Kryptokokkose: årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Kryptokokkose- en sykdom forårsaket av en representant for gjærlignende sopper av slekten Cryptoccocus, relatert til opportunistiske infeksjoner. Hos immunkompetente individer er patogenet lokalisert i lungene; i immunsviktige tilstander generaliserer prosessen seg med involvering av hjernehinnene, nyrene, huden og beinapparatet. Kryptokokkose er relatert til AIDS-markørsykdommer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologi av kryptokokkose

Sopper av slekten Cryptoccocus er allestedsnærværende og finnes konstant i miljøet. Neoformans- varianten finnes hovedsakelig i Nord-Amerika, Europa og Japan. Gatti-varianten er vanlig i Australia, Vietnam, Thailand, Kambodsja, Nepal og Mellom-Amerika. Sopp har blitt isolert fra melk, smør, diverse grønnsaker og frukt, og fra inneluft. Det antas at hovedkilden til menneskelig smitte er dueskitt og jord som er sterkt forurenset med avføringen. Smitte skjer luftbåren ved å inhalere små gjærceller med støvpartikler, men under visse forhold er smitte også mulig gjennom skadet hud, slimhinner og via fordøyelsesveien. Intrauterin overføring, så vel som menneske-til-menneske-overføring, er ikke beskrevet. Gitt den utbredte utbredelsen av kryptokokker, er det generelt akseptert at nesten alle mennesker er mottakelige for smitte, men risikoen for å utvikle manifeste kliniske former er svært liten. Risikogrupper for å utvikle klinisk uttrykte former av sykdommen inkluderer individer med ulike immunsvikttilstander.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Hva forårsaker kryptokokkose?

Kryptokokkose forårsakes av gjærlignende sopp av slekten Cryptoccocus, som omfatter et stort antall arter, hvorav bare C. neoformans regnes som patogen for mennesker. Den vokser godt på de fleste næringsmedier, i et bredt temperaturområde fra -20 °C til +37 °C. Patogenet har betydelig motstand mot miljøfaktorer og vedvarer i jorden i lang tid.

Det finnes to varianter av C. neoformans. I Europa og Nord-Amerika er C. neoformans var. neoformans vanlig, mens C. neoformans var. gatti er vanlig i tropiske og subtropiske soner. Begge variantene er patogene for mennesker. Hos AIDS-pasienter dominerer C. neoformans var. neoformans (selv i tropiske regioner, hvor tidligere bare C. neoformans var. gatti var vanlig, finnes C. neoformans var. neoformans nå hovedsakelig hos HIV-infiserte pasienter). Gjærfasen til C. neoformans er sfærisk, rund eller oval, med en gjennomsnittlig cellestørrelse på 8 µm til 40 µm, og både små og store varianter kan isoleres fra samme pasient. Patogenet formerer seg ved knoppskyting. Soppens tykke vegg er omgitt av en lysbrytende mukopolysakkaridkapsel, hvis størrelse varierer fra praktisk talt uoppdagbar til en tykkelse lik to diametre av selve soppcellen. Fenomenet filamentering av C. neoformans i hjerne- og lungevevssnitt beskrives. Mycel og pseudomycel kan dannes i kultur. Perfekte former har hyfer hvor et stort antall laterale og terminale basidier dannes, hvorfra haploide basidiosporer dannes.

Den vanligste formen i vev er runde, innkapslede celler. Selv om det forårsakende agenset til kryptokokkose har evnen til å påvirke alle kroppens vev, skjer reproduksjon hovedsakelig i sentralnervesystemet. Det er flere antagelser som forklarer nevrotropismen til denne parasitten. Det antas at humant blodserum inneholder en antikryptokokkfaktor (ifølge andre kilder, en mer universell - fungistatisk) som er fraværende i cerebrospinalvæsken. Veksten av patogenet fremmes også av tilstedeværelsen av en høy konsentrasjon av tiamin, glutaminsyre og karbohydrater, som er tilstede i overskudd i cerebrospinalvæsken. Sentralnervesystemet har ikke cellulære immunitetsfaktorer som spiller en ledende rolle i å begrense veksten av soppflora. Imidlertid er den viktigste patogenitetsfaktoren i kryptokokk polysakkaridkapselen, som fremmer dens introduksjon, reproduksjon og generalisering i den infiserte organismen. I tillegg til kapselantigener har patogenet somatiske antigener som har egenskapene til endotoksin hos gramnegative bakterier. Det skal bemerkes at alle kryptokokkantigener, til tross for deres uttalte patogene effekt, har lav immunogenisitet.

Patogenesen av kryptokokkose

Inngangspunktet for infeksjon er luftveiene. Aerosol som inneholder patogenet (støv, slimhinnesekresjoner fra pasienten eller bæreren) og som kommer inn i luftveiene, fører til dannelse av en primær lesjon i lungene, som hos immunsupprimerte individer kan være en kilde til videre hematogen spredning til organer og vev. Det antas at de infiserende cellene er små, ikke-kapsulære, gjærlignende celler med en diameter på mindre enn 2 μm, som er i stand til å nå alveolene med luftstrømmen. Det antas at basidiosporer, på grunn av sin lille størrelse, også kan betraktes som patogene. Kryptokokker kan også komme inn i menneskekroppen gjennom skadet hud, slimhinner og mage-tarmkanalen. Hos immunkompetente individer er sykdommen latent, lokal og ender spontant med at kroppen saneres. En faktor som bidrar til utviklingen av kryptokokkinfeksjon er medfødt eller ervervet immunsvikt, hovedsakelig dens cellulære kobling. Hos personer med bevart immunstatus, etter å ha kommet inn i lungene, vedvarer det der i måneder eller år, og bare under endrede forhold (immunsuppresjon) begynner det å formere seg og spre seg i kroppen, og påvirke ulike vev og organer. Indirekte bevis på denne posisjonen er den høye forekomsten av kryptokokkose hos AIDS-pasienter.

Symptomer på kryptokokkose

Symptomer på kryptokokkose bestemmes av tilstanden til immunsystemet til den smittede personen. Blant de manifeste formene skilles et kronisk infeksjonsforløp hos praktisk talt friske individer (kronisk tilbakevendende meningoencefalitt) og et akutt, ofte fulminant forløp hos individer med ulike defekter i immunsystemet.

Infeksjonsforløpet hos immunkompetente individer er vanligvis latent, symptomene på kryptokokkose er uspesifikke - hodepine, først periodisk og deretter konstant, svimmelhet, kvalme, oppkast, irritabilitet, tretthet, hukommelsestap, psykiske lidelser. Som et resultat av økt intrakranielt trykk avsløres tetthet i synsnerven og symptomer på meningisme. På grunn av skade på kranienervene kan synsskarpheten reduseres, diplopi, nevroretinitt, nystagmus, anisokaria, ptose, atrofi av synsnerven og lammelse av ansiktsnerven kan forekomme. Temperaturen kan være litt forhøyet, men noen ganger observeres en vedvarende subfebril tilstand; det er nattesvette, brystsmerter. Hos friske individer er manifestasjoner fra luftveiene noen ganger mulige - lett hoste, av og til med sputum. I mange tilfeller er sykdommen selveliminerende, oppdages hovedsakelig under forebyggende røntgenundersøkelse som resteffekter i lungene. Hos personer uten immunsvikt kan hudlesjoner oppstå hvis de er skadet. Generelt er kryptokokkinfeksjon hos personer med normal immunstatus godartet, ender med bedring og etterlater gjenværende forandringer, spesielt etter meningoencefalitt.

Forløpet av kryptokokkose hos immunsupprimerte personer er akutt. Kryptokokkose begynner oftest med akutt meningoencefalitt med feber og raskt økende tegn på hjernedysfunksjon: apati, ataksi, nedsatt bevissthet, søvnighet, koma. Prosessen blir raskt generalisert. Pasienten utvikler raskt hypotensjon, acidose med en raskt økende ubalanse i perfusjons-ventilasjonsparametrene, som er assosiert med sekundær involvering av lungeinterstitiet i prosessen. Noen ganger er den primære lesjonen lokalisert i lungene, i hvilket tilfelle prosessen begynner med forekomsten av dumpe, verkende smerter i brystet, hoste med sputum og blodige striper. Gitt at prosessen involverer interstitiet i lungevevet, kommer raskt økende respirasjonssvikt (takykné, kvelning, raskt økende akrocyanose) i forgrunnen. Røntgenbilder av pulmonal kryptokokkose avslører isolerte parenkymatøse infiltrater, utseendet av isolerte infiltrater i form av "mynter" godt avgrenset i lungens midtre eller nedre lober (2-7 cm i diameter) er svært karakteristisk. Men store, uklare infiltrater kan også finnes, ofte som ligner en ondartet lesjon i lungene. Kaseøse hulrom er ekstremt sjeldne og ukarakteristiske, men noen ganger finnes små fokale, utbredte lungelesjoner som ligner miliær tuberkulose. Samtidig er forkalkning ikke karakteristisk for kryptokokkose, og fibrose er fraværende. Hos pasienter med generalisert form kan huden i ansikt, nakke, overkropp og lemmer påvirkes i form av små papler, pustler, ulcerøs-vegetative foci eller ulcerøse defekter som ligner på basaliom i huden. Lymfeknutene er ikke forstørret. Ved spredte lesjoner kan kryptokokker føres inn i beinene i hodeskallen, ribbeina og store rørformede bein. Hevelse og ømhet oppdages på lesjonsstedet, såkalte kalde abscesser kan oppstå, som ved tuberkulose i beinene. Røntgenundersøkelse visualiserer som regel destruktive fokale forandringer. Ved spredt kryptokokkose er skade på binyrene, myokardiet, leveren, nyrene og prostataen mulig.

Infeksjonsforløpet hos HIV-pasienter er unikt. CNS-kryptokokkose står for 60 til 90 % av alle tilfeller av kryptokokkose hos HIV-pasienter. CNS-skade utvikles hos HIV-pasienter i AIDS-stadiet mot bakgrunn av en generalisert form for kryptokokkose. Temperaturreaksjonen overstiger sjelden 39 °C, hovedsymptomet er en alvorlig, svekkende hodepine. Symptomer på kryptokokkose tiltrer raskt: kvalme, oppkast, kramper, hyperestesi (lett, auditiv, taktil). Tegn på hjernehinnebetennelse kan oppdages eller ikke oppdages. Det kliniske bildet av hjernehinnebetennelse ligner på det kliniske bildet av bakteriell hjernehinnebetennelse. Ved CNS-kryptokokkose dekker prosessen meningealmembranen, subaraknoidalrommet og de perivaskulære områdene, noe som er typisk for meningoencefalitt. Et karakteristisk trekk ved kryptokokkmeningoencefalitt er det karakteristiske bildet av cerebrospinalvæsken: den er litt uklar eller kremfarget og har ikke purulent natur; hvis det er et stort antall kryptokokker i den, kan den få en geléaktig karakter. Som et resultat av alle disse endringene i cerebrospinalvæsken forstyrres utstrømningen av cerebrospinalvæske fra ventriklene til subaraknoidalrommet med utvikling av okklusiv hydrocephalus og ependymatitt. Lokalisert CNS-skade kan ha utseendet til et veldefinert granulom som ligner en gumma.

Kryptokokkose i lungene hos HIV-pasienter forekommer med vekttap, feber, hoste, noen ganger med utskillelse av sparsomt sputum, dyspné, forekomst av brystsmerter forårsaket av pleura-involvering. Røntgenologisk oppdages både enkle og diffuse interstitielle infiltrater med skade på lungerøttene og noen ganger pleuraeffusjon. Ved spredt kryptokokkose i lungene utvikles akutt interstitiell lungebetennelse med akkumulering av kryptokokker i det alveolære interstitium.

Hudlesjoner forårsaket av kryptokokker hos pasienter med HIV er representert av pigmenterte papler, pustler og ulcerøs-nekrotiske foci. Hudlesjoner er både lokale og diffuse.

Pasienter med HIV har ofte nyreskade, og prosessen er asymptomatisk, men kan utvikle seg som pyelonefritt med medullær nekrose i nyrene. Dessuten kan prostata etter primærbehandling bli kilden til vedvarende infeksjon.

Diagnose av kryptokokkose

Symptomer på kryptokokkose er så polymorfe at differensialdiagnose må stilles avhengig av lesjonens lokalisering, og det er nødvendig å huske at denne sykdommen ganske enkelt kan gjenspeile en immunsuppressiv tilstand forårsaket av den underliggende sykdommen eller ugunstige faktorer som fører til immunsuppresjon, eller den kan fungere som en markør for HIV-infeksjon. Kryptokokkmeningitt differensieres fra tuberkuløs meningitt, viral meningoencefalitt, metastatisk prosess, meningitt av ulik mykotisk opprinnelse, bakteriell meningitt. Lungeskader tvinger oss til å utelukke lungesvulster, metastaser av ondartede neoplasmer, tuberkulose, sarkom. Hudlesjoner ved kryptokokkose, på grunn av deres ikke-patognomoniske natur, krever utelukkelse av syfilis, hudtuberkulose og basalcellekreft i huden. Benlesjoner bør skilles fra osteomyelitt og periostitt av bakteriell eller tuberkuløs opprinnelse.

Diagnostikk av kryptokokkose er basert på et sett med kliniske og laboratoriedata. Hos pasienter med HIV-infeksjon, dersom meningoencefalitt og hjernehinnebetennelse utvikler seg, er undersøkelse for kryptokokkose alltid indisert, siden dette patogenet er en av de viktigste årsakene til CNS-skade hos disse pasientene. Laboratoriediagnostiske metoder inkluderer mikroskopisk undersøkelse av blekkfargede preparater av cerebrospinalvæske, sputum, puss, andre biologiske sekreter og kroppsvev. Det er mulig å påvise C. neoformans -antigenet ved hjelp av lateksagglutinasjonsreaksjonen i det samme biologiske mediet.

Diagnosen stilles ved å finne spirende gjærceller omgitt av en klar kapsel når de farges med tusj. Diagnosen kan bekreftes ved å ta en renkultur og identifisere patogenet, siden C. neoformans lett kan isoleres fra blodet til AIDS-pasienter.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Behandling av kryptokokkose

Ved utvikling av kryptokokkmeningitt hos personer uten HIV-infeksjon anbefales amfotericin B intravenøst 0,7–1,0 mg/kg én gang daglig i kombinasjon med flucytosin intravenøst 25 mg/kg 4 ganger daglig i 2 uker, deretter flukonazol oralt 0,4 g én gang daglig i 10 uker, deretter foreskrives vedlikeholdsbehandling med flukonazol oralt i 6–12 måneder med 0,2–0,4 g én gang daglig eller intrakonazol oralt 0,2 g 2 ganger daglig eller amfotericin B intravenøst 1 mg/kg 1–3 ganger i uken. Mot bakgrunn av HIV-infeksjon foreskrives: amfotericin B intravenøst 0,7–1,0 mg/kg én gang daglig i kombinasjon med flucytosin intravenøst 25 mg/kg 4 ganger daglig – 3 uker, deretter foreskrives flukonazol oralt 0,4 g én gang daglig – 10 uker, deretter brukes vedlikeholdsbehandling av kryptokokkose med flukonazol oralt 0,2 g én gang daglig resten av livet. Pulmonal kryptokokkose uten HIV-infeksjon behandles med flukonazol oralt 0,2–0,4 g én gang daglig i 3–6 måneder. Ved pulmonal kryptokokkose mot bakgrunn av HIV-infeksjon er flukonazol oralt 0,2–0,4 g én gang daglig eller itrakonazol oralt 0,2 g 2 ganger daglig resten av livet indisert.