Komplementsystemet: analyse av komponenter og deres betydning

Komplementsystemet er en del av det medfødte humorale immunsystemet som bidrar til å gjenkjenne og eliminere mikroorganismer, forsterker den inflammatoriske responsen og deltar i opsonisering og dannelsen av membranangrepskomplekser. Klinisk er det viktig ikke bare for beskyttelse mot infeksjoner, men også for kontroll av immunkomplekser, autoimmune reaksjoner og en rekke trombotiske og nefrologiske prosesser. [1]

Tradisjonelt beskrives kaskaden som tre aktiveringsveier: klassisk, lektin og alternativ. Alle tre veiene konvergerer ved aktiveringen av C3, hvoretter et felles terminaltrinn initieres som involverer C5, C6, C7, C8 og C9. Det er dette terminale trinnet som fører til dannelsen av membranangrepskomplekset, som er i stand til å skade membranene til målcellene. [2]

Den klassiske signalveien er tettest assosiert med immunkomplekser og komponentene C1, C2 og C4. Lektinsignalveien initieres av gjenkjenning av mikrobielle karbohydratstrukturer av mannosebindende lektin og tilhørende proteaser. Den alternative signalveien er sterkt avhengig av C3, faktor B, faktor D og properdin, og er spesielt viktig ved en rekke komplementmedierte nyresykdommer. [3]

Komplementsystemet er ikke designet for å fungere uten begrensninger, så det har regulatorer. Disse inkluderer for eksempel faktor H, faktor I, C1-hemmer og cellulære regulatoriske proteiner. Når en defekt ikke oppstår i "kamp"-proteinene i kaskaden, men i regulatorene, er resultatet kanskje ikke immunsvikt i tradisjonell forstand, men snarere overdreven komplementaktivering med betennelse, trombose, hemolyse og nyreskade. [4]

Derfor må en artikkel om komplementsystemet ikke bare ta hensyn til mangler, men også forbruk og dysregulering. I praksis blir en lege oftere konfrontert med ikke et «teoretisk fravær av et enkelt protein», men med et spesifikt laboratoriemønster som må knyttes til infeksjoner, angioødem, systemisk lupus erythematosus, glomerulonefritt, atypisk hemolytisk uremisk syndrom eller behandling med C5-hemmere. [5]

Tabell 1. Hovedveiene i komplementsystemet og deres kliniske betydning

Sti	Essensielle proteiner	Hva er viktig for klinikken
Klassisk	C1, C2, C4	Mer vanlig assosiert med immunkomplekser, systemisk lupus erythematosus og tidlige komponentmangler
Lektin	mannosebindende lektin, MASP-2, C2, C4	Kan være viktig ved tilbakevendende infeksjoner hos barn og ved noen sekundære immunsvikttilstander
Alternativ	C3, faktor B, faktor D, properdin	Spesielt viktig ved alternativ dysregulering, C3-glomerulopati og atypisk hemolytisk uremisk syndrom
Terminal	C5, C6, C7, C8, C9	Mangler i terminale komponenter øker risikoen for Neisseria-infeksjon dramatisk

Kilder til tabellen. [6]

Hvilke komplementsystemtester brukes faktisk i dag?

I daglig praksis måles C3 og C4 oftest. Dette er de vanligste individuelle komplementproteinene som brukes til å vurdere immunaktivitet, overvåke autoimmune sykdommer og som en del av søket etter komplementforstyrrelser. Selv på dette stadiet er det imidlertid viktig å forstå at C3 og C4 alene ikke er tilstrekkelig hvis det er mistanke om en medfødt mangel eller atypisk signalveisdysregulering. [7]

Det neste nøkkelnivået er funksjonstesting. Total hemolytisk aktivitet av komplement CH50 evaluerer den klassiske signalveien og det endelige fellesstadiet. Alternativ hemolytisk aktivitet AH50 evaluerer den alternative signalveien og det samme terminalstadiet. Disse testene anses som førstelinjetester når det er mistanke om komplementmangel. [8]

Hvis CH50 og AH50 er unormale, igangsettes ytterligere testing: individuelle komponenter, deres konsentrasjoner eller funksjon måles, og noen ganger tilsettes mannosebindende lektin for lektinveien, C1q, C1-hemmer, faktor B, faktor D, properdin, faktorene H og I. Denne trinnvise tilnærmingen bidrar til å forstå nøyaktig hvor defekten befinner seg: i den tidlige klassiske veien, den alternative veien, det terminale komplekset eller i reguleringen. [9]

I spesifikke kliniske situasjoner brukes ytterligere biomarkører. Løselig C5b-9, også kjent som løselig membranangrepskompleks, fungerer som en markør for terminal komplementaktivering. Det kan være nyttig ved visse autoimmune tilstander, infeksjoner, traumer og for å overvåke responsen på anti-C5-behandling, men er fortsatt en mer spesialisert test. [10]

Overvåking av målrettet behandling fortjener spesiell oppmerksomhet. Hos pasienter som får C5-hemmere som eculizumab og ravulizumab, brukes CH50, AH50 og C5 funksjonell aktivitet til å vurdere komplementblokkering. Her fokuserer analysen på en annen tilnærming: ikke å se etter en mangel, men snarere å forstå hvor fullstendig den terminale signalveien er blokkert og om behandlingen er effektiv. [11]

Tabell 2. Grunnleggende laboratorietester av komplementsystemet

Test	Hva viser det?	Når det er spesielt nyttig
C3	Konsentrasjon av komponent C3	Ved autoimmune og nefrologiske sykdommer, hvis det er mistanke om alternativ dysregulering
C4	Konsentrasjon av komponent C4	Ved systemisk lupus erythematosus, C1-hemmermangel, klassisk signalvei
CH50	Funksjonen til den klassiske signalveien og det felles terminalstadiet	Første trinn ved mistanke om komplementmangel
AH50	Funksjonen til den alternative veien og det felles terminalstadiet	Første trinn ved mistanke om en alternativ feil
Mannosebindende lektin	Lektin-veimarkør	Med normal CH50 og AH50, hvis mistanken vedvarer
C1q	Komponent C1	Spesielt nyttig for å skille mellom arvelig og ervervet angioødem.
C1-hemmer, mengde og funksjon	Regulator av de klassiske og lektinveiene	For tilbakevendende angioødem uten urtikaria
Løselig C5b-9	Markør for terminalaktivering	Ved komplementmedierte tilstander og overvåking av anti-C5-behandling

Kilder til tabellen. [12]

Tabell 3. Hvilke tester er vanligvis tilstrekkelige i første trinn?

Klinisk situasjon	Hva bestiller folk vanligvis først?
Mistenkt systemisk lupus erythematosus eller immunkomplekssykdom	C3 og C4
Mistenkt medfødt komplementmangel	CH50 og AH50
Tilbakevendende angioødem uten urtikaria	C4, C1-hemmer, C1-hemmerfunksjon, C1q
Gjentatte Neisseria-infeksjoner	CH50 og AH50
Mistenkt alternativ komplementnefropati	C3, C4, CH50, AH50, faktor B og regulatorer som angitt
Overvåking av C5-hemmere	CH50, AH50, funksjonell C5

Kilder til tabellen. [13]

Hvordan tolke kombinasjonene C3, C4, CH50 og AH50 riktig

Isolert lav C3 og isolert lav C4 er ikke det samme. Lav C3 med normal C4 anses nå som et viktig tegn på alternativ dysregulering. Dette mønsteret er spesielt bekymringsfullt ved C3-glomerulopati og atypisk hemolytisk uremisk syndrom, selv om en definitiv diagnose krever ytterligere laboratoriedata og ofte genetiske data. [14]

Når flere komponenter, spesielt C3 og C4, reduseres samtidig, vurderer legen oftere komplementforbruk på grunn av en aktiv immunkompleksprosess snarere enn isolert arvelig mangel. ARUP understreker eksplisitt at forbruk kjennetegnes ved samtidig reduksjon av flere komponenter, og C3 og C4 er mye brukt i diagnostisering og overvåking av autoimmune sykdommer, inkludert systemisk lupus erythematosus. [15]

En lav C4 med en normal C3 er spesielt viktig i sammenheng med C1-hemmermangel eller -dysfunksjon. Ved arvelig angioødem type 1 og 2 er C4 vanligvis lav selv mellom anfall, og ytterligere bekreftelse kommer fra nivået og funksjonen til C1-hemmeren. Hvis C1q også er lav, tyder dette på en ervervet snarere enn en arvelig variant. [16]

Funksjonstester gir enda mer nyttige mønstre. En normal AH50 med en lav CH50 antyder en tidlig klassisk signalvei, som C1, C2 eller C4. En normal CH50 med en lav AH50 er mer konsistent med en alternativ signalveisdefekt. En samtidig reduksjon i CH50 og AH50 indikerer enten en terminal defekt eller alvorlig komplementforbruk, og kombinasjonen av lav CH50 og AH50 med normal C3 og C4 tyder spesielt på en C5-C9-mangel. [17]

Hvis CH50 og AH50 er normale og den kliniske mistanken om komplementmangel fortsatt er høy, er neste trinn vanligvis ikke å gjenta de samme testene i det uendelige, men å gå videre til å vurdere lektinveien eller et annet immunsystem. En moderne oversikt over komplementforstyrrelser sier eksplisitt at med normal CH50 og AH50 er ytterligere testing ofte ikke nødvendig i det hele tatt med mindre det er en veldig spesifikk mistanke. [18]

Tabell 4. Slik tolker du kombinasjoner av CH50 og AH50

CH50	AH50	Det som oftest antas
Kort	Normal	Tidlig klassisk signalveisdefekt, som C1, C2, C4
Normal	Kort	Alternativ signalveisdefekt, f.eks. faktor B, faktor D, properdin
Kort	Kort	Terminal defekt, C3-mangel eller alvorlig komplementforbruk
Kort	Lav med normal C3 og C4	Spesielt mistenkelig for mangel på C5, C6, C7, C8 eller C9
Normal	Normal	En betydelig defekt i de klassiske og alternative signalveiene er mindre sannsynlig; hvis mistanken vedvarer, vurderes lektinsignalveien.

Kilder til tabellen. [19]

Tabell 5. Slik tolker du kombinasjonene C3 og C4

C3	C4	Det som oftest antas
Kort	Normal	Alternativ dysregulering, som C3-glomerulopati eller atypisk hemolytisk uremisk syndrom
Kort	Kort	Komplementforbruk i systemiske immunkompleksprosesser
Normal	Kort	Mangel eller dysfunksjon av C1-hemmer, en del av de klassiske komplementforstyrrelsene
Normal	Normal	Utelukker ikke banemangel hvis funksjonstester er unormale
Normal eller høy	Normal eller høy	Det kan også forekomme under en aktiv prosess hvis analysen tas utenfor forbruksfasen eller mot bakgrunn av akuttfaseproteiner.

Kilder til tabellen. [20]

Ved hvilke sykdommer undersøkes komplementsystemet oftest?

Et av de viktigste kliniske scenariene er tilbakevendende infeksjoner, spesielt meningokokkinfeksjoner. Mangel på de terminale komponentene C5-C9 øker risikoen for Neisseria meningitidis-infeksjon og disseminert Neisseria gonorrhoeae dramatisk. Properdin, som tilhører den alternative signalveien, er også assosiert med alvorlige meningokokkinfeksjoner. Derfor er en voksen eller et barn med gjentatte uforklarlige Neisseria-infeksjoner en klassisk kandidat for evaluering av komplementsystemet. [21]

Tidlige komponenter i den klassiske sykdomsbanen har en annen klinisk profil. Mangel på C1, C2 og C4 er oftere assosiert ikke bare med infeksjoner, men også med autoimmune sykdommer, spesielt systemisk lupus erythematosus og andre immunkomplekssyndromer. Derfor er lave C3- og C4-nivåer hos en pasient som mistenkes for å ha lupus viktige for både diagnose og overvåking av sykdomsaktivitet. [22]

Et separat, viktig område er nefrologi. Ved C3-glomerulopati og atypisk hemolytisk uremisk syndrom er dysregulering av den alternative signalveien spesielt signifikant. Disse tilstandene har vanligvis redusert C3 med normal C4, og ytterligere testing kan inkludere faktor B, faktor H, faktor I, anti-faktor H-antistoffer og genetisk testing. [23]

Et annet særegent scenario er angioødem uten urtikaria. Her er komplementsystemet ikke nødvendig for å oppdage en infeksiøs immunsvikt, men for å identifisere en mangel eller dysfunksjon av C1-hemmeren. Arvelig angioødem er vanligvis karakterisert av lav C4 og redusert C1-hemmerfunksjon, mens lav C1q bidrar til å skille den ervervede varianten fra den arvelige. Det er viktig å merke seg at antihistaminer og glukokortikosteroider vanligvis er ineffektive i denne formen, fordi mekanismen er relatert til bradykinin, ikke histamin. [24]

Til slutt studeres komplementsystemet også i moderne målrettet terapi. Hos pasienter som får C5-hemmere, bidrar komplementtesting til å overvåke fullstendigheten av kaskadeblokkaden. Dette er ikke lenger en diagnostikk for en klassisk mangel, men et eksempel på hvordan komplementsystemet har gått fra grunnleggende immunologi til rutinemessig overvåking av moderne biologiske legemidler. [25]

Tabell 6. Hvilke kliniske scenarier tyder sterkest på forstyrrelser i komplementsystemet?

Klinisk situasjon	Mest sannsynlig komplementblokk
Gjentatt meningokokkmeningitt	Terminalkomponenter C5-C9 eller properdin
Tidlige tilbakevendende kapslede bakterieinfeksjoner hos et barn	C3 eller tidlige komponenter i den klassiske banen
Systemisk lupus erythematosus og andre immunkomplekssykdommer	C3- og C4-forbruk eller medfødte tidlige mangler
Angioødem uten urtikaria	C1-, C4-, C1q-hemmer
Uforklarlig glomerulonefritt med lav C3 og normal C4	Alternativ komplementdysregulering
Overvåking av anti-C5-behandling	CH50, AH50, funksjonell C5

Kilder til tabellen. [26]

Hvordan ta tester riktig og hva du skal gjøre etter unormale resultater

Foranalyse er spesielt viktig for komplementsystemet. Funksjonstester er følsomme for temperatur, prosesseringsforsinkelser og feil lagring. Mayo og ARUP understreker at nedbrytning og spontant forbruk av komponenter kan føre til falskt lav funksjon, og for AH50 anbefaler de generelt å fryse prøver umiddelbart etter innsamling. [27]

Derfor er det første steget etter et uventet lavt resultat å ikke forhaste seg med en diagnose. Det er nødvendig å avklare hvordan prøven ble behandlet, om det var en forsinkelse, om den ble lagret riktig, om plasmaferese ble utført og om det er en betydelig inflammatorisk prosess. Hvis det kliniske bildet er tvilsomt eller ikke samsvarer med det kliniske bildet, bør funksjonstester gjentas på en ny prøve. [28]

Hvis det oppdages en vedvarende abnormalitet, avhenger neste trinn av mønsteret. Hvis CH50 er lav og AH50 er normal, undersøkes den klassiske signalveien og komponentene C1, C2 og C4. Hvis CH50 er normal og AH50 er lav, undersøkes faktorer i den alternative signalveien. Hvis CH50 og AH50 er lave, vurderes de terminale komponentene og C3 sammen, og komplementforbruk vurderes også. Denne algoritmen muliggjør en logisk tilnærming i stedet for å "sjekke alt". [29]

Ved mistanke om en arvelig mangel er det nyttig å konsultere en klinisk immunolog og genetisk testing. Nyere oversikter understreker at etter laboratoriebekreftelse av defekten bør man ikke bare vurdere pasienten, men også slektninger, ettersom familieidentifikasjon muliggjør tidlig diskusjon om vaksinasjon, profylakse og behandling av alvorlige infeksjoner. [30]

Til slutt kan ikke unormale resultater i komplementsystemet behandles «ved analyse». Behandlingen er ikke basert på selve det lave C3-nivået, men på det underliggende problemet: lupus, angioødem, infeksiøs predisposisjon, nefrologisk komplementdysregulering eller konsekvensene av anti-C5-behandling. Dette er hva som skiller den moderne tolkningen av komplementsystemet fra den utdaterte modellen, som forsøkte å trekke konklusjoner basert på C3 eller C4 alene. [31]

Tabell 7. Hva som oftest forstyrrer korrekt tolkning av komplementtester

Problem	Hvorfor er dette viktig?
Feil oppbevaring av prøven	Kan gi falskt lave funksjonelle resultater
Forsinkelse i blodprosessering	Fremmer nedbrytning og forbruk av komponenter
Blodprøvetaking etter plasmaferese	Gjenspeiler kanskje ikke den faktiske komplementstatusen.
Kun vurdering C3 og C4 uten CH50 og AH50	Det er lett å overse en banespesifikk defekt
Funksjonstestvurdering uten klinisk vurdering	Falske diagnostiske konklusjoner er mulige
Forveksle komplementforbruk med en medfødt mangel	Krever skille på tvers av flere komponenter og klinisk kontekst

Kilder til tabellen. [32]

Vanlige spørsmål

Hva er komplementsystemet enkelt sagt?
Det er en kaskade av medfødte immunproteiner som bidrar til å merke mikrober, forsterke betennelse og ødelegge målceller. Klinisk er komplementsystemet viktig ikke bare for beskyttelse mot infeksjoner, men også for autoimmune, nefrologiske og angioødematøse tilstander. [33]

Hvilke tester foreskrives oftest først?
Oftest starter de med C3 og C4, og hvis det er mistanke om en medfødt mangel, med CH50 og AH50. Ved angioødem uten urtikaria legges C4, C1-hemmer, dens funksjon og C1q til. [34]

Hvordan skiller CH50 seg fra AH50?
CH50 gjenspeiler funksjonen til den klassiske signalveien og det felles endepunktet. AH50 gjenspeiler funksjonen til den alternative signalveien og det samme endepunktet. Kombinasjonen av disse lar oss forstå den sannsynlige plasseringen av defekten. [35]

Indikerer lav C3 alltid nyresykdom
? Nei. Lav C3 kan oppstå ved alternativ komplementdysregulering, men det forekommer også ved komplementforbruk i autoimmune prosesser og andre tilstander. Kombinasjonen med C4, CH50, AH50 og det kliniske bildet er signifikant. [36]

Indikerer lav C4 alltid arvelig angioødem
? Nei. Lav C4 er riktignok viktig ved C1-hemmermangel, men det alene er ikke nok. C1-hemmernivåer og -funksjon bør måles, og hvis det mistenkes en ervervet variant, bør også C1q måles. Hos noen pasienter kan imidlertid C4 være normal mellom anfallene. [37]

Når mangler i terminale komponenter er spesielt viktige:
Når en pasient har hatt tilbakevendende meningokokkinfeksjoner eller spredte Neisseria gonorrhoeae-infeksjoner, spesielt uten en annen åpenbar årsak til immunsvikt. Slike tilfeller er karakterisert av defekter i C5-C9, samt properdin. [38]

Kan en komplementforstyrrelse utelukkes hvis C3 og C4 er normale
? Nei. Normal C3 og C4 utelukker ikke en signalveispesifikk defekt. For eksempel, med en mangel på den tidlige klassiske eller terminale signalveien, kan et unormalt resultat vises spesifikt i CH50 eller AH50. Hvis både CH50 og AH50 er normale, er ytterligere testing vanligvis ikke nødvendig, bortsett fra i spesielle tilfeller der det er mistanke om lektinsignalveien. [39]

Hvorfor måles C1q ved angioødem?
C1q bidrar til å skille mellom arvelig og ervervet C1-hemmermangel. I den arvelige varianten er C1q vanligvis normal, mens den i den ervervede varianten ofte er redusert. [40]

Hvorfor må komplementtester noen ganger gjentas?
Fordi funksjonstester er svært følsomme for prøveinnsamling, transport og frysing. Hvis prøven behandles feil, kan man få en falsk reduksjon, og man kan feilaktig mistenke en alvorlig komplementdefekt. [41]

Der komplementsystemet er spesielt viktig i moderne medisin
I dag er det spesielt viktig på fire hovedområder: immunsvikt med tilbakevendende infeksjoner, systemiske autoimmune sykdommer, komplementmediert nefropati og overvåking av målrettet anti-C5-behandling. Det er i disse scenariene komplementanalyser virkelig endrer kliniske beslutninger. [42]