Depresjon: medisiner (antidepressiva)

Farmakologisk behandling av depresjon

Effekten av antidepressiva i større depresjon har blitt demonstrert i en rekke placebokontrollerte studier som samlet omfattet tiotusenvis av pasienter. I gjennomsnitt er antidepressiva effektive hos 55-65% av pasientene. I løpet av det siste tiåret har arsenalet av midler til behandling av depresjon utvidet betydelig. Det er gjort betydelige fremskritt i utviklingen av nye produkter med høyere sikkerhet og toleranse.

Les også: 8 ting du trenger å vite om antidepressiva

I begynnelsen av XX-tallet hoved behandling av alvorlig depresjon var "sjokk" terapi, som utføres ved å administrere insulin forårsaker hypoglykemi, eller hesteserum. I 1930-tallet ble ECT brukt, noe som var en stor suksess på dette feltet. ECT anses nå for å være en svært effektiv og sikker metode for behandling av alvorlig depresjon. Sammen med andre metoder, blir denne metoden brukt for alvorlig depresjon, depresjon med psykotiske trekk, blandete episoder med bipolar lidelse, så vel som i tilfelle av umiddelbar fare for livet på grunn av suicidal hensikt eller nekte mottagning av mat og væske.

I 1940 og 1950 benyttes som antidepressiva psykostimulerende midler (for eksempel D-amfetamin og metylfenidat), men deres anvendelse har vært begrenset på grunn av bivirkninger. Psykostimulerende fortsatt brukes som hjelpestoffer (for å forsterke effekten av antidepressiva), og noen ganger som monoterapi i eldre eller svekkede pasienter somatisk, selv om effektiviteten av denne metode ikke har vært påvist i kontrollerte studier. På midten av 1950-tallet var det et betydelig gjennombrudd i farmakoterapi av alvorlig depresjon, da det ble tilfeldigvis oppdaget at iproniazid - monoaminoksidasehemmer (MAO-hemmer) som brukes til behandling av tuberkulose, er i stand til å heve stemningen. De samme egenskapene ble funnet i imipramin, som ble utviklet som et alternativ til neuroleptisk klorpromazin. Det viste seg imidlertid at stoffet ikke har antipsykotiske egenskaper, men det kan brukes som et antidepressivt middel. For behandling av depresjon begynte imipramin å bli brukt i USA i 19S8. I de neste årene oppstod en hel rekke nye antimikrobielle antidepressiva (TCA) som hadde en lignende farmakologisk og klinisk effekt. TCA knyttet til sekundære aminer (f.eks, desipramin, som er en metabolitt av imipramin, nortriptylin, eller - en metabolitt av amitriptylin), viste seg å være mer sikker enn tertiære aminer, men fortsatt var i stand til å forårsake en rekke alvorlige bivirkninger. Fluoksetin (Prozac) - I 1982 godu trazodon, som er mye brukt, så lenge den første medikament av gruppen av selektive serotoninreopptakshemmere ikke har dukket opp i 1988, ble innført i klinisk praksis. Fluoxetin var det første stoffet fra SSRI-gruppen godkjent av FDA for å behandle depresjon. Men fem år tidligere i Sveits begynte et annet stoff fra SSRI-gruppen - fluvoxamin (luvox) å bli brukt. SSRI har revolusjonert behandling av alvorlig depresjon, da det fører til vesentlig færre bivirkninger og er mer praktisk å bruke, krever ikke så lang dosetitrering som TCA og MAO-hemmere.

Betydningen av SSRI har utviklet sig til et rent medisinsk rammeverk, de er blitt en integrert del av den amerikanske kulturen og har utløst en rekke problemer knyttet til bruken av dem. Takket være disse stoffene i opinionen en større forståelse av hva alvorlige psykiske lidelser har biologiske røtter, og psykiatrisk diagnose og behovet for behandling av en psykiater mange ikke lenger oppfattes som et stigma. Samtidig var det spørsmål - er ikke for ofte foreskrevet antidepressiva og hindrer farmakoterapi andre effektive metoder for behandling av psykiske lidelser?

I 1993, fire år senere enn fluoksetin har sertralin (Zoloft), og etter ham, og paroksetin (Paxil) fått FDA-godkjenning, og har vært brukt i behandling av alvorlig depresjon. Senere godkjente FDA bruk av disse to stoffene for panikklidelse og obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD). Fluvoxamin ble godkjent for bruk i USA bare for behandling av OCD, men i mange land er det også brukt til å behandle depresjon. Litt senere ble en annen representant for SSRI-gruppen, citalopram (cipramil), spredt utbredt.

Nylig har den kliniske praksisen blitt innført såkalte atypiske antidepressiva, forskjellig i virkningsmekanismen fra SSRI. Bupropion (wellbutrin) - monocyklisk aminoketon - først dukket opp på det farmasøytiske markedet i 1989. Likevel er mekanismen for operasjonen fortsatt uklar til nå. Venlafaksin (Effexor) - dobbelt reopptaksinhibitor (serotonin og noradrenalin) - lignende virkningsmekanisme til trisykliske, men i motsetning til dem, er fratatt en rekke alvorlige bivirkninger, inkludert ingen toksisk effekt på hjertet. Nefazodon (serzon) - et medikament, farmakologisk relatert trazodon, er en svak inhibitor av reopptak av serotonin og noradrenalin og sterk antagonist for 5-HT2-reseptorer. Den siste av de nylig godkjente antidepressiva - mirtazapin (Meron D) - 5-HT2-antagonist - og 5-HT3-reseptoren og alfa2-adrenoseptoragonist. I mange land (men ikke i USA) brukes, reversible MAO-hemmere som moklobemid, som, i motsetning til tradisjonelle irreversible MAO-hemmere, ikke krever diett restriksjoner.

Velge et antidepressivt middel

I litt mer enn halvparten av tilfellene etter den første episoden av alvorlig depresjon, oppstår sykdommen, men det er umulig å forutsi det videre kurset i debut av depresjon.

Når du velger et legemiddel som kan foreskrives i mange år, er det nødvendig å ta hensyn til dets effektivitet, bivirkninger, mulige interaksjoner med andre stoffer, kostnaden av stoffet og virkemekanismen. Målet med behandlingen er å gjenopprette tilstanden til fullstendig euthymy, og ikke bare for å redusere symptomene, som bare kan betraktes som en delvis terapeutisk effekt. Effekten av monoterapi med det første legemidlet som er valgt, kan ikke være tilstrekkelig til å møte det langsiktige målet, men før man fortsetter med kombinationsbehandling, bør man prøve å finne et legemiddel hvis monoterapi ville ha den ønskede effekten.

Mulige bivirkninger av antidepressiva er en konstant kilde til angst, både for pasienten og for legen. Mange av dem kan forutsies, kjennskap til egenskapene til narkotikainteraksjon med forskjellige typer reseptorer.

Imidlertid er noen ganger bivirkninger av positiv betydning. For eksempel vil en pasient som lider av depresjon og comorbid irritabel tarm-syndrom, antidepressiv evne til å blokkere M-kolinerge reseptorer har en gunstig innvirkning, men en eldre pasient sdementsiey holinoliticheskoe virkningen av legemidlet, vil forverre kognitiv svekkelse. Ortostatisk hypotensjon er farligere for eldre kvinner med osteoporose (siden de kan knuse låret hvis de faller) enn for yngre pasienter. Et av hovedproblemene knyttet til langvarig opptak av TCA er muligheten for økt kroppsvekt, noe som noen ganger er betydelig. Hos pasienter med innsovningsvansker er ofte fristende å bruke et antidepressivum med en sterk beroligende effekt, men det bør bli husket at dette er bare en manifestasjon av depresjon, og så må du behandle sykdommen som helhet, snarere enn sine individuelle symptomer. For eksempel kan en pasient lider av søvnløshet, er den første behandling kan hjelpe, men da med svekkelsen av depresjon, er det problemer forbundet med problemer morgen oppvåkning.

Mellom antidepressiva og medikamenter fra andre grupper er det mulig at stoffblanding er mulig. Dette skjer vanligvis ved inhibering av cytokrom P450-enzymer som metaboliserer nedbrytning av andre stoffer, og ved å forskyve et annet stoff fra binding til proteiner. Problemene med narkotikainteraksjon blir diskutert nærmere nedenfor.

Kostnaden for behandling er relevant ikke bare for pasienter, men også for leger og helsevesenet. Non-proprietary TCAs (generics) er mye billigere (per pille) enn antidepressiva til den nye generasjonen. Imidlertid bemerker det at verdien av preparatet er bare 4-6% av kostnadene ved behandling i poliklinisk basis, og bruk av mer moderne legemidler som er sikrere og gi bedre behandling compliance (ettergivenhet), til slutt resulterer i lavere behandlingskostnader.

Det er flere stadier av behandling av stor depresjon. Ifølge Kupfer (1991) skiller mellom akutt, langvarig og støttende stadier av behandlingen. Akutt stadium - begynnelsen av behandlingen i symptomatisk fase av sykdommen. Det innebærer diagnose, reseptbelagte medisiner og titrering av dosen. Varigheten av denne scenen beregnes vanligvis i uker. Så snart en betydelig forbedring eller remisjon er oppnådd, foregår et forlenget stadium som varer 4-9 måneder. Den episode av depresjon som utviklet seg i dette stadiet regnes som et tilbakefall og regnes vanligvis som en fortsettelse av den samme episoden, om hvilken behandlingen av det akutte stadium ble startet. Ved slutten av dette stadiet er pasienten i en tilstand av remisjon etter denne fullførte depressive episoden. Støttende behandling er gitt til pasienter som må fortsette behandlingen. Dens varighet er ikke begrenset, målet er å hindre utviklingen av en ny episode. Støttende terapi er indikert i det gjentatte løpet av stor depresjon, spesielt i de tilfellene når pasienten allerede har hatt tre eller flere depressive episoder av alvorlighetsgrad eller minst to alvorlige episoder. Hvis det er en økning i symptomene på stadiet av vedlikeholdsterapi, ses det som en ny episode av depresjon, snarere enn et tilbakefall av det gamle.

Nomenklatur av antidepressiva. Grupper av antidepressiva kalles ved deres virkningsmekanisme (for eksempel MAO-hemmere eller SSRI) eller kjemisk struktur (f.eks. TCA eller heterocykliske antidepressiva). Effekten av de fleste antidepressiva stoffer er assosiert med eksponering for noradrenerge, serotonergiske eller dopaminerge systemer. Antidepressiva varierer i intensiteten av inhibering av gjenopptak av forskjellige monoaminer.

Forholdet mellom effekten av antidepressiva på gjenopptaket av serotonin (5-HT) og norepinefrin (NA), uttrykt i en logaritmisk form (ifølge data oppnådd in vitro). Jo lenger kolonnen er, desto mer selektivt påvirker stoffet fangst av serotonin. Jo kortere kolonnen er, jo mer selektivt påvirker stoffet norepinefrinopptaket.

[1], [2], [3], [4], [5],

Tricykliske aide depressiva

I løpet av de siste tretti årene har effekten av trisykliske antidepressiva blitt gjentatt bekreftet i placebokontrollerte studier. Før fremveksten av antidepressiva til en ny generasjon var tricykliske antidepressiva de valgte stoffene, og stoffer som imipramin eller amitriptylin vurderes fortsatt i mange studier som "gullstandarden" for behandling. Det antas at den primære virkningsmekanisme av de tricykliske antidepressive legemidler er inhibering av hjerne noradrenalinreopptak presynaptiske terminal, selv om produkter av denne gruppe, og å hemme gjenopptak av serotonin. Unntaket er clomipramin (anafranil), som er en mer potent og selektiv serotonin reuptake inhibitor enn andre trisykliske antidepressiva. Clomipramin brukes i USA hovedsakelig for å behandle obsessiv-kompulsiv lidelse, men i europeiske land i mange år brukes den også som et antidepressivt middel. Trisykliske antidepressiva, relatert til sekundære aminer, mer selektivt hemmer reopptaket av norepinefrin enn deres tertiære forløpere. Det anbefales at inhibering av norepinefrinopptak er årsaken til økt oppførsel og hypertensjon hos noen pasienter som tar trisykliske antidepressiva.

Tricykliske antidepressiva - den eneste klassen av antidepressiva, som er preget av et forhold mellom nivået av stoffet i serum og antidepressiv aktivitet. Den terapeutiske konsentrasjonen av imipramin i plasma er mer enn 200 ng / ml (inkludert imipramin og desipramin). I kontrast, i nortriptylin, er det terapeutiske vinduet i området 50-150 ng / ml; Hvis konsentrasjonen er høyere eller lavere enn disse verdiene, blir dens antidepressive effekt svekket.

Bivirkningene av trisykliske antidepressiva kan begrense bruken hos noen pasienter. Noen av dem kan svekkes hvis vi starter behandling med en liten dose, og deretter gradvis øke den. På bakgrunn av langvarig bruk av stoffet beroligende effekt, som regel, går, mens ortostatisk hypotensjon vanligvis ikke reduseres med tiden. En skarp avskaffelse av TCAs bør unngås på grunn av faren for ricochet-effekten som skyldes opphør av kololinolytisk virkning og manifestert av søvnløshet og diaré. Et mer alvorlig problem er at i forhold til mange antidepressiva i den nye generasjonen, har trisykliske antidepressiva en lav terapeutisk indeks og har en negativ effekt på hjertet. En overdose med et engangsinntak av en 7-10 dagers dose av stoffet kan føre til dødelig utgang. Kardiotoksisitet ved overdosering skyldes blokkering av raske natriumkanaler, som er typisk for antiarytmiske midler av type 1a.

Behandling starter vanligvis med 25-50 mg / dag amitriptylin, desipramin eller imipramin eller med 10-25 mg / dag nortriptylin. I nærvær av komorbid panikklidelse, bør den nedre grensen for det angitte doseringsområdet overholdes, siden slike pasienter er svært følsomme for bivirkninger. Dosen økes gradvis innen 7-14 dager til den laveste terapeutiske dosen. Etter 2-3 uker er en ytterligere økning i dosen mulig. Hos barn og personer over 40 år før utnevnelse av trisykliske antidepressiva, er det nødvendig med EKG. Imidlertid utfører mange klinikere et EKG for alle pasienter som skal foreskrive trisykliske antidepressiva.

En betydelig mengde informasjon er samlet om tilnærmingen til TCA-dosering med vedlikeholdsterapi og deres effektivitet ved gjentakende depresjon. I motsetning til praksisen med forholdsvis høy dose i løpet av den akutte fasen av behandlingen og lavere doser i trinn vedlikeholdsterapi studie med TCA indikerer at dosen viste seg å være effektive i den akutte fase, den bør opprettholde i løpet av den etterfølgende, forlenget og vedlikeholdsterapi. Effektiviteten av langvarig terapi av TCA med tilbakevendende depresjon er vist. I en studie ble pasienter valgt, det gjennomsnittlige antallet store depressive episoder hvor 4,2 var, med to episoder som forekom de siste 4 årene. Alle fagene ble foreskrevet terapeutiske doser av imipramin. Pasienter med god respons på behandlingen ble randomisert. Hos 80% av pasientene som fortsatte å ta imipramin ved den første terapeutiske dosen etter randomisering var det ingen eksacerbasjoner innen 3 år. I samme gruppe hvor pasientene etter randomisering tok placebo, utviklet 90% av dem tilbakefall eller nye depressive episoder.

Selv om amoxapin og kartrotilin er relatert til tetracykliske antidepressiva, er de stort sett lik TCAs. Maprotilin er en inhibitor av opptak av norepinefrin. Amoxapin metaboliseres med dannelsen av neuroleptisk loxapin, slik at det samtidig kan påvirke både affektive og psykotiske lidelser. Men siden det er en slags kombinasjon av antidepressiv og antipsykotisk med et fast forhold av deres aktivitet, er det vanligvis ikke et middel til valg, siden det er umulig å velge individuelt dosen av en metabolitt som har antipsykotisk aktivitet. I tillegg er det ved langvarig behandling med amoxapin en risiko for å utvikle tardiv dyskinesi.

Clomipramin er et trisyklisk antidepressivt middel med en unik farmakologisk effekt. I motsetning til andre trisykliske antidepressiva, hemmer clomipramin mer selektivt gjenopptaket av serotonin (omtrent 5 ganger sterkere enn norepinefrin). Mange anser det som en "blandet inhibitor for reopptak", som har noen fordeler ved å behandle de mest alvorlige tilfellene av depresjon. Men ikke alle deler denne visningen. Den vitenskapelige gruppen om studiet av antidepressiva fra Danmarks Universitet i to forskjellige studier sammenlignet effektiviteten av clomipramin med effekten av paroksetin eller citalopram. Ifølge resultatene av disse studiene, overgikk clomipramin, en blandet gjenopptakshemmere, begge SSRI i effektivitet. I en annen studie som sammenlignet effekten av imipramin og paroksetin var det ingen signifikante forskjeller, selv om gjennomsnittlig dose av imipramin (150 mg / dag) var for lav. Sammenligning av effekten av fluoksetin og imipramin i sykehusforhold viste ingen forskjeller.

Trisykliske antidepressiva har noen fordeler fremfor ny generasjon antidepressiva, inkludert for eksempel overbevisende bevist effektiviteten av mer enn 35 års erfaring i bruk, jo lavere kostnad av en tablett, muligheten for å ta stoffet en gang om dagen. Imidlertid mister de betydelig på grunn av bivirkninger og relativt lav sikkerhet. Tricykliske antidepressiva fortsetter å spille en viktig rolle i behandlingen av stor depresjon, selv om de ikke lenger er førstevalgsmedisinene.

Monoamino-oksidase-inhibitorer

I USA er det i dag hovedsakelig irreversible ikke-selektive MAO-hemmere som blokkerer samtidig MAO-A og MAO-B. I andre land brukes reversible og mer selektive stoffer, for eksempel moklobemid. På grunn av det faktum at disse stoffene selektivt virker bare på en isoform av enzymet, krever inntaket ikke diettbegrensninger som er nødvendige ved bruk av tidligere preparater av denne gruppen. På det amerikanske farmasøytiske markedet er MAO-hemmere for tiden representert av tre legemidler: fenelzin (nardyl), tranylcypromin (parnat) og isokarboksazid (marplane). De inhibere MAO-A, metaboliserende noradrenalin, serotonin og adrenalin, og MAO-B, metaboliserende fenyletylamin, feniletanolamiin, tyramin og benzylamin. Dopamin er et substrat for begge isoformer av enzymet, men i sentralnervesystemet metaboliseres det overveiende av MAO-B.

Den terapeutiske effekten av MAO-hemmere er proporsjonal med deres evne til å hemme aktiviteten av MAO-blodplater. Den terapeutiske dosen fenelzin er vanligvis 45-90 mg / sug, tranznipromina - 10-30 mg / sug, isokarboksazid - 30-50 mg / sug. Behandlingen med fenelzin begynner ofte med en dose på 15 mg / sukker i 2-4 dager, og deretter økes den til 30 mg / sug og deretter hver uke tilsettes ytterligere 15 mg. Behandlingen med tranylcipromin begynner vanligvis med en dose på 10 mg / sug i 2-4 dager, hvoretter den økes til 20 mg / dag, og etter 7 dager er en ytterligere doseøkning mulig. Den første dosen isokarboksazid er som regel 10 mg / dag, da økes den til 30-50 mg / dag.

Bivirkninger av MAO-hemmere inkluderer ortostatisk hypotensjon, døsighet, søvnløshet, hevelse, takykardi, hjertebank, seksuell dysfunksjon, vektøkning. Vektøkning og hevelse er mer uttalt ved bruk av fenelzin, en MAO-hemmer fra hydrazin-gruppen, enn når tranylcip romin tas. For korreksjon av ortostatisk hypotensjon anbefales det å øke inntaket av vann og salt, bruk elastiske strømper, foreskrive fludrohydrokortison (florinef) eller små doser koffein.

På grunn av risikoen for uønskede interaksjoner med tyramin-holdige matvarer, og noen midler for kalde MAO-inhibitorer er ikke de stoffer som foretrekkes av depresjon. Ved behandling med MAO-hemmere bør man unngå å spise et måltid som er rik på tyramin. Derfor kontra produkter som permanent vedlikeholdes og gjennomgår fermentering (f.eks mange ost, kjøtt, marinader, gjær, mange vin og øl) kan de fleste medikamenter som er tatt for forkjølelse, dekstrametorfan, meperidin og adrenalin ofte brukt sammen med lokalbedøvelsesmidler. Noen pasienter klarer å bryte diett uten alvorlige konsekvenser, men de bør bli minnet på at det tyramininnhold av enda ett stykke ost kan variere sterkt, og de mulige konsekvensene inkluderer en økt risiko for hjerneslag og hjerteinfarkt. Mange leger tidligere utladet pasienter nifedipin (10 mg) eller klorpromazin (100 mg), som pasienten må ta utseende av en alvorlig hodepine, og deretter straks søker medisinsk hjelp.

MAO-hemmere er effektive antidepressiva. Deres effektivitet er bevist ved store depresjon, depresjon med atypiske symptomer, depresjon i bipolar lidelse, og også med to angstlidelser - panikklidelse og sosial fobi.

Trazodon. Trazodon refererer til triazolopyridiner og er forskjellig fra andre antidepressiva stoffer i kjemiske egenskaper og virkningsmekanisme. Til forskjell fra TCA har trazodon nesten ingen cholinolytiske og antiarytmiske egenskaper, noe som gjør det attraktivt for behandling av depresjon. For å behandle depresjon, er det vanligvis nødvendig med doser på 400-600 mg / dag, men når du tar denne dosen opplever mange pasienter uttalt ortostatisk hypotensjon og sedasjon, noe som begrenser bruken av legemidlet. Behandlingen starter vanligvis med en dose på 50-150 mg / dag, da økes den til 400-600 mg / dag (daglig dose er delt inn i flere doser).

En sjelden, men alvorlig bivirkning er priapisme, som i gjennomsnitt utvikles hos 1 av 6000 menn. Med en hvilken som helst manifestasjon av erektil dysfunksjon, for eksempel med overdreven forlengelse av ereksjonen eller utseendet av den i en uheldig situasjon, bør pasienten umiddelbart undersøkes. For tiden, gitt sine beroligende egenskaper, brukes trazodon ofte i kombinasjon med SSRI med vedvarende søvnløshet. For å gjøre dette ordineres vanligvis 25-100 mg trazodon i 30-60 minutter før du går i dvale.

Bupropion. Bupropion - en forbindelse fra gruppen av aminoketoner, er en svak inhibitor av gjenopptaket av dopamin og norepinefrin, men påvirker ikke gjenopptaket av serotonin. Det blir vanligvis tatt tre ganger om dagen, når du bruker den nyutviklede skjemaet med forsinket utgivelse - to ganger om dagen. I motsetning til andre antidepressiva, spesielt SSRI, påvirker bupropion ikke seksuell funksjon, noe som er dens store fordel. I tillegg har bupropion ikke anticholinerge virkninger, og en økning i kroppsvekt mot bakgrunnen av administrasjonen er svært sjelden. Det er tegn på at bupropion mindre ofte provoserer overgang fra depresjon til mani hos pasienter med bipolar lidelse.

Innføringen av bupropion i det amerikanske farmasøytiske markedet ble suspendert etter flere tilfeller av epileptiske anfall hos pasienter med bulimi som tok stoffet. Ved mottak av et standard form av bupropion i en dose som ikke overskrider 450 mg / dag, er sannsynligheten for angrep 0,33-0,44% (til sammenligning: ved mottak av 100 mg / dag TCA det er 0,1%, og ved mottak av 200 mg / dag TCA - 0,6-0,9%). Behandling med standard form av bupropion begynner med en dose på 75-100 mg / dag, da økes den til 150-450 mg / dag. For å redusere risikoen for anfall med bruk av standard form av bupropion, anbefales mer enn 150 mg på en gang, og intervallet mellom doser skal være minst 4 timer. En form for forsinket frigivelse er vanligvis gitt ved 150 mg to ganger daglig. Risikoen for epileptiske anfall når du tar denne formelen er lavere - kanskje på grunn av lavere toppkoncentrasjon av stoffet. Nylig har bupropion blitt godkjent av FDA for behandling av nikotinavhengighet og markedsføres nå under handelsnavnet "ziban".

Selektive hemmere for gjenopptak

Foreløpig brukes fem legemidler fra gruppen SSRI: fluoksetin, sertralin, paroksetin, fluvoksamin, og citalopram. De er alle effektive i behandling av store depresjon. I tillegg er effektiviteten av noen av dem viste seg dystymi, depressiv episode, bipolare forstyrrelser, dysforisk forstyrrelse sen luteal fase (premenstruelt syndrom), panikklidelse, posttraumatisk stressforstyrrelse, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse og sosial fobi. Det forutsettes at alle medlemmer av denne klasse virke ved inhibering av gjenopptaket av serotonin presynaptiske terminal. Selv om alle SSRI har flere likhetstrekk enn forskjeller, og tilsynelatende, den samme virkningsmekanisme, er det forskjeller i spekteret for bivirkninger mellom dem, farmakokinetikk graden av interaksjon med andre legemidler,. Fraværet av effekten av en av antidepressiva i denne gruppen utelukker ikke effektiviteten til den andre. Ikke desto mindre anbefales det i mange retningslinjer ved manglende overgang til et antidepressivt middel fra en annen farmakologisk gruppe.

Fluoksetin. Til dags dato er fluoksetin et av de mest brukte antidepressiva. Hans utseende i 1988 førte til signifikante endringer i utøvelsen av terapi for depresjon. For tiden er fluoksetin godkjent for bruk i tilfelle av alvorlig depresjon, obsessiv-kompulsiv lidelse og bulimi. Videre, i henhold til godt kontrollerte undersøkelser, er det effektivt for en rekke andre affektive og angstforstyrrelser, inkludert dysforisk forstyrrelse under den sene luteale fase (premenstruelt syndrom), og panikklidelse.

I motsetning til TCA, hvor dosisresponsskurven er ganske bratt i depresjon, er fluoksetin flatt i doseringsområdet 5 til 80 mg / dag. Visse vanskeligheter med å tolke denne avhengigheten er forbundet med en lang halveringstid for fluoksetin og dets primære metabolitt, norfluoksetin, som også er i stand til å hemme gjenopptaket av serotonin. I fluoksetin er det 1-3 dager (i begynnelsen av behandlingen) og 4-6 dager (med langvarig opptak). Halver elimineringsperioden for norfluoksetin, uavhengig av varigheten av opptaket, er 4-16 dager.

Placebokontrollerte studier og komparative studier med andre antidepressiva, som involverte tusenvis av pasienter med depresjon viste konsekvent fordelene med fluoksetin. Fluoksetin forårsaker ikke bivirkninger fra kardiovaskulærsystemet, derfor er det sikrere enn TCA. Fluoksetin har ingen signifikant effekt på de M-kolinerge reseptorer, histamin H1 reseptorer, alfa 1-adrenerge reseptorer og serotonin 5-NT1- og 5-HT2-reseptorer, noe som forklarer den mer fordelaktige spektrum av bivirkninger sammenlignet med trisykliske. De vanligste bivirkningene av fluoksetin er hodepine, irritabilitet, søvnløshet, døsighet, angst og skjelving. Av og til er det akathisia (følelse av indre rastløshet, avtar med motorisk aktivitet) og dystoni, som ofte forekommer når man tar neuroleptika. Ofte er det bivirkninger fra mage-tarmkanalen: kvalme, diaré, munntørrhet, anoreksi, dyspepsi. Etter introduksjonen av stoffet i praksis viste det seg at det ikke ofte forårsaker kvalme, som nevnt i registreringsstudiene. I tillegg kan kvalme minimeres, hvis du tar stoffet under eller etter måltidet og redusere startdosen i spesielt følsomme for sine pasienter. Vanligvis er kvalme forbigående.

Tvert imot var frekvensen av seksuell dysfunksjon i registreringsstudier lavere enn det viste seg å være i praksis. Kanskje dette skyldes det faktum at pasienter i tidlig studier ikke ble spurt om slike brudd. SSRI kan forårsake forsinket utbrudd av orgasme eller anorgasmi, en reduksjon i libido. For korreksjon av denne bivirkningen er foreslått forskjellige tiltak: en redusert dose, legemiddel reise (for formuleringer med forholdsvis korte halverings), og en supplerende oppgave buspiron, yohimbin, amantadin, cyproheptadin eller bupropion.

Den anbefalte startdosen av fluoksetin er 20 mg / dag, selv om pasienter med økt følsomhet for bivirkningene kan starte med lavere dose. I mange pasienter med depresjon eller dysthymi gjenoppretter en dose på 20 mg / dag euthymia, men andre pasienter trenger høyere doser. Titrere dosen skal være veldig sakte, siden likevektstilstanden etter neste økning i dosen er etablert etter 40-80 dager. Hvis antidepressiv effekten reduseres mot bakgrunnen av langvarig behandling med SSRI, er det ofte mulig å øke det ved å øke eller redusere dosen. For å behandle obsessiv-tvangssykdom, er det ofte nødvendig med høyere doser fluoksetin enn for behandling av alvorlig depresjon.

Sertralin. Det var den andre SSRI, som ble brukt i USA for behandling av depresjon. Det ble også godkjent for behandling av obsessiv-kompulsiv og panikkforstyrrelser. Med metabolisme av sertralin dannes ingen aktive forbindelser som har en terapeutisk effekt.

Effekten av sertralin ved alvorlig depresjon har blitt påvist i en rekke kliniske studier. I en liten studie ble det bemerket at sertralin bedre hindrer gjentatte episoder av depresjon enn fluvoxamin. En mer omfattende studie viste at i behandling av dysthymia er sertralin i en gjennomsnittlig dose på 139,6 ± 58,5 mg / dag tilsvarende i effekten av imipramin i en dose på 198,8 ± 91,2 mg / dag.

De vanligste bivirkningene av sertralin er gastrointestinale sykdommer, som kvalme, diaré og dyspepsi. I tillegg forårsaker det ofte tremor, svimmelhet, søvnløshet, døsighet, svette, tørr munn, seksuell dysfunksjon.

Behandling anbefales for å starte med en dose på 50 mg / dag. Men mange pasienter tolererer bedre ordningen med en lavere startdose: 25 mg / dag i 4 dager, deretter 50 mg / dag i 5 dager og ytterligere 100 mg / dag. I en kontrollert blindstudie med fleksibel dosering hos pasienter med depresjon, oversteg gjennomsnittlig effektiv dose 100 mg / dag, mens mange pasienter krevde en dose i området 100 til 200 mg / dag.

Paroksetin. Det brukes i USA til behandling av depresjon siden 1993. Senere ble hans andre indikasjoner også registrert: obsessiv-kompulsiv og panikkforstyrrelse. Effekten av paroksetin for alvorlig depresjon ble overbevisende demonstrert i en rekke dobbeltblindede, placebokontrollerte studier. En sammenligning av effekten av forskjellige doser med stor depresjon viste at paroksetin har en flat dose-effektkurve i doseringsområdet 20 til 50 mg / dag. Likevel, i noen pasienter, øker dosen til en økt effekt. Sammenligningsstudier hos poliklinikker viste at paroksetin ikke er dårligere enn imipramin, clomipramin, nefazodon og fluoksetin i effektivitet. To sammenlignende studier utført på et sykehus viste at paroksetin ikke er dårligere enn effekten av imipramin og amitriptylin. I en annen komparativ studie utført på et sykehus ga imidlertid paroksetin klomipramin i effektivitet. I alle sammenlignende studier forårsaket paroksetin færre bivirkninger enn TCA. I den 12-måneders studium stabil effekt når man bruker paroxetin var sammenlignbar med den til imipramin, men ved anvendelse av TCA antall frafall grunn utålelige bivirkninger som var to ganger høyere enn for paroksetin.

De vanligste bivirkningene av paroksetin er kvalme, tørr munn, hodepine, asteni, forstoppelse, svimmelhet, søvnløshet, diaré, seksuell dysfunksjon. Det bør bemerkes at hodepine var svært vanlig hos pasienter som tok placebo. Som med andre SSRI-preparater, kan kvalme i paroksetinbehandling reduseres ved å ta stoffet under eller etter et måltid. I de fleste pasienter er kvalme forbigående. Den anbefalte startdosen av paroksetin er 20 mg / dag. Hos pasienter som er spesielt følsomme for bivirkningene, bør behandlingen startes med en lavere dose på 10 mg / dag, og etter 4 dager kan den økes til 20 mg / dag. Kontrollerte kliniske studier har vist at den minste effektive dosen er 20 mg / dag. Hvis en høyere dose kreves, øker den med 1 uke intervall.

Fluvoksamin. I USA brukes det til å behandle obsessiv-kompulsiv lidelse. Men, som andre SSRI, er fluvoxamin effektivt selv i tilfelle av alvorlig depresjon. Den terapeutiske dose varierer vanligvis fra 100 til 250 mg / dag.

Venlafaksin. Inhiberer gjenopptaket av både serotonin og norepinefrin. Ifølge noen data er dysfunksjonen av både noradrenerge og serotonergiske systemer viktig i patogenesen av depresjon. Venlafaxin virker på begge disse systemene, men har ingen bivirkninger knyttet til TCAs, og krever ikke restriksjoner på inntak av andre legemidler og diett, som MAO-hemmere. I denne forbindelse har venlafaxin en rekke unike egenskaper som skiller den fra andre antidepressiva. I motsetning til SSRI, i behandling av depresjon med venlafaksin, er dose-respons-kurven lineær, som i TCA.

Som polikliniske studier viste, er venlafaksin ikke dårligere enn effekten av imipramin og trazodon. En klinisk studie på sykehuset viste at effektiviteten av venlafaksin (gjennomsnittlig dose på 200 mg / d) overstiger fluoksetin (gjennomsnittlig dose på 40 mg / dag) etter 4 og 6 ukers behandling. I en studie ble det vist at venlafaksin kan være nyttig i behandlingsresistent depresjon. I denne studien ble depresjon betraktet som resistent mot terapi når de var ineffektive:

1. tre forskjellige antidepressiva, hvis virkning ble forbedret av hjelpestoffer, eller
2. ECT og to forskjellige antidepressiva med hjelpestoffer. Etter 12 ukers behandling med venlafaksin hadde omtrent 20% av pasientene enten en full effekt (score på depresjon skala Hamilton <9 poeng) eller partiell respons (reduksjon på Hamilton Depression Rating Scale vurdering av ikke mindre enn 50%).

Utvalg av bivirkninger av venlafaksin er lik som SSRI, den mest vanlige asteni, svetting, kvalme, forstoppelse, anoreksi, oppkast, døsighet, munntørrhet, svimmelhet, irritabilitet, angst, tremor, forstyrrelse av overnatting, utløsning lidelse / orgasme og redusert styrke hos menn. Klinisk erfaring med stoffet viste at seksuell dysfunksjon kan oppstå hos kvinner. Mange av disse bivirkningene, spesielt kvalme, kan minimeres ved behandling med lavere dose enn anbefalt i medisininstruksjonene. Mange pasienter tolererer venlafaxin godt hvis startdosen er 18,75 mg (halv tablett 37,5 mg) to ganger daglig. Etter 6 dager økes dosen til 37,5 mg to ganger daglig. Den effektive dosen av venlafaxin varierer fra 75 til 375 mg / dag.

For tiden er en forsinket utgivelsesform av venlafaxin (XR) tilgjengelig i form av kapsler som inneholder 37,5 mg, 75 mg og 150 mg av den aktive substansen. Behandling med dette legemidlet begynner med en dose på 37,5 mg / dag, en uke senere øker den til 75 mg / dag. Utvalget av effektive doser er i dette tilfellet trolig det samme som ved bruk av venlafaxin, selv om det i kliniske studier ble venlafaxin XR testet ved doser som ikke oversteg 225 mg / dag. Skjemaet med forsinket utløsning fører sjelden til bivirkninger enn den vanlige formen av venlafaxin.

Nefazodone (serzon) er et antidepressivt middel som er nær trazodon i sin kjemiske struktur. Nefazodon er en svak inhibitor av reopptak av serotonin og noradrenalin, serotonin og 5-HT2-reseptorer. I tillegg, nefazodon blokker alfa-1-adrenerge reseptorer, for derved å forårsake ortostatisk hypotensjon. Tilsynelatende, nefazodon noen klinisk signifikant effekt på alfa-1 og beta-adrenerge reseptorer, M-kolinerge reseptorer, 5-HT1A-reseptorer, dopaminreseptorene og GABA reseptorer. Metabolismen av nefazodon er dannet en serie av aktive forbindelser, omfattende gidroksinefazodon (tilsvarende i sine farmakologiske egenskaper, til utgangsforbindelsen) metahlorfenilpiperazin (mCPP), som er en agonist av 5-HT, i - og 5-NT1S-reseptorer og 5-HT2-antagonist - og 5-HT3-reseptorer, så vel som triazolidionmetabolitten, hvis egenskaper er dårlig forstått. Nefazodon plasmakonsentrasjon når likevekt i 4-5 dager, med nefazodon og gidroksinefazodon akkumuleres i en konsentrasjon som er 2-4 ganger høyere enn konsentrasjonen etter en enkeltdose. Motta nefazodon i løpet av mat bremser dens absorpsjon, noe som resulterer i maksimal plasmakonsentrasjon kan reduseres med 20%.

I USA har nefazodon blitt godkjent av FDA som et stoff for behandling av store depresjon. Dens effektivitet ved større depresjon har vist seg i placebokontrollerte studier. Den gjennomsnittlige terapeutiske dosen ved behandling av alvorlig depresjon er 400-600 mg / dag, den er delt inn i to doser. Ambulant behandling anbefales ved å starte med en dose på 50 mg 2 ganger daglig, da øker den hver 4-7 dager.

De vanligste bivirkningene av nefazodon er: døsighet, tørr munn, kvalme, svimmelhet, forstoppelse, asteni, forvirring, brudd på innkvartering.

Nefazadon hemmer aktiviteten til cytokrom P450 3A og kan interagere med stoffer som er substratet til dette enzymet. I tillegg samhandler det med de legemidlene som binder til plasmaproteiner. Derfor anbefaler produsentene ikke å kombinere nefazodon med terfenadin (seldan), astemisol (gismanalom), cisaprid (fremdrift). Med samtidig inntak med digoksin hos unge menn øker nefazadon sin maksimale og minimale konsentrasjon med henholdsvis 29 og 27%, mens området under konsentrasjonstidskurven (AUC) øker med 15%. Forsiktighet bør kombineres med nefazadonom triazol (haltsion) og alprazolam (ksanaks), fordi det hemmer metabolismen av benzodiazepiner. Med nefazadonom er det umulig å kombinere MAO-hemmere. Ved bytte fra MAO-hemmere til nefazadon (eller omvendt), er det nødvendig med en tilstrekkelig lang vaskeperiode. Nefazodon er tilgjengelig i tabletter på 100 mg, 150 mg, 200 mg og 250 mg.

Mirtazapin (remeron) er et tetracyklisk antidepressivt middel som har en piperazino-azepinstruktur. Den terapeutiske effekten av mirtazapin forklares av økningen i noradrenerg og serotonerg overføring i sentralnervesystemet. I eksperimentet ble det vist at mirtazapin blokkerer alfa 1-adrenerge reseptorer, noe som fører til en økning i frigjøring av norepinefrin og serotonin fra nerveender. I tillegg er mirtazapin en antagonist av 5-HT2- og 5-HT3-reseptorer, men påvirker ikke 5-HT1A- og 5-HT1B-reseptorer. Blokkaden av histamin Hj-receptorer er sannsynligvis årsaken til den utprøvde beroligende effekten som oppstår når lavere doser administreres. Ortostatisk hypotensjon er relativt sjelden og kan skyldes den moderate adrenoblokeringseffekten av legemidlet på periferien.

Maksimal konsentrasjon av mirtazapin i plasma oppnås 2-4 timer etter administrering. Halv elimineringsperioden er 20-40 timer. Metabolisme av mirtazapin skjer ved demetylering og hydroksylering, etterfulgt av konjugering med glukuronid. Hydroksylering utføres av isoenzymene 1A2 og 2D6 i cytokrom P450-systemet, mens isoenzymet ZA katalyserer dannelsen av N-desmetyl- og N-oksidmetabolitter. I doseområdet fra 15 til 80 mg / dag er det et lineært forhold mellom dosen og konsentrasjonen av legemidlet i plasma. Den gjennomsnittlige halveringsperioden for mirtazepin er lengre hos kvinner (37 timer) enn hos menn (26 timer), selv om den kliniske signifikansen av denne forskjellen ikke er bestemt.

Effekten av mirtazapin ved alvorlig depresjon ble demonstrert i fire placebokontrollerte studier utført hos voksne polikliniske pasienter. Den gjennomsnittlige effektive dosen i disse studiene varierte fra 21 til 32 mg / dag. De vanligste bivirkningene av mirtazapin er: døsighet, økt appetitt, vektøkning, svimmelhet. Hos 15% av pasientene som tar mirtazepin, er en økning i nivået av kolesterol etter å ha spist mer enn 20% (sammenlignet med normen). I registreringsstudier hadde to av de 2.796 pasientene agranulocytose, og den tredje pasienten hadde nøytropeni. Martazapin kan ikke kombineres med MAO-hemmere, og når det skiftes fra det til MAO-hemmere (eller omvendt), er det nødvendig med en tilstrekkelig lang vaskeperiode. Mens det ikke foreligger data om den klinisk signifikante interaksjonen av mirtazapin med cytokrom P450-systemet, har dette problemet ikke blitt tilstrekkelig undersøkt.

Mirtazapin er tilgjengelig i tabletter på 15 mg og 30 mg. Startdosen er vanligvis 15 mg / dag, etter hvert øker den hver 7-14 dager. Hvis det er døsighet i en dose på 7,5-15 mg / dag, går det ofte etter å ha økt dosen til 30-45 mg / dag. Hos eldre mennesker, så vel som hos lever og nyrer, bør dosen av mirtazapin reduseres.

Farmakokinetikk og legemiddelinteraksjon

Antidepressiva av den nye generasjonen avviker vesentlig i løpet av halv elimineringsperioden (varierer fra flere timer til flere dager) og graden av binding til plasmaproteiner.

Muligheten for narkotikainteraksjon mellom antidepressiva i en ny generasjon og andre stoffer tiltrekker økende oppmerksomhet. Det er imidlertid fortsatt utilstrekkelig informasjon om den kliniske betydningen og frekvensen av samspillet mellom disse midlene. Ved bruk av antidepressiva stoffer er to typer stoffinteraksjoner spesielt vanlige: forskyvning av andre legemidler fra forbindelser med plasmaproteiner og hemming av cytokrom P450. Induksjon av cytokrom P450-enzymer under påvirkning av antidepressiva er observert mindre ofte. I plasma er medisiner ikke spesifikt assosiert primært med albumin eller syre alfa-1-glykoproteiner. Når stoffet er forskjøvet fra bindingen med proteiner, økes konsentrasjonen av det aktive legemidlet, noe som kan føre til en forbedret effekt ved samme dose. Enda flere data om stoffinteraksjoner på grunn av inhibering av cytokrom P450-enzymer.

Tilstedeværelsen av narkotikainteraksjoner bør vurderes når behandling eller bivirkninger oppstår ved lavere dose enn vanlig. Noen stoffinteraksjoner vises ikke klinisk og forblir ubemerket til de fører til alvorlige komplikasjoner. Til slutt fører farmakokinetiske interaksjoner til farmakodynamiske resultater.

Den kliniske signifikansen av cytokrom P450-hemning avhenger av en rekke faktorer. Risikofaktorene for narkotika-interaksjoner er mottak av et stort antall forskjellige rusmidler, et brudd på nyre- og leverfunksjon, og alder. Risikofaktorene er også inntaket av aktive inhibitorer av cytokrom P450, som kinidin og ketokonazol. Bevissthet om mulige legemiddelinteraksjoner og nøye overvåking er den beste taktikken for å øke effektiviteten av behandlingen og redusere sannsynligheten for bivirkninger.