunn av dets gunstige farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaper. Senere førte hyppige bivirkninger til restriksjoner på bruken. Imidlertid har nytte/bivirkningsforholdet blitt revurdert i de senere år, og etomidat har igjen kommet i klinisk bruk fordi:

• Etomidat forårsaker rask innsovning og har minimal effekt på hemodynamikk
• sannsynligheten og alvorlighetsgraden av bivirkninger viste seg å være overdrevet;
• rasjonell kombinasjon med andre legemidler nøytraliserer bivirkningene;
• Fremveksten av et nytt løsemiddel (fettemulsjon) har redusert forekomsten av bivirkninger.

For tiden brukes den hovedsakelig når rask induksjon og intubasjon er nødvendig hos pasienter med kardiovaskulær patologi, reaktive luftveissykdommer og intrakraniell hypertensjon.

Tidligere ble etomidat også brukt i anestesivedlikeholdsfasen. Nå, på grunn av bivirkninger, brukes det kun til dette formålet i kortsiktige intervensjoner og diagnostiske prosedyrer, der oppvåkningshastigheten er spesielt viktig. Gjenopprettingshastigheten for psykomotoriske funksjoner er nær den for metohexital. Søvnvarigheten etter en enkelt induksjonsadministrasjon er lineært avhengig av dosen - hver 0,1 mg / kg av det administrerte legemidlet gir omtrent 100 sekunders søvn. Selv om det ikke finnes overbevisende data som bekrefter de anti-iskemiske egenskapene til etomidat, er det mye brukt i nevrokirurgiske vaskulære intervensjoner. I dette tilfellet tas det også hensyn til dets evne til å redusere forhøyet intrakranielt trykk. Hos pasienter med traumer på bakgrunn av alkohol- og / eller narkotikabruk forårsaker ikke etomidat hemodynamisk depresjon og kompliserer ikke den postoperative vurderingen av mental status. Når det brukes under elektrokonvulsiv terapi, kan kramper være lengre enn etter administrering av andre hypnotika.

Sedasjon ved kontinuerlig infusjon av etomidat er for tiden tidsbegrenset. Korttidssedasjon er foretrukket hos hjertepasienter med hemodynamisk ustabilitet.

Etomidat anbefales ikke til vedlikehold av anestesi eller langvarig sedasjon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Effekt på sentralnervesystemet

Etomidat har en hypnotisk effekt som er 6 ganger sterkere enn metoheksital og 25 ganger sterkere enn natriumtiopental. Det har ingen smertestillende aktivitet. Etter intravenøs administrering av en induksjonsdose av legemidlet, inntreffer søvnen raskt (i én underarm-hjerne-syklus).

Effekt på cerebral blodstrøm

Etomidat har en vasokonstriktor effekt på cerebrale kar og reduserer MC (med ca. 30 %) og PMOa (med 45 %). Initialt forhøyet intrakranielt trykk reduseres betydelig (opptil 50 % etter introduksjon av store doser), nærmer seg det normale, og forblir slik etter intubasjon. Blodtrykket endres ikke, derfor endres ikke CPP eller øker. Karenes reaksjon på nivået av karbondioksid opprettholdes. Induksjonsdosen av etomidat reduserer intraokulært trykk (med 30–60 %) i perioden med hypnotisk virkning av legemidlet.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Effekt på det kardiovaskulære systemet

Den minimale effekten av etomidat på blodsirkulasjonen er dens viktigste fordel i forhold til andre induksjonsmidler. De viktigste hemodynamiske parametrene forblir uendret ved bruk av konvensjonelle induksjonsdoser (0,2–0,4 mg/kg) i ikke-hjertekirurgi hos hjertepasienter. Når store doser administreres og hos pasienter med koronar arteriesykdom, er hemodynamiske endringer minimale. Blodtrykket kan synke med 15 % på grunn av en reduksjon i total perifer vaskulær motstand. Effekter på kontraktilitet og ledningsfunksjon er ubetydelige. Hos pasienter med mitral- eller aortaklaffsykdom synker blodtrykket med omtrent 20 %, og takykardi kan forekomme. Hos geriatriske pasienter forårsaker induksjon med etomidat, samt vedlikeholdsinfusjon, en 50 % reduksjon i blodstrøm og oksygenforbruk i myokardiet.

Hemodynamisk stabilitet bestemmes delvis av svak stimulering av det sympatiske nervesystemet og baroreseptorene av etomidat. På grunn av mangelen på smertestillende egenskaper til legemidlet, forhindres ikke den sympatiske responsen på laryngoskopi og trakeal intubasjon av etomidatinduksjon.

Effekt på luftveiene

Effekten av etomidat på respirasjon er mye svakere enn med barbiturater. En kort periode (3–5 min) med hyperventilering på grunn av takypné observeres. Noen ganger observeres en kort periode med apné, spesielt ved rask administrering av legemidlet. I dette tilfellet øker PaCO2 litt, men PaO2 endres ikke. Sannsynligheten for apné øker betydelig etter premedikasjon og koinduksjon.

Effekter på mage-tarmkanalen og nyrene

Etomidat påvirker ikke lever- og nyrefunksjonen selv etter gjentatt administrering.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Effekt på endokrin respons

Dataene som dukket opp på 1980-tallet om etomidats evne til å hemme steroidsyntese tjente som hovedårsaken til skepsis angående bruken av dette legemidlet. Senere sammenlignende studier førte imidlertid til konklusjonen at:

• etter induksjon med etomidat er adrenokortikal suppresjon et relativt kortvarig fenomen;
• Det finnes ingen overbevisende bevis for negative kliniske utfall forbundet med induksjon av etomidat;
• Etomidat er trygt å bruke ved større traumatiske operasjoner med tanke på forekomst av infeksjonskomplikasjoner, hjerteinfarkt og hemodynamiske forstyrrelser.

[ 21 ], [ 22 ]

Effekt på nevromuskulær transmisjon

Det finnes bevis for effekten av etomidat på den nevromuskulære blokaden forårsaket av ikke-depolariserende muskelavslappende midler.

Spesielt effekten av pankuronium reduseres, mens effekten av rokuronium forsterkes.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Farmakokinetikk

Etomidat administreres kun intravenøst, hvoretter det distribueres raskt i kroppen og binder 75 % til plasmaproteiner. Legemidlets lipidløselighet er moderat; ved fysiologisk blod-pH har legemidlet en lav ioniseringsgrad. Distribusjonsvolumet ved steady state er stort og varierer fra 2,5 til 4,5 L/kg. Etomidats kinetikk beskrives best av en tresektormodell. I den innledende distribusjonsfasen er T1/2 omtrent 2,7 min, i omdistribusjonsfasen - 29 min, og i eliminasjonsfasen - 2,9–3,5 timer. Etomidat metaboliseres i leveren, hovedsakelig ved esterasehydrolyse til den tilsvarende karboksylsyren (den viktigste inaktive metabolitten), samt ved N-dealkylering. Hypotermi og redusert leverblodstrøm kan redusere metabolismen av etomidat betydelig.

På grunn av intensiv metabolisme er leverclearance ganske høy (18–25 ml/min/kg). Totalclearance av etomidat er omtrent 5 ganger høyere enn for natriumtiopental. Omtrent 2–3 % av legemidlet skilles ut uendret via nyrene, resten skilles ut som en metabolitt i urin (85 %) og galle (10–13 %).

Hypoproteinemi kan forårsake en økning i den frie fraksjonen av etomidat i blodet og en økning i den farmakologiske effekten. Ved levercirrhose dobles Vdss, men clearance endres ikke, så T1/2beta øker omtrent det dobbelte. Med alderen reduseres distribusjonsvolumet og clearance av etomidat. Hovedmekanismen for rask opphør av den hypnotiske effekten av etomidat er omfordeling til andre, mindre perfuserte vev. Derfor påvirker ikke leverdysfunksjon effektens varighet signifikant. Akkumuleringen av legemidlet er ubetydelig. Intensiv metabolisme i kombinasjon med de allerede nevnte egenskapene til etomidat gjør at legemidlet kan administreres i gjentatte doser eller ved langvarig infusjon.

Elektroencefalografisk bilde

EEG under etomidat-anestesi ligner effekten av barbiturater. Den første økningen i alfabølgeamplitude erstattes av gammabølgeaktivitet. Ytterligere fordypning av anestesien ledsages av periodiske utbrudd av undertrykkelse. I motsetning til natriumtiopental registreres ikke B-bølger. Etomidat forårsaker en doseavhengig økning i latens og en reduksjon i amplituden til tidlige kortikale responser på hørselsimpulser. Amplituden og latensen til SSEP-er øker, noe som øker påliteligheten til overvåkingen. Sene hjernestammeresponser endres ikke. Amplituden til MEP-er avtar i mindre grad enn med propofol.

Etomidat øker anfallsaktiviteten i det epileptiske fokuset og kan provosere frem epileptiske anfall. Dette brukes til topografisk avklaring av områder som skal fjernes kirurgisk. Den høye frekvensen av myokloniske bevegelser ved bruk av etomidat er ikke assosiert med epileptiform-lignende aktivitet. Det antas at årsaken kan være en ubalanse i prosessene for inhibering og eksitasjon i den thalamokortikale interaksjonen, eliminering av den undertrykkende effekten av dype subkortikale strukturer på ekstrapyramidal motorisk aktivitet.

Etomidat reduserer også frigjøringen av glutamat og dopamin i den iskemiske sonen. Aktivering av NMDA-reseptorer er involvert i iskemisk hjerneskade.

[ 28 ], [ 29 ]

Samspill

Fraværet av smertestillende effekt av etomidat avgjør behovet for kombinert bruk med andre legemidler, først og fremst med opioider. Opioider nøytraliserer noen av bivirkningene av etomidat (smerter ved administrering, myoklonus), men fentanylderivater bremser eliminasjonen av etomidat. BD-er bidrar også til å redusere sannsynligheten for myoklonus, og i motsetning til opioider øker de ikke risikoen for postoperativ nøytralitet (PONV). Det er mulig å forsterke effekten av antihypertensive legemidler når de brukes sammen med etomidat.

Kombinert bruk av etomidat med ketamin ved titrering av doser reduserer svingninger i blodtrykk, hjertefrekvens og koronart perfusjonstrykk hos pasienter med koronar arteriesykdom. Kombinert bruk med andre intravenøse eller inhalasjonsanestetika, opioider, nevroleptika og beroligende midler endrer restitusjonstiden mot en økning. Mot bakgrunn av alkoholinntak forsterkes effekten av etomidat.

Spesielle reaksjoner

Smerter ved innsetting

40–80 % av pasientene opplever smerte når etomidat administreres oppløst i propylenglykol (sammenlignbart med diazepam). Overfladisk tromboflebitt kan utvikles etter 48–72 timer. Som med andre beroligende-hypnotiske legemidler (diazepam, propofol), reduseres sannsynligheten for smerte ved bruk av større vener og innledende administrering av små doser lidokain (20–40 mg) eller opioider. Utilsiktet intraarteriell administrering av etomidat er ikke ledsaget av lokal eller vaskulær skade.

Tegn på agitasjon og myoklonus

Bruk av etomidat ledsages av muskelbevegelser i anestesistadiet, hvis hyppighet varierer mye (fra 0 til 70 %). Forekomst av myoklonus forhindres effektivt ved premedikasjon, inkludert BD eller opioider (inkludert tramadol). Premedikasjon reduserer også sannsynligheten for psykomotorisk agitasjon og postoperativ delirium, som forekommer oftere (opptil 80 %) ved bruk av etomidat enn etter administrering av andre intravenøse hypnotika. Hyppigheten av myoklonus, smerter under administrering og tromboflebitt reduseres med infusjonsteknikken med etomidat. Hoste og hikke observeres hos omtrent 0–10 % av pasientene.

Med propofol forekommer myoklonus sjeldnere enn med etomidat eller metoheksital, men oftere enn etter natriumtiopental. De observeres kortvarig ved induksjon av anestesi eller under vedlikehold av anestesi mot bakgrunn av bevart spontan pust. Eksitasjon observeres sjelden.

Respirasjonsdepresjon

Etomidat forårsaker sjelden apné og hemmer ventilasjon og gassutveksling noe.

Apné med natriumoksybat oppstår når kirurgisk søvn er nådd (LS-dose 250–300 mg/kg). På grunn av langsom oppvåkning etter kortvarige inngrep er det behov for å opprettholde luftveienes åpenhet og hjelpeventilasjon.

Hemodynamiske skift

Etomidat har liten effekt på hemodynamiske parametere.

Allergiske reaksjoner

Ved bruk av etomidat er allergiske reaksjoner sjeldne og begrenset til hudutslett. Legemidlet forårsaker ikke histaminfrigjøring hos friske personer eller hos pasienter med reaktive luftveissykdommer. Forekomsten av hoste og hikke er sammenlignbar med den ved induksjon med metoheksital.

[ 30 ], [ 31 ]

Postoperativ kvalme og oppkastsyndrom

Tradisjonelt ble etomidat ansett som et legemiddel som ofte forårsaker PONV-syndrom. Ifølge tidligere studier var forekomsten av dette syndromet 30–40 %, som er dobbelt så hyppig som etter bruk av barbiturater. Kombinert bruk med opioider økte bare sannsynligheten for PONV. Nyere studier har imidlertid sådd tvil om den høye emetogenisiteten til etomidat.

Oppvåkningsreaksjoner

Med etomidatanestesi skjer oppvåkningen raskest, med klar orientering, tydelig gjenoppretting av bevissthet og mentale funksjoner. I sjeldne tilfeller er agitasjon, nevrologiske og psykiske lidelser, asteni mulig.

Andre effekter

Langvarig infusjon av høye doser etomidat kan føre til en hyperosmolar tilstand på grunn av løsemiddelet propylenglykol (legemidlets osmolaritet er 4640–4800 mOsm/l). Denne bivirkningen er mye mindre uttalt i den nye doseringsformen av etomidat (ikke registrert i Russland ennå), laget på basis av mellomkjedede triglyserider, noe som gjør at legemidlets osmolaritet har sunket til 390 mOsm/l.

Forsiktighetsregler

Følgende faktorer må tas i betraktning:

• alder. Virkningsvarigheten til etomidat kan øke noe med alderen. Hos barn og eldre pasienter bør induksjonsdosen av etomidat ikke overstige 0,2 mg/kg;
• intervensjonens varighet. Ved langvarig bruk av etomidat er hemming av steroidogenese i binyrene, hypotensjon, elektrolyttforstyrrelser og oliguri mulig;
• samtidige hjerte- og karsykdommer. Hos pasienter med hypovolemi og ved introduksjon av store induksjonsdoser av etomidat (0,45 mg/kg) kan blodtrykksfallet være betydelig og ledsages av en reduksjon i hjerteminuttvolum. Ved kardioversjon er etomidat å foretrekke med tanke på hemodynamisk stabilitet, men det kan komplisere vurderingen av elektrokardiogrammet (EKG) hvis myoklonus oppstår;
• samtidige luftveissykdommer har ingen signifikant innvirkning på doseringsregimet for etomidat;
• samtidige leversykdommer. Ved skrumplever øker distribusjonsvolumet av etomidat, og clearance endres ikke, slik at T1/2 kan økes betydelig;
• Sykdommer ledsaget av hypoalbuminemi er årsaken til økte effekter av etomidat. GHB kan indirekte øke diuresen;
• Det finnes ingen data om sikkerheten til etomidat for fosteret. Isolerte referanser indikerer kontraindikasjoner for bruk under graviditet og amming. Bruk for smertelindring under fødsel er upassende på grunn av mangel på smertestillende aktivitet;
• intrakraniell patologi. Etomidat bør brukes med forsiktighet hos pasienter med tidligere anfall;
• anestesi i polikliniske settinger. Til tross for utmerkede farmakokinetiske egenskaper er den utbredte bruken av etomidat i polikliniske settinger begrenset av den høye frekvensen av eksitasjonsreaksjoner. Kombinert bruk av opioider og BD forlenger restitusjonsperioden. Dette fratar etomidat fordelene ved bruk i dagsykehus;

[ 32 ], [ 33 ]