Depresjon - Medisiner (antidepressiva)

Farmakologisk behandling av depresjon

Effektiviteten av antidepressiva ved alvorlig depresjon har blitt bevist i en rekke placebokontrollerte studier, som til sammen har involvert titusenvis av pasienter. I gjennomsnitt er antidepressiva effektive hos 55–65 % av pasientene. I løpet av det siste tiåret har arsenalet av legemidler for behandling av depresjon utvidet seg betydelig. Det er gjort betydelige fremskritt i utviklingen av nye legemidler som er tryggere og mer tolererbare.

Les også: 8 ting du trenger å vite om antidepressiva

Tidlig på 1900-tallet var hovedbehandlingen for alvorlig depresjon «sjokkterapi», som innebar administrering av insulin, som forårsaket hypoglykemi, eller hesteserum. På 1930-tallet ble ECT introdusert, som var et stort fremskritt på dette feltet. ECT regnes fortsatt som en svært effektiv og trygg behandling for alvorlig depresjon. Sammen med andre metoder brukes denne metoden ved alvorlig depresjon, depresjon med psykotiske symptomer, blandede episoder av bipolar lidelse, og når det er en umiddelbar trussel mot livet på grunn av selvmordstanker eller vegring mot å spise eller drikke.

På 1940- og 1950-tallet ble psykostimulerende midler (f.eks. D-amfetamin og metylfenidat) brukt som antidepressiva, men bruken av dem var begrenset av bivirkninger. Psykostimulerende midler brukes fortsatt som adjuvanser (for å forsterke effekten av antidepressiva) og noen ganger som monoterapi hos eldre eller somatisk svekkede pasienter, selv om effektiviteten deres ikke er bevist i kontrollerte studier. Et stort gjennombrudd innen farmakoterapi av alvorlig depresjon skjedde på midten av 1950-tallet, da iproniazid, en monoaminoksidasehemmer (MAO-hemmer) som brukes til å behandle tuberkulose, ved en tilfeldighet ble oppdaget å ha humørløftende egenskaper. Lignende egenskaper ble funnet i imipramin, som ble utviklet som et alternativ til det nevroleptiske klorpromazinet. Legemidlet viste seg imidlertid ikke å ha noen antipsykotiske egenskaper, men kan brukes som et antidepressivt middel. Imipramin ble introdusert i USA for behandling av depresjon i 1988. I løpet av de neste årene dukket det opp en serie nye trisykliske antidepressiva (TCA-er), som hadde lignende farmakologiske og kliniske effekter. De sekundære amin-TCA-ene (som desipramin, en metabolitt av imipramin, eller nortriptylin, en metabolitt av amitriptylin) var tryggere enn de tertiære aminene, men de kunne fortsatt forårsake en rekke alvorlige bivirkninger. Trazodon ble introdusert i klinisk praksis i 1982 og ble mye brukt inntil den første selektive serotoninreopptakshemmeren, fluoksetin (Prozac), dukket opp i 1988. Fluoksetin var den første SSRI-en som ble godkjent av FDA for behandling av depresjon. Imidlertid hadde en annen SSRI, fluvoksamin (Luvox), blitt introdusert i Sveits fem år tidligere. SSRI-er revolusjonerte behandlingen av alvorlig depresjon fordi de forårsaket betydelig færre bivirkninger og var mer praktiske å bruke, og ikke krevde en så lang dosetitrering som TCA-er og MAO-hemmere.

Betydningen av SSRI-er har overskredet det medisinske området, blitt en integrert del av amerikansk kultur og reist spørsmål om bruken av dem. Disse legemidlene har økt offentlig bevissthet om at alvorlig psykisk lidelse har biologiske røtter, og har avstigmatisert psykiatrisk diagnose og behovet for behandling av en psykiater. Samtidig har det oppstått spørsmål om hvorvidt antidepressiva blir overforeskrevet og om medikamentell behandling fortrenger andre effektive behandlinger for psykiske lidelser.

I 1993, fire år etter fluoksetin, ble sertralin (Zoloft), etterfulgt av paroksetin (Paxil), godkjent av FDA for bruk i behandling av alvorlig depresjon. FDA godkjente senere bruken av disse to legemidlene mot panikklidelse og tvangslidelse (OCD). Fluvoksamin ble godkjent for bruk i USA kun mot OCD, men det brukes også i mange land for å behandle depresjon. Noe senere ble en annen SSRI, citalopram (cipramil), mye brukt.

Nylig har såkalte atypiske antidepressiva, som har en annen virkningsmekanisme enn SSRI-er, blitt introdusert i klinisk praksis. Bupropion (Wellbutrin), et monosyklisk aminoketon, dukket først opp på legemiddelmarkedet i 1989. Virkningsmekanismen er imidlertid fortsatt uklar den dag i dag. Venlafaksin (Effexor), en dobbel reopptakshemmer (av både serotonin og noradrenalin), har en lignende virkningsmekanisme som TCA-er, men i motsetning til dem er det uten en rekke alvorlige bivirkninger, inkludert ingen toksisk effekt på hjertet. Nefazodon (Serzone), et legemiddel som er farmakologisk beslektet med trazodon, er en svak serotonin- og noradrenalinreopptakshemmer og en potent 5-HT2-reseptorantagonist. Det nylig godkjente antidepressivaet er mirtazapin (Re-meron), en 5-HT2- og 5-HT3-reseptorantagonist og en alfa2-adrenerg reseptoragonist. Mange land (men ikke USA) bruker reversible monoaminoksidasehemmere som moklobemid, som i motsetning til tradisjonelle irreversible MAO-hemmere ikke krever kostholdsrestriksjoner.

Valg av antidepressivum

I litt over halvparten av tilfellene, etter den første episoden med alvorlig depresjon, blir sykdommen tilbakefallende, men det er umulig å forutsi det videre forløpet ved depresjonens begynnelse.

Når man velger et legemiddel som kan forskrives i mange år, er det nødvendig å vurdere dets effektivitet, bivirkninger, mulige interaksjoner med andre legemidler, legemidlets kostnad og dets virkningsmekanisme. Målet med behandlingen er å gjenopprette en tilstand av fullstendig eutymi, og ikke bare å lindre symptomer, som bare kan betraktes som en delvis terapeutisk effekt. Effekten av monoterapi med det først valgte legemidlet kan være utilstrekkelig for å oppnå målet på lang sikt, men før man går videre til kombinasjonsbehandling, bør man forsøke å finne et legemiddel som vil ha ønsket effekt som monoterapi.

Potensielle bivirkninger av antidepressiva er en konstant kilde til bekymring for både pasienten og legen. Mange av dem kan forutsies ved å kjenne legemidlets interaksjoner med ulike typer reseptorer.

Noen ganger har imidlertid bivirkninger en positiv effekt. For eksempel, hos en pasient med alvorlig depresjon og komorbid irritabel tarm-syndrom, vil et antidepressivums evne til å blokkere M-kolinerge reseptorer ha en gunstig effekt, men hos en eldre pasient med demens vil den antikolinerge effekten av legemidlet forverre kognitiv svikt. Ortostatisk hypotensjon er farligere for eldre kvinner med osteoporose (siden de kan brekke hoften hvis de faller) enn for yngre pasienter. Et av hovedproblemene forbundet med langvarig bruk av TCA-er er muligheten for vektøkning, som kan være betydelig. Pasienter med innsovningsvansker blir ofte fristet til å bruke et antidepressivum med sterk beroligende effekt, men man må huske at dette bare er én manifestasjon av depresjon, og derfor må sykdommen som helhet behandles, ikke dens individuelle symptomer. For en pasient som lider av søvnløshet, kan slik behandling derfor i utgangspunktet hjelpe, men etter hvert som depresjonen svekkes, vil det oppstå problemer forbundet med vanskeligheter med å våkne om morgenen.

Legemiddelinteraksjoner er mulige mellom antidepressiva og legemidler fra andre grupper. Dette skjer vanligvis gjennom hemming av cytokrom P450-enzymer som utfører metabolsk nedbrytning av andre legemidler, og ved å fortrenge det andre legemidlet fra sin proteinbinding. Legemiddelinteraksjoner diskuteres mer detaljert nedenfor.

Behandlingskostnadene er relevante ikke bare for pasienter, men også for leger og helsevesenet. Generiske trichomonas er mye billigere (per tablett) enn antidepressiva av ny generasjon. Det bør imidlertid tas i betraktning at kostnaden for legemidlet bare er 4–6 % av kostnaden for poliklinisk behandling, og bruk av mer moderne legemidler som er tryggere og gir høyere pasientetterlevelse til behandlingen (compliance) fører til slutt til lavere behandlingskostnader.

Det finnes flere behandlingsstadier for alvorlig depresjon. Ifølge Kupfer (1991) skilles det mellom akutte, fortsatte og vedlikeholdsbehandlingsstadier. Den akutte fasen er starten på behandlingen i den symptomatiske fasen av sykdommen. Den involverer diagnose, forskrivning av medisiner og titrering av dosen. Varigheten av denne fasen måles vanligvis i uker. Så snart betydelig forbedring eller remisjon er oppnådd, begynner den fortsatte fasen, som varer 4–9 måneder. En depresjonsepisode som utvikler seg på dette stadiet regnes som et tilbakefall og vurderes vanligvis som en fortsettelse av den samme episoden som behandlingen ble startet for i den akutte fasen. Ved slutten av denne fasen er pasienten i en tilstand av remisjon etter denne fullførte depressive episoden. Vedlikeholdsbehandling gis til pasienter som trenger fortsatt behandling. Varigheten er ikke begrenset, målet er å forhindre utviklingen av en ny episode. Vedlikeholdsbehandling er indisert for tilbakevendende alvorlig depresjon, spesielt i tilfeller der pasienten allerede har hatt tre eller flere depressive episoder av en hvilken som helst alvorlighetsgrad eller minst to alvorlige episoder. Hvis symptomene forverres under vedlikeholdsbehandling, regnes det som en ny depresjonsepisode, ikke et tilbakefall av den gamle.

Nomenklatur for antidepressiva. Grupper av antidepressiva er navngitt i henhold til deres virkningsmekanisme (f.eks. MAO-hemmere eller SSRI-er) eller kjemiske struktur (f.eks. TCA-er eller heterosykliske antidepressiva). Effekten av de fleste antidepressiva er assosiert med påvirkningen på det noradrenerge, serotonerge eller dopaminerge systemet. Antidepressiva varierer i intensiteten av hemmingen av gjenopptaket av forskjellige monoaminer.

Forholdet mellom effekten av antidepressiva på reopptaket av serotonin (5-HT) og noradrenalin (NA), uttrykt i logaritmisk form (i henhold til data innhentet in vitro). Jo lengre søylen er, desto mer selektivt påvirker legemidlet opptaket av serotonin; jo kortere søylen er, desto mer selektivt påvirker legemidlet reopptaket av noradrenalin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Trisykliske antidepressiva

I løpet av de siste tretti årene har effekten av trisykliske antidepressiva blitt gjentatte ganger bekreftet i placebokontrollerte studier. Før fremveksten av nyere generasjons antidepressiva var trisykliske antidepressiva de foretrukne legemidlene, og legemidler som imipramin eller amitriptylin anses fortsatt som "gullstandarden" for behandling i mange studier. Det antas at den viktigste virkningsmekanismen til trisykliske antidepressiva er hemming av reopptaket av noradrenalin av presynaptiske ender i hjernen, selv om legemidler i denne gruppen også hemmer reopptaket av serotonin. Et unntak er klomipramin (Anafranil), som er en mer potent og selektiv hemmer av serotoninreopptak enn andre trisykliske antidepressiva. Klomipramin brukes i USA hovedsakelig til behandling av obsessiv-kompulsiv lidelse, men i europeiske land har det også blitt brukt i mange år som et antidepressivt middel. Trisykliske antidepressiva, som er sekundære aminer, hemmer noradrenalinreopptak mer selektivt enn deres tertiære forløpere. Det antydes at hemming av noradrenalinreopptak er årsaken til atferdsaktivering og arteriell hypertensjon hos noen pasienter som tar trisykliske antidepressiva.

Trisykliske antidepressiva er den eneste klassen antidepressiva som viser en sammenheng mellom serumnivåer av legemidler og antidepressiv aktivitet. Den terapeutiske plasmakonsentrasjonen av imipramin er større enn 200 ng/ml (inkludert imipramin og desipramin). Nortriptylin har derimot et terapeutisk vindu på 50–150 ng/ml; over eller under disse nivåene reduseres den antidepressive effekten.

Bivirkningene av trisykliske antidepressiva kan begrense bruken av dem hos noen pasienter. Noen av disse kan lindres ved å starte behandlingen med en lav dose og gradvis øke den. Den beroligende effekten forsvinner vanligvis ved langvarig bruk, mens ortostatisk hypotensjon vanligvis ikke bedres over tid. Brå seponering av trisykliske antidepressiva bør unngås på grunn av risikoen for en rebound-effekt forårsaket av opphør av antikolinerg effekt, som manifesterer seg som søvnløshet og diaré. Et mer alvorlig problem er at trisykliske antidepressiva, sammenlignet med mange nyere generasjons antidepressiva, har en lav terapeutisk indeks og bivirkninger på hjertet. Overdosering med en enkelt 7- til 10-dagers dose av legemidlet kan være dødelig. Kardiotoksisitet ved overdose skyldes blokkering av raske natriumkanaler, noe som er typisk for type 1a-antiarytmika.

Behandlingen initieres vanligvis med 25–50 mg/dag amitriptylin, desipramin eller imipramin, eller 10–25 mg/dag nortriptylin. Ved komorbid panikklidelse bør den nedre enden av det angitte doseringsområdet følges, da slike pasienter er svært følsomme for bivirkninger. Dosen økes gradvis over 7–14 dager til den lavere terapeutiske dosen. Etter 2–3 uker er en ytterligere doseøkning mulig. Hos barn og personer over 40 år bør det tas EKG før trisykliske antidepressiva forskrives. Mange klinikere utfører imidlertid EKG hos alle pasienter som trisykliske antidepressiva vurderes for.

Det er samlet inn betydelig informasjon om tilnærminger til dosering av TCA-er i vedlikeholdsbehandling og deres effekt ved tilbakevendende depresjon. I motsetning til praksisen med å bruke relativt høye doser i den akutte fasen av behandlingen og lavere doser i vedlikeholdsfasen, viser studier med TCA-er at dosen som har vist seg effektiv i den akutte fasen, deretter bør opprettholdes i fortsatt og vedlikeholdsbehandling. Langtidsbehandling med TCA-er har vist seg å være effektiv ved tilbakevendende depresjon. I én studie ble pasienter med et gjennomsnittlig antall alvorlige depressive episoder på 4,2, med to episoder i løpet av de siste 4 årene, valgt ut. Alle forsøkspersonene fikk foreskrevet terapeutiske doser imipramin. Pasienter med god respons på behandlingen ble randomisert. Åtti prosent av pasientene som fortsatte å ta imipramin ved den initiale terapeutiske dosen etter randomisering, hadde ingen tilbakefall i 3 år. I samme gruppe der pasientene tok placebo etter randomisering, utviklet 90 % av dem tilbakefall eller nye depressive episoder.

Selv om amoksapin og maprotilin er tetrasykliske antidepressiva, ligner de på TCA-er på mange måter. Maprotilin er en noradrenalinreopptakshemmer. Amoksapin metaboliseres til det nevroleptiske legemidlet loksapin, slik at det kan påvirke både affektive og psykotiske lidelser samtidig. Men siden det er en slags kombinasjon av et antidepressivt og et antipsykotikum med et fast aktivitetsforhold, er det vanligvis ikke det foretrukne legemidlet, siden det er umulig å individuelt justere dosen av metabolitten med antipsykotisk aktivitet. I tillegg er det ved langvarig behandling med amoksapin en risiko for å utvikle tardiv dyskinesi.

Klomipramin er et trisyklisk antidepressivum med en unik farmakologisk virkning. I motsetning til andre trisykliske antidepressiva er klomipramin en mer selektiv hemmer av serotoninreopptak (omtrent 5 ganger kraftigere enn noradrenalin). Mange anser det som en "blandet reopptakshemmer" som har noen fordeler i behandlingen av de mest alvorlige tilfellene av depresjon. Imidlertid deler ikke alle denne oppfatningen. Antidepressivaforskningsgruppen ved Danmarks Universitet sammenlignet effekten av klomipramin med paroksetin eller citalopram i to forskjellige studier. I følge resultatene av disse studiene var klomipramin, en blandet reopptakshemmer, bedre enn begge SSRI-ene. I en annen studie, som sammenlignet effekten av imipramin og paroksetin, ble det ikke funnet signifikante forskjeller, selv om gjennomsnittsdosen av imipramin (150 mg/dag) kan ha vært for lav. En sykehussammenligning av effekten av fluoksetin og imipramin avdekket ingen forskjeller.

Trisykliske antidepressiva har noen fordeler fremfor nyere generasjons antidepressiva, inkludert velprøvd effekt, mer enn 35 års bruk, lavere kostnad per pille og muligheten til å ta medisinen én gang daglig. De er imidlertid betydelig dårligere på grunn av bivirkninger og relativt lav sikkerhet. Trisykliske antidepressiva spiller fortsatt en viktig rolle i behandlingen av alvorlig depresjon, selv om de ikke lenger er førstelinjemedisiner.

Monoaminoksidasehemmere

I USA brukes for tiden hovedsakelig irreversible ikke-selektive MAO-hemmere, som blokkerer både MAO-A og MAO-B. I andre land brukes reversible og mer selektive legemidler som moklobemid. Fordi disse legemidlene selektivt virker på bare én isoform av enzymet, krever ikke bruken av dem kostholdsrestriksjoner, noe som var nødvendig ved bruk av tidligere legemidler i denne gruppen. MAO-hemmere er for tiden representert på det amerikanske legemiddelmarkedet av tre legemidler: fenelzin (Nardil), tranylcypromin (Parnate) og isokarboksazid (Marplan). Alle disse hemmer MAO-A, som metaboliserer noradrenalin, serotonin og adrenalin, og MAO-B, som metaboliserer fenyletylamin, fenyletolamin, tyramin og benzylamin. Dopamin er et substrat for begge isoformene av enzymet, men i CNS metaboliseres det primært av MAO-B.

Den terapeutiske effekten av MAO-hemmere er proporsjonal med deres evne til å hemme MAO-aktiviteten i blodplatene. Den terapeutiske dosen av fenelzin er vanligvis 45–90 mg/dag, tranylcypromin – 10–30 mg/dag, isokarboksazid – 30–50 mg/dag. Behandling med fenelzin startes ofte med en dose på 15 mg/dag i 2–4 dager, deretter økes til 30 mg/dag, og deretter legges til med 15 mg hver uke. Behandling med tranylcypromin startes vanligvis med en dose på 10 mg/dag i 2–4 dager, deretter økes til 20 mg/dag, og etter 7 dager kan dosen økes ytterligere. Startdosen av isokarboksazid er vanligvis 10 mg/dag, deretter økes den til 30–50 mg/dag.

Bivirkninger av MAO-hemmere inkluderer ortostatisk hypotensjon, døsighet, søvnløshet, ødem, takykardi, hjertebank, seksuell dysfunksjon og vektøkning. Vektøkning og ødem er mer uttalt med fenelzin, en MAO-hemmer fra hydrazingruppen, enn med tranylcypromin. For å korrigere ortostatisk hypotensjon anbefales det å øke vann- og saltinntaket, bruke elastiske strømper og foreskrive fludrohydrokortison (florinef) eller små doser koffein.

På grunn av potensialet for negative interaksjoner med tyraminholdige matvarer og noen forkjølelsesmidler, er MAO-hemmere ikke de foretrukne legemidlene mot depresjon. Ved bruk av MAO-hemmere bør tyraminrike matvarer unngås. Derfor er matvarer som er lagret og fermentert over lengre tid (f.eks. mange oster, røkt mat, sylteagurker, gjær og mange viner og øl), de fleste forkjølelsesmidler, dekstrometorfan, meperidin og adrenalin, ofte brukt sammen med lokalbedøvelse, kontraindisert. Noen pasienter kan bryte dietten uten alvorlige konsekvenser, men de bør minnes på at tyramininnholdet i selv et enkelt stykke ost kan variere mye, og at mulige konsekvenser inkluderer økt risiko for hjerneslag og hjerteinfarkt. Mange klinikere foreskriver nifedipin (10 mg) eller klorpromazin (100 mg) til pasienter på forhånd, som pasienten bør ta når en kraftig hodepine oppstår, og deretter søke øyeblikkelig legehjelp.

MAO-hemmere er effektive antidepressiva. Effektiviteten deres er bevist ved alvorlig depresjon, depresjon med atypiske symptomer, depresjon ved bipolar lidelse og to angstlidelser – panikklidelse og sosial fobi.

Trazodon. Trazodon er et triazolopyridin og skiller seg fra andre antidepressiva i sine kjemiske egenskaper og virkningsmekanisme. I motsetning til TCA-er har trazodon praktisk talt ingen antikolinerge eller antiarytmiske egenskaper, noe som gjør det attraktivt for behandling av depresjon. Doser på 400–600 mg/dag er vanligvis nødvendig for behandling av depresjon, men når man tar denne dosen, opplever mange pasienter alvorlig ortostatisk hypotensjon og sedasjon, noe som begrenser bruken av legemidlet. Behandlingen starter vanligvis med en dose på 50–150 mg/dag, deretter økes den til 400–600 mg/dag (den daglige dosen er delt inn i flere doser).

En sjelden, men alvorlig bivirkning er priapisme, som forekommer hos gjennomsnittlig 1 av 6000 menn. Enhver manifestasjon av erektil dysfunksjon, for eksempel en ereksjon som varer for lenge eller oppstår i en upassende situasjon, bør undersøkes raskt. For tiden, gitt sine beroligende egenskaper, brukes trazodon ofte i kombinasjon med SSRI-er for vedvarende søvnløshet. For dette formålet foreskrives vanligvis 25–100 mg trazodon 30–60 minutter før leggetid.

Bupropion. Bupropion er en forbindelse fra aminoketongruppen, er en svak hemmer av dopamin- og noradrenalinreopptak, men påvirker ikke serotoninreopptaket. Det tas vanligvis tre ganger daglig, eller to ganger daglig når man bruker den nylig introduserte depotformen. I motsetning til andre antidepressiva, spesielt SSRI-er, påvirker ikke bupropion seksuell funksjon, noe som er dens store fordel. I tillegg har ikke bupropion en antikolinerg effekt, og vektøkning er svært sjelden når man tar det. Det finnes bevis for at bupropion er mindre sannsynlig å provosere frem en overgang fra depresjon til mani hos pasienter med bipolar lidelse.

Bupropion ble trukket tilbake fra det amerikanske legemiddelmarkedet etter flere tilfeller av epileptiske anfall hos pasienter med bulimi som tok legemidlet. Ved bruk av standardformen for bupropion i en dose som ikke overstiger 450 mg/dag, er sannsynligheten for å utvikle anfall 0,33–0,44 % (til sammenligning: ved bruk av 100 mg/dag av TCA-er er den 0,1 %, og ved bruk av 200 mg/dag av TCA-er - 0,6–0,9 %). Behandling med standardformen for bupropion starter med en dose på 75–100 mg/dag, deretter økes den til 150–450 mg/dag. For å redusere risikoen for anfall ved bruk av standardformen for bupropion, anbefales det å ta mer enn 150 mg om gangen, mens intervallet mellom dosene bør være minst 4 timer. Den langsomt frigjørende formen foreskrives vanligvis med 150 mg to ganger daglig. Risikoen for anfall er lavere med denne formen, muligens på grunn av en lavere toppkonsentrasjon av legemidlet. Bupropion ble nylig godkjent av FDA for behandling av nikotinavhengighet og markedsføres nå under handelsnavnet Zyban.

Selektive gjenopptakshemmere

Det er fem legemidler i SSRI-gruppen som er i bruk for tiden: fluoksetin, sertralin, paroksetin, fluvoksamin og citalopram. Alle er effektive i behandlingen av alvorlig depresjon. Noen har også vist seg å være effektive ved dystymi, alvorlig depressiv episode av bipolar lidelse, dysforisk lidelse i sen luteal fase (premenstruelt syndrom), panikklidelse, posttraumatisk stresslidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse og sosial fobi. Alle antas å virke ved å hemme gjenopptaket av serotonin i presynaptiske terminaler. Selv om alle SSRI-er har flere likheter enn forskjeller og ser ut til å ha samme virkningsmekanisme, er de forskjellige i bivirkninger, legemiddelinteraksjoner og farmakokinetikk. Mangelen på effekt av ett antidepressivt middel i denne gruppen utelukker ikke effektiviteten til et annet. Imidlertid anbefaler mange retningslinjer å bytte til et antidepressivt middel fra en annen farmakologisk gruppe ved mislykket behandling.

Fluoksetin. Fluoksetin er et av de mest brukte antidepressiva i dag. Introduksjonen i 1988 førte til betydelige endringer i praksisen med behandling av depresjon. Fluoksetin er for tiden godkjent for bruk ved alvorlig depresjon, obsessiv-kompulsiv lidelse og bulimi. I tillegg er det, ifølge kontrollerte studier, effektivt ved en rekke andre affektive lidelser og angstlidelser, inkludert dysforisk lidelse i sen lutealfasen (premenstruelt syndrom) og panikklidelse.

I motsetning til TCA-er, som har en ganske bratt dose-effekt-kurve for depresjon, har fluoksetin en flat dose-effekt-kurve i området 5 til 80 mg/dag. Visse vanskeligheter med å tolke denne sammenhengen er knyttet til den lange halveringsperioden for fluoksetin og dens primære metabolitt norfluoksetin, som også er i stand til å hemme serotoninreopptak. For fluoksetin er den 1–3 dager (ved behandlingsstart) og 4–6 dager (ved langvarig bruk). Halveringsperioden for norfluoksetin, uavhengig av bruksvarighet, er 4–16 dager.

Placebokontrollerte studier og sammenlignende studier med andre antidepressiva, som involverte tusenvis av pasienter med depresjon, har konsekvent vist fordelene med fluoksetin. Fluoksetin forårsaker ikke bivirkninger fra det kardiovaskulære systemet, så det er tryggere enn TCA-er. Fluoksetin har ikke en klinisk signifikant effekt på M-kolinerge reseptorer, histamin H1-reseptorer, alfa1-adrenerge reseptorer, samt serotonin 5-HT1- og 5-HT2-reseptorer, noe som forklarer det gunstigere spekteret av bivirkninger sammenlignet med TCA-er. De vanligste bivirkningene av fluoksetin inkluderer hodepine, irritabilitet, søvnløshet, døsighet, angst og tremor. Akatisi (en følelse av indre rastløshet som avtar med motorisk aktivitet) og dystoni, som ofte oppstår ved bruk av nevroleptika, er sjeldne. Bivirkninger fra mage-tarmkanalen er vanlige: kvalme, diaré, munntørrhet, anoreksi, dyspepsi. Etter at legemidlet ble introdusert i praksis, viste det seg at det ikke forårsaker kvalme så ofte som det ble observert i registreringsstudier. I tillegg kan kvalme reduseres dersom legemidlet tas under eller etter måltider, og startdosen reduseres hos pasienter som er spesielt følsomme for det. Som regel er kvalme forbigående.

Tvert imot var hyppigheten av seksuell dysfunksjon i registreringsstudier lavere enn den viste seg å være i praksis. Dette kan skyldes at pasientene i tidlige studier ikke ble spurt om slike lidelser. SSRI-er kan forårsake forsinket orgasme eller anorgasmi, redusert libido. Ulike tiltak har blitt foreslått for å korrigere denne bivirkningen: dosereduksjon, legemiddelpauser (for legemidler med relativt kort halveringstid) og ytterligere administrering av buspiron, yohimbin, amantadin, cyproheptadin eller bupropion.

Anbefalt startdose av fluoksetin er 20 mg/dag, men pasienter som er overfølsomme for bivirkningene kan starte med en lavere dose. Hos mange pasienter med depresjon eller dystymi gjenoppretter en dose på 20 mg/dag eutymien, men andre pasienter trenger høyere doser. Dosen bør titreres svært sakte, siden steady state etter hver doseøkning etableres etter 40–80 dager. Hvis den antidepressive effekten avtar under langvarig SSRI-behandling, kan den ofte forsterkes ved å øke eller redusere dosen. Høyere doser fluoksetin er ofte nødvendige for behandling av obsessiv-kompulsiv lidelse enn for alvorlig depresjon.

Sertralin. Var den andre SSRI-en som ble brukt i USA for behandling av depresjon. Den ble også godkjent for behandling av obsessiv-kompulsiv lidelse og panikklidelse. Sertralin metaboliseres ikke til å danne aktive forbindelser med terapeutiske effekter.

Sertralin har vist seg å være effektivt ved alvorlig depresjon i en rekke kliniske studier. En liten studie fant at sertralin var mer effektivt enn fluvoksamin i å forhindre tilbakevendende episoder med depresjon. En større studie fant at sertralin i en gjennomsnittlig dose på 139,6 ± 58,5 mg/dag var ekvivalent med imipramin i en dose på 198,8 ± 91,2 mg/dag i behandling av dystymi.

De vanligste bivirkningene av sertralin er mage-tarmforstyrrelser som kvalme, diaré og dyspepsi. I tillegg forårsaker det ofte skjelvinger, svimmelhet, søvnløshet, døsighet, svetting, munntørrhet og seksuell dysfunksjon.

Behandling anbefales å starte med en dose på 50 mg/dag. Mange pasienter tolererer imidlertid en lavere initial dosering bedre: 25 mg/dag i 4 dager, deretter 50 mg/dag i 5 dager, og deretter 100 mg/dag. I en kontrollert, blindet studie med fleksibel dosering hos pasienter med depresjon, oversteg den gjennomsnittlige effektive dosen 100 mg/dag, og mange pasienter trengte en dose i området 100 til 200 mg/dag.

Paroksetin. Det har blitt brukt i USA for behandling av depresjon siden 1993. Senere ble andre indikasjoner registrert: obsessiv-kompulsiv lidelse og panikklidelser. Effektiviteten til paroksetin ved alvorlig depresjon har blitt overbevisende bevist i en serie dobbeltblinde, placebokontrollerte studier. Sammenligning av effektiviteten til forskjellige doser ved alvorlig depresjon viste at paroksetin har en flat dose-effekt-kurve - i doseringsområdet fra 20 til 50 mg/dag. Hos noen pasienter fører imidlertid økning av dosen til en økning i effekten. Sammenlignende studier på polikliniske pasienter har vist at paroksetin ikke er dårligere i effektivitet enn imipramin, klomipramin, nefazodon og fluoksetin. To sammenlignende studier utført på sykehus har vist at paroksetin ikke er dårligere i effektivitet enn imipramin og amitriptylin. I en annen sammenlignende studie utført på sykehus var imidlertid paroksetin dårligere i effektivitet enn klomipramin. I alle sammenlignende studier forårsaket paroksetin færre bivirkninger enn triklomipramin. I en 12-måneders studie var den vedvarende effekten av paroksetin sammenlignbar med imipramins, men TCA-ene hadde dobbelt så mange seponeringer på grunn av uutholdelige bivirkninger som paroksetin.

De vanligste bivirkningene av paroksetin er kvalme, munntørrhet, hodepine, asteni, forstoppelse, svimmelhet, søvnløshet, diaré og seksuell dysfunksjon. Det bør bemerkes at hodepine også var svært vanlig hos pasienter som tok placebo. Som med andre SSRI-er, kan kvalme under paroksetinbehandling reduseres ved å ta legemidlet under eller etter måltider. Hos de fleste pasienter er kvalmen forbigående. Anbefalt startdose av paroksetin er 20 mg/dag. Hos pasienter som er spesielt følsomme for bivirkningene, er det bedre å starte behandlingen med en lavere dose på 10 mg/dag, og etter 4 dager kan den økes til 20 mg/dag. Kontrollerte kliniske studier har vist at minimum effektiv dose er 20 mg/dag. Hvis en høyere dose er nødvendig, økes den med intervaller på 1 uke.

Fluvoksamin. I USA brukes det til å behandle obsessiv-kompulsiv lidelse. Men i likhet med andre SSRI-er er fluvoksamin også effektivt ved alvorlig depresjon. Den terapeutiske dosen varierer vanligvis fra 100 til 250 mg/dag.

Venlafaksin. Hemmer gjenopptaket av både serotonin og noradrenalin. Ifølge noen data er dysfunksjon i både det noradrenerge og serotonerge systemet viktig i patogenesen til depresjon. Venlafaksin påvirker begge disse systemene, men det mangler de bivirkningene som er karakteristiske for triklorofylaktiske legemidler (TCA) og krever ikke restriksjoner i bruk av andre legemidler og kosthold, slik MAO-hemmere har. I denne forbindelse har venlafaksin en rekke unike egenskaper som skiller det fra andre antidepressiva. I motsetning til SSRI-er er dose-effekt-kurven lineær ved behandling av depresjon med venlafaksin, slik som med TCA-legemidler.

Polikliniske studier har vist at venlafaksin er like effektivt som imipramin og trazodon. En klinisk studie utført i en innleggelse viste at venlafaksin (med en gjennomsnittlig dose på 200 mg/dag) var mer effektivt enn fluoksetin (med en gjennomsnittlig dose på 40 mg/dag) etter 4 og 6 ukers behandling. Én studie viste at venlafaksin kan være nyttig ved behandlingsresistent depresjon. I denne studien ble depresjon ansett som behandlingsresistent hvis:

1. tre forskjellige antidepressiva, hvis virkning ble forsterket av adjuvanser, eller
2. ECT og to forskjellige antidepressiva med adjuvanser. Ved uke 12 med venlafaksinbehandling viste omtrent 20 % av pasientene enten en fullstendig respons (Hamilton Depression Rating Scale-skåre < 9) eller en delvis respons (reduksjon i Hamilton Depression Rating Scale-skåre med minst 50 %).

Bivirkningsspekteret av venlafaksin ligner på SSRI-er, der de vanligste er asteni, svetting, kvalme, forstoppelse, anoreksi, oppkast, døsighet, munntørrhet, svimmelhet, irritabilitet, angst, tremor, akkommodasjonsforstyrrelse, ejakulasjons-/orgasmeforstyrrelse og redusert potens hos menn. Klinisk erfaring med legemidlet har vist at seksuell dysfunksjon også kan forekomme hos kvinner. Mange av disse bivirkningene, spesielt kvalme, kan minimeres ved å starte behandlingen med en lavere dose enn anbefalt i bruksanvisningen for legemidlet. Mange pasienter tolererer venlafaksin godt hvis startdosen er 18,75 mg (en halv tablett på 37,5 mg) to ganger daglig. Etter 6 dager økes dosen til 37,5 mg to ganger daglig. Den effektive dosen av venlafaksin varierer fra 75 til 375 mg/dag.

En depotform av venlafaksin (effexor XR) er nå tilgjengelig som kapsler som inneholder 37,5 mg, 75 mg og 150 mg av virkestoffet. Behandling med dette legemidlet startes med en dose på 37,5 mg/dag, som økes til 75 mg/dag etter én uke. Det effektive doseområdet er i dette tilfellet sannsynligvis det samme som for den vanlige formen for venlafaksin, selv om venlafaksin XR har blitt testet i kliniske studier i doser opptil 225 mg/dag. Depotformen forårsaker færre bivirkninger enn den vanlige formen for venlafaksin.

Nefazodon (Serzone) er et antidepressivum som ligner på trazodon i sin kjemiske struktur. Nefazodon er en svak serotonin- og noradrenalinreopptakshemmer og en serotonin 5-HT2-reseptorantagonist. I tillegg blokkerer nefazodon alfa1-adrenerge reseptorer, og forårsaker dermed ortostatisk hypotensjon. Nefazodon har tilsynelatende ingen klinisk signifikant effekt på alfa1- og beta-adrenerge reseptorer, M-kolinerge reseptorer, 5-HT1A-reseptorer, dopaminreseptorer og GABA-reseptorer. Nefazodon metaboliseres for å danne en rekke aktive forbindelser, inkludert hydroksynefazodon (som ligner på morforbindelsen i sine farmakologiske egenskaper), metaklorfenylpiperazin (mCPP), som er en 5-HT-, β- og 5-HT1C-reseptoragonist og en 5-HT2- og 5-HT3-reseptorantagonist, og en triazoldionmetabolitt, hvis egenskaper er dårlig forstått. Plasmakonsentrasjonene av nefazodon når steady state innen 4–5 dager, og nefazodon og hydroksynefazodon akkumuleres til konsentrasjoner som er 2–4 ganger høyere enn de som sees etter en enkelt dose av legemidlet. Inntak av nefazodon sammen med mat reduserer absorpsjonen, noe som resulterer i en 20 % reduksjon i maksimale plasmakonsentrasjoner.

I USA har nefazodon fått FDA-godkjenning som et legemiddel for behandling av alvorlig depresjon. Effektiviteten ved alvorlig depresjon er bevist i placebokontrollerte studier. Gjennomsnittlig terapeutisk dose for behandling av alvorlig depresjon er 400–600 mg/dag, fordelt på to doser. Poliklinisk behandling anbefales å starte med en dose på 50 mg 2 ganger daglig, deretter økes den hver 4.–7. dag.

De vanligste bivirkningene av nefazodon inkluderer: døsighet, munntørrhet, kvalme, svimmelhet, forstoppelse, asteni, forvirring og akkommodasjonsforstyrrelse.

Nefazodon hemmer aktiviteten til cytokrom P450 3A og kan interagere med legemidler som er substrater for dette enzymet. I tillegg interagerer det med legemidler som binder seg til plasmaproteiner. Derfor anbefaler ikke produsenter å kombinere nefazodon med terfenadin (seldan), astemizol (gismanal) og cisaprid (propulsid). Når nefazodon tas samtidig med digoksin hos unge menn, øker det maksimale og minimale konsentrasjonen med henholdsvis 29 og 27 %, mens arealet under konsentrasjons-tidskurven (AUC) øker med 15 %. Triazol (halcion) og alprazolam (xanax) bør kombineres med nefazodon med forsiktighet, siden de hemmer metabolismen av benzodiazepiner. MAO-hemmere kan ikke kombineres med nefazodon. Ved bytte fra MAO-hemmere til nefazodon (eller omvendt), kreves en ganske lang utvaskingsperiode. Nefazodon er tilgjengelig i tabletter på 100 mg, 150 mg, 200 mg og 250 mg.

Mirtazapin (Remeron) er et tetrasyklisk antidepressivum med en piperazin-azepinstruktur. Den terapeutiske effekten av mirtazapin forklares av forsterkning av noradrenerg og serotonerg transmisjon i sentralnervesystemet. I et eksperiment ble det vist at mirtazapin blokkerer alfa1-adrenerge reseptorer, noe som fører til en økning i frigjøringen av noradrenalin og serotonin fra nerveender. I tillegg er mirtazapin en antagonist av 5-HT2- og 5-HT3-reseptorer, men virker ikke på 5-HT1A- og 5-HT1B-reseptorer. Blokkering av histamin H1-reseptorer er sannsynligvis årsaken til den uttalte sedative effekten som oppstår ved inntak av lavere doser av legemidlet. Ortostatisk hypotensjon observeres relativt sjelden og kan skyldes den moderate alfa-adrenerge blokkerende effekten av legemidlet på periferien.

Mirtazapins maksimale plasmakonsentrasjoner nås 2–4 timer etter administrering. Halveringstiden er 20–40 timer. Mirtazapin metaboliseres ved demetylering og hydroksylering, etterfulgt av glukuronidkonjugering. Hydroksylering medieres av cytokrom P450-isoenzymene 1A2 og 2D6, mens isoenzym 3A katalyserer dannelsen av N-desmetyl- og N-oksidmetabolitter. Det er en lineær sammenheng mellom dose og plasmakonsentrasjon av legemidlet i doseringsområdet 15 til 80 mg/dag. Gjennomsnittlig halveringstid for mirtazapin er lengre hos kvinner (37 timer) enn hos menn (26 timer), selv om den kliniske signifikansen av denne forskjellen ikke er fastslått.

Mirtazapins effekt ved alvorlig depresjon er vist i fire placebokontrollerte studier av voksne polikliniske pasienter. Gjennomsnittlig effektiv dose i disse studiene varierte fra 21 til 32 mg/dag. De vanligste bivirkningene av mirtazapin inkluderer døsighet, økt appetitt, vektøkning og svimmelhet. Femten prosent av pasientene som tok mirtazapin opplevde en økning i kolesterol på mer enn 20 % etter måltider (sammenlignet med normalt). I registreringsstudier utviklet to av 2796 pasienter agranulocytose og en tredje pasient utviklet nøytropeni. Martazapin bør ikke kombineres med MAO-hemmere, og en ganske lang utvaskingsperiode er nødvendig når man bytter fra det til MAO-hemmere (eller omvendt). Det finnes ingen data om klinisk signifikante interaksjoner mellom mirtazapin og cytokrom P450-systemet, og dette problemet er ikke tilstrekkelig studert.

Mirtazapin er tilgjengelig i tabletter på 15 mg og 30 mg. Startdosen er vanligvis 15 mg/dag, deretter økes den hver 7.-14. dag. Hvis døsighet observeres ved en dose på 7,5-15 mg/dag, forsvinner det ofte etter at dosen økes til 30-45 mg/dag. Hos eldre, samt ved lever- og nyresykdom, bør mirtazapindosen reduseres.

Farmakokinetikk og legemiddelinteraksjoner

Ny generasjons antidepressiva varierer betydelig i varigheten av halveringsperioden (den varierer fra flere timer til flere dager) og graden av binding til plasmaproteiner.

Muligheten for legemiddelinteraksjoner mellom antidepressiva av ny generasjon og andre legemidler får økende oppmerksomhet. Det er imidlertid fortsatt utilstrekkelig informasjon om den kliniske betydningen og hyppigheten av interaksjoner mellom disse legemidlene. To typer legemiddelinteraksjoner er spesielt vanlige med antidepressiva: fortrengning av andre legemidler fra plasmaproteinbinding og cytokrom P450-hemming. Induksjon av cytokrom P450-enzymer av antidepressiva er mindre vanlig. I plasma binder legemidler seg uspesifikt primært til albumin eller sure alfa1-glykoproteiner. Når et stoff fortrenges fra proteinbinding, øker konsentrasjonen av det aktive legemidlet, noe som kan føre til økt effekt ved samme dose. Det finnes enda flere data om legemiddelinteraksjoner som følge av hemming av cytokrom P450-enzymer.

Legemiddelinteraksjoner bør vurderes når terapeutiske effekter eller bivirkninger oppstår ved en lavere dose enn vanlig. Noen legemiddelinteraksjoner er ikke klinisk tydelige og går ubemerket hen før de forårsaker alvorlige komplikasjoner. Til syvende og sist fører farmakokinetiske interaksjoner til farmakodynamiske resultater.

Den kliniske betydningen av cytokrom P450-hemming avhenger av en rekke faktorer. Risikofaktorer for legemiddelinteraksjoner inkluderer bruk av et stort antall forskjellige legemidler, nedsatt nyre- og leverfunksjon og alder. Risikofaktorer inkluderer også bruk av aktive cytokrom P450-hemmere som kinidin og ketokonazol. Bevissthet om mulige legemiddelinteraksjoner og nøye overvåking av disse er den optimale taktikken for å forbedre behandlingsresultatene og redusere sannsynligheten for bivirkninger.