Natriumoksybat

Natriumoksybat er natriumsaltet av GHB; det tilhører klassen av oksykarboksylfettsyrer. Det har en struktur som ligner på GABA, som deltar i naturlige metabolske prosesser i pattedyrhjernen, er et av produktene fra Krebs-syklusen, deltar i prosessen med fettsyresyntese og aktiverer pentoseveien i glukose-6-fosfatmetabolismen. Det finnes i største mengder i hypothalamus og basalgangliene. I tillegg finnes det i nyrer, myokard og skjelettmuskulatur. GHB ble oppdaget og syntetisert lenge før den første kliniske bruken i 1960 av den berømte A. Laborit. GHB kan ikke overvinne blod-hjerne-barrieren; denne evnen gis det gjennom formen av natriumsaltet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Natriumoksybat: plass i terapi

Fordelene med natriumoksybat under anestesivedlikehold er tydelige under anestesi hos eldre, svekkede pasienter, mot bakgrunn av forgiftning, lever- og nyresvikt. Det er indisert for pasienter med alvorlig endogen forgiftning, hypoksi av enhver etiologi. Det kan også kombineres med alle inhalasjons- og/eller intravenøse anestetika. På grunn av den langsomme utviklingen av den hypnotiske effekten under induksjon, ble det anbefalt å kombinere det med barbiturater. Men reduksjonen i totaldosen av natriumoksybat fratar det dets åpenbare fordeler. Det er derfor natriumoksybat som hypnotikum nå brukes i begrenset grad (kun i Russland, de tidligere sovjetrepublikkene og visse europeiske land).

Innen pediatri er natriumoksybat tatt oralt eller rektalt et godt middel for postoperativ sedasjon. På intensivavdelingen brukes det for å tilpasse pasienten til respirator. Nylig har denne bruken av natriumoksybat blitt kritisert, noe som imidlertid ikke bør relateres til alvorlighetsgraden av legemidlets sedative-hypnotiske egenskaper, men til metodikken for respiratorbehandling.

I obstetrikk brukes natriumoksybat til såkalt terapeutisk obstetrisk anestesi. Legemidlet har en beroligende effekt, avslapper livmorhalsen, og øker samtidig styrken og hyppigheten av livmorkontraksjoner og følsomheten for oksytocin. Det har en antihypoksisk effekt på fosteret. Natriumoksybat har funnet anvendelse i behandling av alkoholisme for å lindre agitasjon, bakrus og abstinenssymptomer.

Natriumoksybat gir ikke rask innsettelse av søvnen. Sammen med etomidat har det imidlertid i anbefalte doser praktisk talt ingen deprimerende effekt på hemodynamikken.

Virkningsmekanisme og farmakologiske effekter

Den nøyaktige virkningsmekanismen til natriumoksybat er kontroversiell. Til tross for dens affinitet med GABA, virker det ikke direkte på reseptorene. Natriumoksybat er ikke en forløper for GABA, slik man tidligere trodde. Det antas at hovedmekanismen for å slå av bevisstheten består i å blokkere overføring på postsynaptisk nivå i kjernene i retikulærformasjonen og direkte hemme cortexaktivitet. Det hemmer GABA-transaminase, fremmer akkumulering av y-butyrolaktat, noe som resulterer i undertrykkelse av neuronal aktivitet. På ryggmargsnivå hemmes eksitasjonsledning og muskeltonus reduseres. I tillegg øker natriumoksybat konsentrasjonen av dopamin i hjernen. Den adrenerge komponenten av natriumoksybats virkning bekreftes av en reduksjon i aktiviteten ved et høyt nivå av adrenalin i blodet mot bakgrunnen av propranolols virkning.

På grunn av forekomsten av dissosiasjon mellom det thalamokortikale og limbiske systemet, kalles anestesi forårsaket av ketamin vanligvis dissosiativ.

Effekt på sentralnervesystemet

Natriumoksybat har en beroligende og hypnotisk effekt. De smertestillende egenskapene er svake. Effekten er uttalt avhengig av dosen som brukes, men følsomheten for legemidlet er individuell. Innsovning skjer jevnt, uten opphisselsesstadium. Ved rask intravenøs administrering er myoklonus og motorisk rastløshet mulig. Generelt har det en antikonvulsiv effekt.

Elektroencefalografisk bilde

EEG under natriumoksybatanestesi er i stor grad paradoksalt og understreker tvetydigheten i effekten på samspillet mellom hjernebarken og retikulærdannelsen. Endringer i EEG er fasiske. De innledende stadiene er preget av epileptoid eksitasjon. Etter hvert som anestesien fordypes, erstattes det paroksysmale bildet av CNS-depresjon med en nedgang i rytmen og en reduksjon i amplitude. Dissosiasjon observeres mellom det elektrofysiologiske bildet og den kliniske tilstanden: et dypt nivå av CNS-depresjon i henhold til EEG-bildet (sigmabølger med perioder med undertrykkelse) er klinisk ledsaget av overfladisk anestesi.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Effekt på det kardiovaskulære systemet

Natriumoksybat forårsaker noe senking av hjertefrekvensen, spesielt tydelig under dyp anestesi. Effekten på blodtrykket er mindre uttalt. Disse endringene flates ut under operasjonen på grunn av utilstrekkelig CNS-depresjon.

Generelt har natriumoksybat en liten effekt på det kardiovaskulære systemet, og ifølge mange forskere har det til og med en stabiliserende effekt. Spesielt øker terskelen for hjerteflimmer. Dette avgjør bruken av natriumoksybat hos pasienter med høy risiko for å utvikle kardiovaskulære komplikasjoner og med initiale hemodynamiske forstyrrelser, inkludert hypovolemi og hemoragisk sjokk.

Effekt på luftveiene

Effekten av natriumoksybat på respirasjonen er heller ikke like stor som for andre hypnotika. I terapeutiske doser demper man ikke respirasjonssenteret, pusten bremses ned, men blir dypere. Dette gjør det mulig å utføre selv kortvarige inngrep mens pasientens uavhengige pust bevares. Imidlertid forårsaker det i relativt høye doser betydelig avslapning av svelgmusklene og obstruksjon av de øvre luftveiene.

Effekter på mage-tarmkanalen og nyrene

Natriumoksybat øker mesenterisk blodstrøm (nesten dobbelt så mye), og stabiliserer også nyreblodstrømmen, øker glomerulær filtrasjon og diurese. I tillegg optimaliserer natriumoksybat levermetabolismen via den aerobe banen. Når det tas systematisk, reduserer det kolesterolnivået og øker blodsukkernivået. Det påvirker ikke proteinmetabolismen eller blodkoagulasjonen.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Effekt på endokrin respons

Natriumoksybat forårsaker midlertidig undertrykkelse av dopamininntreden i hjerneceller, en betydelig økning i nivåene av somatotropisk hormon og prolaktin. Samtidig aktiveres proteinsyntesen (anabolsk effekt). Nivået av GCS endres ikke signifikant; noe hyperinsulinemi forekommer. Vanligvis øker nivået av ACTH (fordel fremfor etomidat hos pasienter med redusert binyrebarkfunksjon). Det antas at natriumoksybats tendens til hypokalemi og hypernatremi er assosiert med effekten på renin-angiotensin-aldosteronsystemet.

Natriumoksybat stimulerer hypofysens funksjon betydelig. Tilsynelatende er dette årsaken til klassifiseringen som et psykoenergetisk middel og et seksuelt stimulerende middel (afrodisiakum).

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Effekt på nevromuskulær transmisjon

Natriumoksybat forårsaker avslapning av skjelettmuskulatur. Virkningen er sentral snarere enn perifer.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Toleranse og avhengighet

Ved bruk av natriumoksybat oppstår ikke fysisk avhengighet, men psykisk avhengighet er mulig.

Farmakokinetikk

Hovedadministrasjonsveien for natriumoksybat er intravenøs. Intramuskulær administrering er også tillatt. Hos barn administreres legemidlet oralt eller rektalt.

Søvn inntreffer 4–7 minutter etter at intravenøs administrering startet. Maksimal konsentrasjon i blodet oppnås etter 15 minutter. Ved oralt inntak starter effekten etter 10–20 minutter, toppkonsentrasjonen oppnås etter 20–60 minutter, virkningsvarigheten er 1–3 timer, gjenværende effekter er mulige i 2–4 timer. Clearance er 14 ml/kg/min. Natriumoksybat metaboliseres nesten fullstendig til karbondioksid og vann (ca. 90 % av legemidlet) og elimineres av lungene. Splitting skjer i Krebs-syklusen i vev i hjernen, hjertet og nyrene. Omtrent 3–5 % av det uendrede legemidlet skilles ut av nyrene.

Kontraindikasjoner

Natriumoksybat bør ikke brukes av pasienter med ukorrigert hypokalemi, alvorlig gestose, myasteni, epilepsi, tyreotoksikose, feokromocytom eller overfølsomhet for det.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Toleranse og bivirkninger

På grunn av sin «naturlighet» for kroppen har natriumoksybat en høy terapeutisk indeks. I anbefalte doser tolereres det vanligvis godt og har ikke toksiske effekter. Bivirkninger oppstår mest sannsynlig ved rask administrering og bruk av store doser av legemidlet. For høye doser (mer enn 5 g) forårsaker koma. Toksiske effekter kan øke ved kombinasjon med andre psykotrope legemidler, inkludert alkohol. Det har ingen spesifikke motgift. Bruk av analeptika er ineffektiv og derfor uønsket.

Smerter ved innsetting

Når natriumoksybat administreres, er det så godt som ingen reaksjon fra veneveggen.

Forsøk på å akselerere induksjonen ved å øke hastigheten på administreringen av natriumoksybat kan føre til agitasjon, myoklonus og kramper. Dette kan unngås ved å foreskrive et benzodiazepin og legge til små doser barbiturater eller ketamin.

Hemodynamiske skift

Natriumoksybat kun i høye induksjonsdoser (mer enn 300 mg/kg) påvirker hemodynamikken, noe som manifesterer seg ved en tendens til arteriell hypotensjon og bradykardi.

Allergiske reaksjoner

Natriumoksybat frigjør ikke histamin og forårsaker vanligvis ikke allergiske reaksjoner.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Postoperativ kvalme og oppkastsyndrom

Kvalme og oppkast er mer sannsynlig etter oralt inntak av natriumoksybat.

Oppvåkningsreaksjoner

I tillegg til langsom søvnutvikling, treghet og dårlig kontroll, er ulempene med anestesi med natriumoksybat også langsom oppvåkning og sannsynligheten for agitasjon og oppkast. Etter oppvåkning opplever pasientene en følelse av full søvn, en økning i styrke og følelsesmessig komfort. I den postoperative perioden kan legemidlet forårsake svimmelhet.

Andre effekter

Natriumoksybat fremmer aktivt bevegelsen av kalium fra plasma inn i cellen. Dette er ledsaget av hypokalemi og kan kreve korrigering. Men å tilsette legemidlet til den polariserende blandingen er ekstremt gunstig når det er nødvendig å øke den intracellulære konsentrasjonen av kalium. Ovennevnte virkning av natriumoksybat, sammen med en reduksjon i økningsraten i azotemi, har en positiv effekt i behandlingen av nyresvikt.

Samspill

Natriumoksybat kombineres gunstig med inhalasjonsanestetika, legemidler mot nevroleptanalgesi (NLA), ketamin og lokalbedøvelse. GHB og narkotiske smertestillende midler, anestetika og nevroleptika har en gjensidig potenserende effekt. Kombinasjon med fentanyl øker hemodynamisk depresjon sammenlignet med enkeltbruk.