C1-hemmermangel.

Mangel på Cl-hemmer (C1I) fører til utvikling av et karakteristisk klinisk syndrom - arvelig angioødem (HAE). Den viktigste kliniske manifestasjonen av arvelig angioødem er tilbakevendende ødem, som kan true pasientens liv hvis det utvikler seg på vitale steder.

Patogenese av Cl-hemmermangel

Mangelen er forårsaket av en mutasjon i genet for Cl-hemmer, en serinprotease som inaktiverer komplementkomponentene C1r og Cls, samt kallikrein-kinin-systemet og aktiverte faktorene XI og XII i koagulasjonskaskaden. Selv om C1-hemmer ikke er en signifikant plasminhemmer, forbrukes den av plasmin, og i fravær av dette er plasminaktivering en av de viktigste utløserne for ødemepisoder. Hovedårsaken til økt vaskulær permeabilitet ved HAE er overskudd av bradykinin, som er en konsekvens av overdreven proteolyse av høymolekylært kininogen av kallikrein.

Medfødt C1I-mangel er en autosomal dominant lidelse med lik rasemessig og seksuell fordeling, og er den vanligste av alle komplementdefekter. Tre hovedtyper defekter skilles ut hos pasienter med arvelig angioødem: i 85 % av tilfellene er det en reduksjon eller fravær av Cl-hemmer på grunn av svekket transkripsjon; ved tilstedeværelse av en missense-mutasjon i det aktive senteret kan konsentrasjonen av Cl-hemmer være normal eller til og med økt, men proteinet er ikke-funksjonelt. HAE type III er forårsaket av tilstedeværelsen av autoantistoffer mot Cl-hemmer.

Symptomer på Cl-hemmermangel

Tegn på sykdommen hos pasienter med arvelig angioødem observeres hovedsakelig i de første leveårene. I de fleste tilfeller beskrevet i litteraturen oppstod sykdommens manifestasjon før fylte 18 år, selv om det finnes tilfeller av primær deteksjon av sykdommen i en alder av 52 år. Klinisk er arvelig angioødem karakterisert av ødem i forskjellige deler av kroppen. Ødem oppstår raskt, når et maksimum innen 1-2 dager og forsvinner spontant etter 3-4 dager. Ødem er vanligvis ikke ledsaget av utslett, kløe, misfarging av huden eller smertesymptomer. Ødem i tarmveggen kan imidlertid manifestere seg som sterke magesmerter. I denne forbindelse er pasienter med denne typen manifestasjoner av arvelig angioødem hyppige gjenstander for kirurgiske inngrep. Hos noen pasienter er tap av matlyst, oppkast og magekramper de eneste kliniske manifestasjonene av arvelig angioødem, uten subkutant ødem. Ødem i strupehodet er ofte dødelig, spesielt hos små barn. Faktorene som fremkaller ødem er ikke definert, selv om pasienter ofte forbinder anfall med stress, mindre traumer, vanligvis med ødem i ekstremiteter. Ødem i ansiktet og luftveiene kan oppstå etter tanntrekking eller mandlefjernelse.

Diagnose av Cl-hemmermangel

Normalt Cl-I-nivå er 0,15–0,33 g/l for voksne og 0,11–0,22 g/l for barn. Den funksjonelle aktiviteten til Cl-I hos barn i det første leveåret er 47–85 % av den hos voksne. En reduksjon i konsentrasjonen av C1I eller en signifikant reduksjon i den funksjonelle aktiviteten til C1I er diagnostisk. Under et akutt anfall av arvelig angioødem er det en signifikant reduksjon i hemolytiske titere av C4 og C2, og i motsetning til pasienter med systemisk lupus erythematosus og andre immunkomplekssykdommer, forblir nivået av C3 normalt. På grunn av den autosomalt dominante arvetypen har pasienter med arvelig angioødem ofte en positiv familiehistorie.

Behandling av Cl-hemmermangel

Ulike typer legemidler har blitt foreslått for behandling av arvelig angioødem. De kan deles inn i følgende grupper:

Androgener. I 1960 ble det først vist at metyltestosteron hadde en slående profylaktisk effekt på alvorlighetsgraden og hyppigheten av HAE-anfall. I 1963 ble en syntetisk analog av metinyltestosteron, Danazol, oppnådd. De primære farmakologiske virkningene av legemidlet er gonadotropinhemming, undertrykkelse av kjønnshormonsyntese og konkurrerende binding til progesteron- og androgenreseptorer. Danazol brukes i behandling av endometriose, gynekomasti, økt blodtap forbundet med menstruasjon, hemofili A og B for å redusere blødning, og ved idiopatisk trombocytopeni, hvor legemidlet kan bidra til å øke blodplatetallet. Danazol har vist seg å øke Cl-I-konsentrasjoner hos de fleste pasienter med arvelig angioødem. Selv om Danazol er et av de mest brukte midlene i profylaktisk behandling av arvelig angioødem, er virkningsmekanismen fortsatt ukjent. Dessverre, ved langvarig profylaktisk bruk, er det observert tilstedeværelsen av bivirkninger som er typiske for androgenlignende legemidler. Det er en tendens til fedme, amenoré, redusert libido, økte aminotransferaser og kolesterol, muskelspasmer, muskelsmerter, økt tretthet, hodepine. Bruken av legemidlet hos barn og gravide er spesielt begrenset.

Antifibrinolytiske legemidler. Den første vellykkede bruken av antifibrinolytiske legemidler ved arvelig angioødem ble beskrevet av svenske leger. Alfa-aminokapronsyre, som er en plasminhemmer, og traneksamsyre kan brukes med delvis suksess for å forhindre anfall av arvelig angioødem, spesielt når danazol ikke kan brukes. Ved akutte anfall av arvelig angioødem er behandling med disse legemidlene ineffektiv. Alfa-aminokapronsyre har følgende bivirkninger: kvalme, hodepine, diaré, myositt, en tendens til å utvikle trombose.

Transfusjoner av fersk plasma og renset Cl-I. Som regel reduserer transfusjon av ferskfrossen plasma ødemets intensitet i løpet av minutter ved angrep på arvelig angioødem. Ferskfrossen plasma som inneholder Cl-I inneholder imidlertid også alle andre komplementkomponenter, hvis tilstedeværelse i det transfuserte preparatet kan forverre pasientens tilstand. Dessuten er ferskfrossen plasma en mulig kilde til virusinfeksjoner som HIV, hepatitt B og C. I de senere år har Cl-I-kryopresipitat blitt brukt med suksess i mange land. Fra alle synspunkter er Cl-I et ideelt legemiddel for pasienter med høy risiko for å utvikle ødem i øvre luftveier og for pasienter der bruk av Danazol ikke fører til en økning i Cl-I-konsentrasjoner eller er kontraindisert.

Oppsummert er det nødvendig å ta hensyn til trefasetilnærmingen til behandling av arvelig angioødem: langtidsprofylaktisk behandling, kortvarig profylaktisk behandling før planlagt intervensjon, og behandling for akutte anfall av arvelig angioødem. For tiden utføres langtidsprofylaktisk behandling med androgener og antifibrinolytiske legemidler. Kortvarig profylaktisk behandling, hovedsakelig hos pasienter med arvelig angioødem som gjennomgår tann- og kirurgiske inngrep, samt behandling for livstruende ødem, utføres med ferskfrosset plasma og, hvis tilgjengelig, C1-I-kryokonsentrat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]