Demens med Lewylegemer.

Lewy-legemedemens er et kronisk tap av kognitiv funksjon, karakterisert ved forekomst av intracellulære inneslutninger kalt Lewy-legemer i cytoplasmaet til kortikale nevroner. Sykdommen er karakterisert ved progressiv svekkelse av hukommelse, tale, praksis og tenkning.

Karakteristiske kliniske trekk ved Lewy-legemedemens inkluderer svingninger i mental status, forbigående forvirringstilstander, hallusinasjoner (vanligvis visuelle) og økt følsomhet for nevroleptika. Lewy-legemedemens er vanligere hos menn enn hos kvinner. Sykdomsprogresjonen kan være raskere enn ved Alzheimers sykdom.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi

Lewy-legemedemens er den tredje vanligste typen demens. Sykdommen debuterer vanligvis etter fylte 60 år.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patogenesen

Patologisk er Lewy-legemedemens karakterisert ved tilstedeværelsen av forandringer som er karakteristiske for Parkinsons sykdom (PS) i kombinasjon med eller uten Alzheimers-lignende forandringer. Ved Lewy-legemedemens påvises Lewy-legemer i kortikale nevroner i kombinasjon med senile plakk eller uten Alzheimers-lignende forandringer. Begrepet «Lewy-legemedemens» ble foreslått i 1995 av den internasjonale arbeidskonferansen om dette problemet. Tidligere ble sykdommen omtalt som diffus Lewy-legemesykdom, senil demens med Lewy-legemer og en variant av Alzheimers sykdom med Lewy-legemer.

Kortikale Lewy-legemer, det viktigste patologiske trekk ved Lewy-legeme-demens, finnes hos 15–25 % av pasienter med demens. Patologiske studier viser at pasienter med Lewy-legeme-demens ofte klinisk feildiagnostiseres med Alzheimers sykdom.

Diffus Lewy Body-sykdom (DLBD) er karakterisert av demens, psykotiske lidelser og ekstrapyramidale (parkinsonisme) symptomer. Kombinasjonen av demens, karakterisert av svingninger (noen ganger kraftige) i alvorlighetsgrad, psykotiske lidelser med forbigående synshallusinasjoner (mer enn 90 % av pasientene) uprovosert av antiparkinsonmedisiner, og parkinsonisme, hvis manifestasjoner ikke passer inn i de diagnostiske kriteriene for Parkinsons sykdom, bør tjene som grunnlag for mistanke om DLBD. DLBD er vanligere enn det er diagnostisert.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Symptomer demens med Lewylegemer.

Innledende kognitive svekkelser ligner på de ved andre typer demens. Ekstrapyramidale symptomer er imidlertid forskjellige fra de ved Parkinsons sykdom: ved demens med Lewy-legemer oppstår ikke tremor i de tidlige stadiene av sykdommen, aksial rigiditet og gangforstyrrelser oppstår initialt, og det nevrologiske underskuddet har en tendens til å være symmetrisk.

Kognitiv fluktuasjon er et relativt spesifikt symptom på Lewy body demens.

Perioder hvor pasienten er årvåken, med forståelig atferd og orientering, kan veksle med perioder med forvirring og manglende respons på spørsmål, som vanligvis varer i dager eller uker, men deretter viker igjen for evnen til å ta kontakt.

Hukommelsen påvirkes, men underskuddet skyldes i større grad endringer i våkenhetsnivået og oppmerksomhetsunderskudd enn av selve svekkelsen av mnestiske prosesser, så minner om nylige hendelser påvirkes mindre enn sekvensiell hukommelse for tall (evnen til å gjenta 7 tall forlengs og 5 i omvendt rekkefølge). Overdreven søvnighet er vanlig. Visuelle, romlige og visuelle konstruktive evner (tester for konstruksjon, tegne en klokke, kopiere figurer) påvirkes mer enn andre kognitive funksjoner. Derfor kan demens med Lewy-legemer være vanskelig å skille fra delirium, og alle pasienter som viser symptomene ovenfor bør undersøkes for delirium.

Visuelle hallusinasjoner er vanlige og hyppige, i motsetning til de godartede hallusinasjonene ved Parkinsons sykdom. Auditive, olfaktoriske og taktile hallusinasjoner er mindre vanlige.

Hos 50–65 % av pasientene forekommer vrangforestillinger av kompleks, bisarr natur, noe som skiller seg fra Alzheimers sykdom, der enkle forfølgelsesvrangforestillinger er vanligere. Vegetative lidelser utvikles vanligvis ved forekomst av uforklarlige synkopale tilstander. Vegetative lidelser kan oppstå samtidig med forekomsten av kognitivt underskudd eller etter at det oppstår. Økt følsomhet for antipsykotika er typisk.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Diagnostikk demens med Lewylegemer.

Diagnosen stilles klinisk, men sensitiviteten og spesifisiteten ved diagnosen er lav. Diagnosen anses (tas i betraktning) som sannsynlig ved 2–3 tegn – oppmerksomhetsfluktuasjoner, synshallusinasjoner og parkinsonisme – og som mulig dersom bare ett av dem oppdages. Bevis som bekrefter diagnosen er gjentatte fall, synkope og økt følsomhet for antipsykotika. Overlappingen av symptomer på demens med Lewy-legemer og Parkinsons sykdom kan komplisere diagnosen. Hvis det motoriske underskuddet som er iboende i Parkinsons sykdom går forut for og er mer slående enn kognitiv svikt, stilles vanligvis diagnosen Parkinsons sykdom. Hvis tidlig kognitiv svikt og atferdsendringer dominerer, stilles diagnosen demens med Lewy-legemer.

CT og MR er umerkelige, men er i utgangspunktet nyttige for å identifisere andre årsaker til demens. Fluor-18-merket deoksyglukose positronemisjonstomografi og enkeltfotonemisjons-CT (SPECT) med ^123I -FP-CIT (Nw-fluorpropyl-2b-karbometoksy-3b-[4-jodfenyl]tropan), et fluoralkylderivat av kokain, kan være nyttige for å identifisere demens med Lewy-legemer, men brukes ikke rutinemessig. Endelig diagnose krever hjerneobduksjon.

Kliniske kriterier for diagnose av diffus Lewy-kroppssykdom (DLBD):

• Obligatorisk tegn: progressiv nedgang i kognitive funksjoner i form av frontal-subkortikal demens
• I tillegg kreves minst to av de følgende tre kjennetegnene for en sannsynlig diagnose av diffus Lewy-kroppssykdom og ett kjennetegn for en mulig diagnose av diffus Lewy-kroppssykdom:
  • svingninger i alvorlighetsgraden av kognitiv svikt
  • forbigående visuelle hallusinasjoner
  • motoriske symptomer på parkinsonisme (ikke forbundet med bruk av nevroleptika)

Ytterligere diagnostiske kriterier for diffus Lewy-kroppssykdom inkluderer: økt følsomhet for nevroleptika, gjentatte fall, synkopale tilstander, hallusinasjoner av andre modaliteter.

En pålitelig diagnose av diffus Lewy-kroppssykdom er kun mulig med en patomorfologisk undersøkelse.

Diagnosen diffus Lewy-kroppssykdom anses som usannsynlig ved symptomer på tidligere hjerneslag, endringer i nevroavbildning eller påvisning av andre hjerne- eller fysiske sykdommer som kan forklare det observerte kliniske bildet.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Differensiell diagnose

Kjennetegn som skiller Lewy-legemedemens fra Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom:

APOE-64 er en risikofaktor for Lewy-legemedemens. Når det gjelder forekomsten av APOE-64-genotypen, inntar imidlertid Lewy-legemedemens en mellomposisjon mellom Parkinsons sykdom og Alzheimers sykdom. Dette kan tyde på at Lewy-legemedemens er en kombinasjon av Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom.

Hos pasienter med Lewy-legemedemens (uten samtidige patomorfologiske forandringer i Alzheimers sykdom) er debutalderen for demens lavere, og sykdommen begynner oftere enn i kombinasjon med Alzheimers sykdom med parkinsonisme, som demens deretter slutter seg til. Pasienter med Lewy-legemedemens presterer dårligere på praxistester, men takler tester for reproduksjon av memorert materiale bedre, og har også mer uttalte svingninger i våkenhetsnivået enn pasienter med Alzheimers sykdom. Visuelle hallusinasjoner observeres oftere ved Lewy-legemedemens enn ved Alzheimers sykdom, selv om sensitiviteten til dette tegnet i differensialdiagnosen av Lewy-legemedemens og Alzheimers sykdom er ganske lav. Ved Lewy-legemedemens finnes lavere nivåer av homovanillinsyre i cerebrospinalvæsken enn ved Alzheimers sykdom, noe som sannsynligvis gjenspeiler endringer i dopaminmetabolismen ved Lewy-legemedemens. Ved Lewy-legemedemens, som ved Parkinsons sykdom, er det en betydelig reduksjon i antall dopaminproduserende nevroner i substantia nigra.

Alvorlighetsgraden av demens ved Alzheimers sykdom og demens med Lewy-legemer korrelerer med antall Lewy-legemer, redusert kolinacetyltransferase-aktivitet og antall nevrofibrillære floker og nevrittiske plakk. I motsetning til Alzheimers sykdom er det imidlertid ingen sammenheng mellom alvorlighetsgraden av demens og antall nevrofibrillære floker i neocortex, eller med nivået av antisynaptofysin-aktivitet, som reflekterer synaptisk tetthet, ved demens med Lewy-legemer. Ved demens med Lewy-legemer er hviletremor mindre vanlig, asymmetrien i parkinsonsymptomer er mindre uttalt, men det observeres mer alvorlig rigiditet enn ved Parkinsons sykdom.

Behandling demens med Lewylegemer.

Lewy-legemedemens er en progressiv lidelse med dårlig prognose. Behandlingen er generelt støttende. Rivastigmin 1,5 mg oralt som indisert, titrert opp til 6 mg etter behov, kan forbedre kognitiv svikt. Andre kolinesterasehemmere kan også være nyttige. Omtrent halvparten av pasientene responderer på antiparkinsonmedisiner for ekstrapyramidale symptomer, men de psykiatriske manifestasjonene av sykdommen forverres. Hvis det er behov for antiparkinsonmedisiner, foretrekkes levadopa.

Tradisjonelle antipsykotika, selv i svært lave doser, fører til en kraftig forverring av ekstrapyramidale symptomer, og det er bedre å nekte dem.

Behandling av parkinsonisme

Antiparkinsonmedisiner hos pasienter med Lewy-legemedemens forårsaker ofte psykotiske lidelser. Hvis parkinsonisme forstyrrer pasientens liv, kan levodopa-legemidler brukes til å korrigere det, men i gjennomsnitt er de mindre effektive enn ved Parkinsons sykdom. Generelt er dataene som er publisert hittil om effektiviteten av antiparkinsonmedisiner ved Lewy-legemedemens utilstrekkelige. Baclofen har også blitt foreslått for å redusere rigiditet.

Behandling av psykotiske lidelser

Farmakoterapi av hallusinasjoner og vrangforestillinger hos pasienter med Lewy-legemedemens er komplisert av deres økte følsomhet for nevroleptika. Ved Lewy-legemedemens startes behandling med et typisk nevroleptikum med en lavere dose og økes deretter saktere enn ved andre sykdommer. Klozapin kan brukes til å behandle psykotiske lidelser, men regelmessig overvåking av kliniske blodprøver er nødvendig når man tar dette legemidlet. Risperidon var nyttig i én åpen studie, men ineffektivt i en annen. I én studie reduserte olanzapin alvorlighetsgraden av psykotiske lidelser hos pasienter med Lewy-legemedemens, men forårsaket ofte forvirring og døsighet, samt en økning i parkinsonismesymptomer. Data om bruk av andre atypiske nevroleptika, spesielt quetiapin, samt remoksiprid, zotepin, mianserin og ondansetron hos pasienter med Lewy-legemedemens er ennå ikke tilgjengelig i litteraturen.

Behandling av depresjon

Depresjon utvikler seg hos omtrent halvparten av pasienter med Lewy body demens. Det forekommer omtrent fem ganger oftere ved Lewy body demens enn ved Alzheimers sykdom, men med samme frekvens som ved Parkinsons sykdom. Depresjon forverrer pasientens tilstand betydelig, øker dødeligheten og antall besøk hos helsetjenester, men i motsetning til mange andre manifestasjoner av Lewy body demens er det behandlingsbart. Behandling av depresjon hos pasienter med demens kan også forbedre kognitive funksjoner og redusere apati.

Farmakoterapi

Valg av antidepressivum er primært basert på bivirkningsprofilen, ettersom det ikke finnes bevis for overlegenhet i effekten av det ene eller det andre legemidlet hos pasienter med Lewy-legemedemens med depresjon. Når man velger et antidepressivum, er det viktig å vurdere dets evne til å forårsake en antikolinerg effekt, interagere med andre legemidler, forårsake døsighet og autonome forstyrrelser.

Elektrokonvulsiv terapi

Det finnes ingen kliniske studier av effektiviteten av elektrokonvulsiv terapi (ECT) i behandlingen av depresjon hos pasienter med Lewy-legemedemens. Det har imidlertid blitt vist at ECT kan redusere manifestasjonene av depresjon og alvorlighetsgraden av motorisk svekkelse hos pasienter med Parkinsons sykdom. ECT er nevnt som en av metodene for behandling av depresjon hos pasienter med demens og i praksisretningslinjene for behandling av demens utviklet av American Psychiatric Association. Dermed kan ECT brukes til å behandle depresjon hos pasienter med Lewy-legemedemens. Plassering av elektroder, stimuleringsparametere og hyppighet av prosedyrer bør velges på en slik måte at mulige bivirkninger på kognitive funksjoner minimeres.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Kolinerge midler ved demens med Lewy-legemer

Nivået av kolinacetyltransferase i neocortex hos pasienter med Lewy-legemedemens er lavere enn hos pasienter med Alzheimers sykdom. Det er ikke overraskende at kolinesterasehemmere ved Lewy-legemedemens i gjennomsnitt er mer effektive enn ved Alzheimers sykdom. I de senere år har det blitt gjennomført en rekke dobbeltblinde, placebokontrollerte kliniske studier av kolinesterasehemmere (rivastigmin, donepezil), som har vist sin evne til å forbedre oppmerksomhet og andre kognitive funksjoner, samt redusere alvorlighetsgraden av atferds- og psykotiske lidelser, spesielt hos pasienter med mild til moderat demens.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Lovende veiledning for legemiddelutvikling ved Lewy Body-demens

Siden det kognitive underskuddet ved Lewy-legemedemens tilsynelatende ikke bare er assosiert med Lewy-legemer, bør terapeutisk intervensjon også rettes mot andre patologiske prosesser, spesielt de som fører til dannelse av amyloidplakk eller nevrofibrillære floker. I forbindelse med fremveksten av enhetlige kriterier for Lewy-legemedemens, blir det mulig å gjennomføre kliniske studier av de legemidlene som ble utviklet for behandling av Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom, og som potensielt kan påvirke utviklingen av Lewy-legemedemens. Utviklingen av legemidler som tar sikte på å korrigere nevrokjemisk ubalanse, antioksidanter, nevrobeskyttende legemidler, legemidler som hemmer amyloidproduksjon, tau-proteinfosforylering, nevrofibrillær flokedannelse, syntese av APOE-e4-genprodukter, antiinflammatoriske legemidler, glutamatreseptoragonister er lovende.