Behandling av schizofreni

Neuroleptika er hovedklassen av medisiner for behandling av schizofreni. De er delt inn i to hovedkategorier: typiske nevoleptika og atypiske antipsykotika. Følgende anses som farmakologiske egenskaper, inkludert bivirkninger, av hver av disse stoffgruppene.

Behandling av schizofreni med typiske neuroleptika

Behandlingen av schizofreni begynte i 1952 med oppdagelsen av antipsykotiske egenskaper av klorpromazin (Delay and Deniker, 1952). Etter at effekten av klorpromazin ble påvist i en multicenter, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie, begynte nye legemidler å virke for behandling av schizofreni. Disse stoffene, relatert til typiske (tradisjonelle) neuroleptika, er delt inn i fem grupper.

Det er følgende typiske neuroleptika:

• Fenotiazinы
• Alifatisk (for eksempel klorpromazin)
• Piperazin (for eksempel leverfenazin, trifluoroacetin, flufenazin)
• Piperidinoye (for eksempel tioridazin)
• Bugropenoner (for eksempel haloperidol)
• Tioxanthener (for eksempel thiotixen)
• Dibenzoksazepiner (for eksempel loxapin)
• Dihydroindoloner (for eksempel molindon)

Handlingsmekanisme

Antipsykotisk effekt av nevroleptika alle bortsett fra klozapin, nær korrelert med deres evne til å blokkere dopamin D2-reseptorene. Dopamin D2-reseptorer lokalisert i basalgangliene, accumbens kjernen og den frontale cortex, hvor de spiller en ledende rolle i reguleringen av informasjonsflyten mellom den cerebrale cortex og thalamus. Dermed kan typiske neuroleptika bidra til å gjenopprette homeostasen til dette systemet. Det antas at på cellenivå, de typiske antipsykotiske midler virker ved å blokkere depolariseringen nigrostriatale (A9 cellegruppe) og mesolimbiske (A10 cellegruppe) av dopaminerge neuroner. Men den terapeutiske effekten vises før blokaden av depolarisering skjer, fordi det antyder at den fysiologiske effekten kan hindre utviklingen av toleranse for antipsykotika. Evne dofaminomimeticheskih midler, slik som amfetamin, metylfenidat, L-DOPA, indusere paranoid psykose, lik symptomene på schizofreni, er en ytterligere argument for antagelsen om at en sentral rolle i det dopaminerge system i mekanismen for virkningen av antipsykotiske medikamenter. Men på grunn av manglende forbindelse mellom dopamin-metabolismen og som svar på antipsykotiske legemidler, så vel som motstanden i en rekke pasienter til typiske neuroleptika, kan det konkluderes med at den dopaminerge aktiviteten - bare ett av de som er involvert i patogenesen av schizofreni faktorer.

De typiske neuroleptika i en viss grad og innvirkning på andre reseptorer: serotonin (5-NT1S og 5-HT2A), muskarine, alfa-og beta-adrenerge reseptorer og dopamin d1-, D3- og D4-reseptorer. Klozapin og nye generasjon antipsykotika har en høy affinitet for noen av disse reseptorer enn dopamin D2-reseptoren.

Bivirkninger av typiske neuroleptika

Typiske antipsykotika forårsaker et bredt spekter av bivirkninger. Ved bruk av høyt potensial nevroleptika slik som flufenazin og haloperidol, mer sannsynlig forekomst av ekstrapyramidale lidelser, mens lav-potensial nevroleptika, slik som klorpromazin og thioridazin, ofte forårsake døsighet og ortostatisk hypotensjon.

Spekteret av bivirkninger i hvert av legemidlene er avhengig av egenskapene ved dets farmakologiske virkning. Så, neuroleptika med en sterk antikolinerg handling mer sannsynlig å forårsake brudd på overnatting, forstoppelse, munntørrhet, urinretensjon. Sedasjon mer særegne preparater med uttrykkes antihistamineffekt og ortostatisk hypotensjon - legemidler som blokkerer alfa-1-adrenoseptorer. Ved de virkninger som er forbundet med blokkering av histamin og alfa-1-adrenerge reseptorer, vanligvis utvikler toleranse. Blokaden av neuroleptika cholinergisk, noradrenerge og dopaminerge transmisjon kan føre til en rekke forstyrrelser i underlivet, som blant annet amenoré eller dysmenorrhea, anorgasmia, svekket smøring, galaktoré, hevelse og ømhet i brystene, redusert potens. Bivirkninger i genitalområdet hovedsakelig forklares holino- adrenoseptor-blokkerende egenskaper, og disse preparater, samt økt prolaktinsekresjon på grunn av blokkering av dopaminreseptorer.

De alvorligste bivirkningene er forbundet med effekten av typiske nevoleptika på motorfunksjoner. De er den hyppigste årsaken til å nekte å ta stoffet. De tre viktigste bivirkningene knyttet til påvirkning på motorsfæren inkluderer tidlige ekstrapyramidale lidelser, tardiv dyskinesi og ondartet nevoleptisk syndrom.

Store bivirkninger

Sentralnervesystemet

• Overtredelse av termoregulering
• Ekstrapyramidale lidelser
• Malignt neuroleptisk syndrom
• døsighet
• Epileptiske anfall

Kardiovaskulær system

• EKG endringer
• Ortostatisk hypotensjon
• takykardi
• "Pirouette" takykardi

Lær

• Allergiske reaksjoner
• Økt hudens lysfølsomhet

Kjertler av indre sekresjon

• amenoré
• galaktoré
• Seksuell dysfunksjon
• Vektøkning

Mage-tarmkanalen

• Cholestatic gulsot
• forstoppelse

Blodsystem

• agranulocytose
• leukopeni

øyne

• Overtredelse av innkvartering
• Pigmentert retinitt

Urinsystemet

• Retinering av urin

Tidlige ekstrapyramidale syndromer

De tidlige ekstrapyramidale syndromene inkluderer parkinsonisme, dystoni og akatisi. Parkinsoniske symptomer (maskerikt ansikt, akinesi, rastløs tremor, stivhet) er forbundet, antas det med blokkaden av dopamin D2-reseptorer i basalganglia. Disse symptomene oppstår like etter starten av å ta nevoleptikken, og i fravær av at korreksjonen kan vare lenge. De er viktige å skille fra eksternt liknende negative symptomer på schizofreni, som emosjonell alienasjon, dulling påvirkning og apati. For å korrigere parkinsonsymptomer, foreskrives en kololinolytik (for eksempel benzotropin eller trihexyfenidyl), en dose av neuroleptisk reduseres, eller den erstattes med en ny generasjons medisin.

En akutt dystonisk reaksjon er vanligvis manifestert av brå sammentrekninger av muskler i ansikt, nakke eller stamme, for eksempel en torticollis, en oculogic krise eller opisthotonus. I likhet med parkinsonisme oppstår en akutt dystonsreaksjon for første gang i behandlings dager. Som regel er det godt behandlet ved intramuskulær injeksjon av difenylhydramin eller benzotropin. Sen dystoni involverer vanligvis muskler i nakken og, i motsetning til en akutt dystonisk reaksjon, er mindre behandles av anticholinergika.

Akathisia er preget av en følelse av indre angst og behovet for å bevege seg (for eksempel går frem og tilbake) og vises også i begynnelsen av behandlingen. Selv om akatisi kan utvikle seg sammen med andre ekstrapyramidale lidelser, manifesterer den seg ofte i isolasjon. Akathisia er vanskelig å tolerere av pasienter og kan være årsaken til aggressiv oppførsel eller selvmordsforsøk.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Sen dyskinesi

Sen dyskinesi (PD) manifesterer ufrivillige bevegelser som kan involvere enhver muskelgruppe, men oftest musklene i tungen og munnen. I de første 8 års behandling med nevoleptisk PD forekommer hos 3-5% av pasientene. Det er blitt fastslått at minst 20-25% av unge og middelaldrende pasienter behandlet med typiske nevoleptika utvikler minst milde manifestasjoner av PD, og hos eldre er prevalensen enda høyere. Sen dyskinesi er som regel en komplikasjon av langvarig bruk av typiske neuroleptika, og varigheten av behandlingen er den viktigste risikofaktoren for dens utvikling. Imidlertid er tilfeller beskrevet hvor manifestasjoner av PD har oppstått hos pasienter som ikke har blitt behandlet for schizofreni. PD utvikler ofte hos eldre kvinner og pasienter med affektive lidelser. Det tyder på at PD skyldes en økning i antallet av dopaminreseptorer i striatum, selv om dets patogenese kan også involvere GABA-erge og andre nervesystemer. Graden av uttrykk PD er variabel, men i de fleste tilfeller er det enkelt. I alvorlige tilfeller kan PD deaktivere pasienten og er ofte irreversibel.

Selv om en rekke metoder og metoder foreslås for behandling av PD, er det ingen universell effektiv terapi for PD. Det anbefales at vitamin E kan ha en moderat effekt i denne tilstanden. Det mest effektive tiltaket med PD er en reduksjon i dosen av nevoleptisk, men dette er ikke alltid mulig. Derfor kan en moderat eller alvorlig PD være en indikasjon på bytte til bruk av clozapin eller et annet atypisk antipsykotisk middel.

Malignt neuroleptisk syndrom

Malignt neuroleptisk syndrom (CNS) er en sjelden livstruende komplikasjon av nevoleptisk terapi. Det manifesteres av stivhet av muskler, hypertermi, vegetative lidelser, endringer i mental status. Med ZNS påvises leukocytose og økt aktivitet av kreatinfosfokinase (CK) i serum. Denne tilstanden kan føre til rabdomyolyse og akutt nyresvikt. Risikofaktorer for NSA inkluderer infeksjoner, dehydrering, fysisk utmattelse, barn eller eldre alder, rask endring i dosen av neuroleptisk. Frekvensen til ZNS er 0,5-1,0%.

Patogenesen til dette syndromet er ikke klart, men det antas at det utvikles som et resultat av overdreven blokkering av dopaminreseptorer og en reduksjon av aktiviteten til det dopaminerge systemet. ZNS skal differensieres med hjerneslag, febril katatoni og ondartet hypertermi.

Malignt neuroleptisk syndrom er en akutt nødstilfelle som krever akutt sykehusinnleggelse og infusjonsterapi. Eventuelle antipsykotiske medisiner som er foreskrevet til pasienten, bør kanselleres. I noen tilfeller har dopaminreseptoragonister (f.eks. Bromokriptin), amantadin eller muskelavslappende midler (f.eks. Dantrolen) en positiv effekt, men deres effektivitet har ikke blitt systematisk undersøkt. Ved behandling av NSA er det viktigste adekvat hydrering og symptomatisk terapi. Etter oppløsning av episoden, bør NSA ikke fortsette å ta neuroleptika i minst to uker. I fremtiden er det mulig å foreskrive en lav-potensiell nevoleptisk eller en ny generasjons medisin, mindre sannsynlig å forårsake ekstrapyramidale bivirkninger. Dosen av det nylig foreskrevne legemidlet bør økes gradvis, regelmessig overvåke statusen for vitale funksjoner, nivået av leukocytter og blod CK.

Toksisitet av typiske antipsykotika

Typiske neuroleptika forårsaker relativt sjeldne dødelige komplikasjoner. Manifestasjoner av overdosering av stoffet er hovedsakelig avhengig av deres anti-adrenerge og anticholinerge virkning. Siden nevoleptika har en sterk antiemetisk effekt, er det tilrådelig å vaske magen, og ikke utnevnelsen av emetikk, for å fjerne stoffet fra kroppen. Arteriell hypotensjon er som en følge av blokkaden av alfa1-adrenerge reseptorer, den bør korrigeres ved administrering av dopamin og norepinefrin. Hvis hjertefrekvensen forstyrres, er hensikten med lidokain indikert. En overdose av et antipsykotisk middel med langvarig virkning krever kardiomonitorering i flere dager.

Behandling av schizofreni med clozapin

Clozapin - dibenzodiazepin, først syntetisert i 1959. På det farmasøytiske markedet i Europa viste det seg på 60-tallet og ble nesten umiddelbart anerkjent som mer effektivt enn de typiske antipsykotika. Men i 1975 døde i åtte pasienter på grunn av smittsomme komplikasjoner som stammer fra klozapin-indusert agranulocytose.

Som et resultat var bruken av clozapin begrenset, og den ble foreskrevet bare til individuelle pasienter der andre legemidler var ineffektive. Den vellykkede bruk av klozapin i denne pasienten en utløser for den amerikanske multisenterstudie, hvis mål ble fremstilt feil for å se om clozapin er egentlig mer effektiv enn vanlige antipsykotiske midler hos pasienter som er resistente mot terapi. Etter å ha oppnådd positive resultater i 1990, ble klozapin innlagt FDA (komiteen for Kontroll over Food and Drug Administration) for bruk i USA Medikamentet ble tillatt å bli brukt i positive symptomer på motstand til typiske neuroleptika eller med deres intoleranse. Clozapin - det eneste stoffet hvis fordel over typiske antipsykotika som er resistent mot schizofreni er fast etablert. I tillegg tilrettelegger det display av fiendtlighet og aggressivitet, tardiv dyskinesi, og reduserer også risikoen for selvmord.

Virkningsmekanismen for clozapin

Clozapin modulerer aktiviteten til en rekke neurotransmittersystemer. Det er en antagonist til både D1- og D2-dopaminreseptorer. Men, i motsetning til typiske neuroleptika, har klozapin den høyeste affinitet for EM-reseptorer og dets affinitet for D1-reseptoren er høyere enn for D2-reseptorer. Videre klozapin - potente blokkering av serotoninreseptorer, har affinitet for 5-HT2A-reseptorer er høyere enn for alle typer av dopaminreseptorer. Clozapin blokkerer også er serotonin 5-NT2Sa, 5-NT6- og 5-HT7-reseptorer, alfa 1 og alfa2-adrenerge reseptorer, kolinerge reseptorer (både nikotiniske og muskarine) og histamin (H1) reseptor.

Fra de typiske nevoleptika er clozapin preget av en rekke andre egenskaper. I forsøksdyr, ikke klozapin ikke forårsaker katalepsi blokkerer ikke er forårsaket av apomorfin eller amfetamin stereotypier, ikke øke nivåene av prolaktin i serumet og følsomheten for dopaminreseptorer. I tillegg blokkerer clozapin depolapiseringen av bare A10-dopaminneuroner, i samsvar med dataene som er oppnådd ved vurdering av clozapin-fremkalt forbedring av c-fosproteinuttrykk. Clozapin forsterker uttrykket for c-fos (en ny markør for cellulær aktivitet) i den tilstøtende kjernen, ventraldelen av striatum, anterior cingulat og mediale prefrontale kortikale områder. I motsetning til clozapin aktiverer haloperidol ekspresjonen av c-fos i strukturer innervert av dopaminerge neuroner tilhørende gruppe A9, for eksempel i dorsalstriatumet. Men frem til nå er det uklart hva de farmakologiske egenskapene til clozapin er på grunn av en så høy antipsykotisk aktivitet.

Bivirkninger av clozapin

Til tross for sin høye effektivitet brukes clozapin på en begrenset måte på grunn av faren for noen bivirkninger, selv om dette stoffet i mange henseender er tryggere enn andre antipsykotika. I sammenligning med typiske neuroleptika forårsaker clozapin svært sjeldent tidlig eller sen ekstrapyramidale komplikasjoner. Når clozapin brukes, er det sjelden Parkinsonisme eller akatisi, og tilfeller av akutt dystonsreaksjon er ikke beskrevet i det hele tatt. I tillegg foreslås det at clozapin ikke forårsaker tardiv dyskinesi; Selv om flere lignende tilfeller er blitt beskrevet, har deres tilknytning til clozapin vært uklart. Videre var det en sammenheng mellom et vidt spredning av stoffet og en reduksjon i forekomsten av tardiv dyskinesi. Det viste seg også at clozapin kan brukes til å behandle sen dystoni og alvorlig akatisi. På grunn av den lave risikoen for ondartet nevoleptisk syndrom, bør clozapin anses som et stoff av valg hos pasienter som tidligere har opplevd denne komplikasjonen.

Likevel, med clozapin, er det mulig en rekke alvorlige bivirkninger, hvorav den farligste er agranulocytose, som forekommer hos 0,25-1,0% av pasientene. Oftest utvikler den seg innen de første 4-18 ukene av behandlingen, selv om tilfeller av forekomsten mer enn ett år etter behandlingsstart er beskrevet. Agranulocytose kan utvikle seg raskt eller gradvis. Denne komplikasjonen er vanlig hos eldre kvinner og folk tar andre legemidler som kan presse hemopoiesis. Mekanismen for utvikling av agranulocytose er ukjent, men det foreslås at det utvikles på grunn av direkte toksiske effekter, immunrespons eller kombinert toksisk immunforsvar. Det foreligger ubekreftede data om mulig forening av haplotype HLA og økt risiko for agranulocytose. I tillegg foreslås det at closapinmetabolitten, norclosapin, har en toksisk effekt på benmargsceller. I henhold til anbefalingene utviklet av FDA, er det nødvendig med en ukentlig kontroll av blodlegocyte-teller på tidspunktet for inntaket av legemidlet. Den største risikoen for agranulocytose finnes i de første 6 månedene av behandling, derfor for lengre behandling kan disse anbefalingene bli revidert. Pasienter bør ikke foreskrive samtidig legemidler som undertrykker benmargsfunksjon, for eksempel karbamazepin. I fallet av leukocytter i blodet på mindre enn 2000 / mm ³ (granulocytt og under 1000 / mm ³ ), bør klozapin umiddelbart stoppes og pasienten skal bli tatt inn i isolatoren (for å forhindre infeksjon). På sykehusinnleggelsen bør leukocytformelen undersøkes minst annenhver dag. For å styrke regenerering av granulocytter, kan du bruke filgastrim - den koloniostimulerende faktor av granulocytter. Pasienter som utviklet agranulocytose, skal ikke senere tildeles clozapin. Det foreligger ingen data som tyder på økt risiko for agranulocytose under påvirkning av andre legemidler hos pasienter med denne komplikasjonen av clozapinbehandling.

Andre viktige bivirkninger som kan oppstå når du tar klozapin bør bemerkes tretthet, sikling, og vektøkning, som vanligvis er allerede reist på tidspunktet for utnevnelsen av klozapin under påvirkning av den tidligere antipsykotisk behandling. Bivirkninger som takykardi, ortostatisk hypotensjon og epileptiske anfall bør også nevnes. Risikoen for å utvikle generell kramper med clozapin er relativt høy (opptil 10%); i tillegg kan det provosere myokloniske og atoniske paroksysmer. Myoklonisk rykk ofte går foran utviklingen av en generalisert krampaktig pasform. Sannsynligheten for endringer i elektroencefalografi (EEG) og forekomst av anfall er avhengig av dosen. Deres risiko øker betydelig dersom dosen av clozapin overstiger 600 mg / dag. Utviklingen av anfall er ikke en kontraindikasjon for ytterligere bruk av clozapin, men krever en dosereduksjon av legemidlet til halvparten av den siste dosen som ikke forårsaket anfall. I tillegg bør bruk av antiepileptika, slik som valproinsyre, vurderes. Carbamazepin skal ikke foreskrives på grunn av risikoen for agranulocytose.

Toksisiteten av clozapin

I overdose clozapine mulig depresjon av bevissthet inntil utviklingen av koma, og symptomene forbundet med antikolinerg virkning (takykardi, delirium), kramper, respiratorisk depresjon, ekstrapyramidale forstyrrelser. Når du tar en dose på over 2500 mg, kan det oppstå dødelig utgang.

Den høye effekten av clozapin med lav risiko for ekstrapyramidale lidelser var impulsen for å utvikle en ny generasjon antipsykotika. Disse stoffene ble gitt en eller flere farmakologiske egenskaper - egenskapene til clozapin for å oppnå et like effektivt middel, der risikoen for ekstrapyramidale forstyrrelser og agranulocytose ville bli minimert. Selv om nye antipsykotika har overgått clozapin i sikkerhet, har det til nå ikke vært mulig å lage et stoff som ikke ville være dårligere enn clozapin i effektivitet (Conley, 1997). Clozapin og ny generasjons legemidler kalles atypiske, idet man tar hensyn til egenskapene til deres farmakologiske virkning og sjeldenheten av ekstrapyramidale komplikasjoner.

Manifestasjoner av overdosering av clozapin

• Alvorlige ekstrapyramidale lidelser (inkludert distonnya og alvorlig muskelstivhet), døsighet
• Mydriasis, reduksjon av dype senreflekser
• Takykardi (lavpotensielle neuroleptika); arteriell hypotensjon (blokkering av alfa-adrenerge reseptorer i fravær av virkning på beta-adrenerge reseptorer)
• EEP diffus sakte lav-amplitude bølger; epileptiske anfall (lavpotensielle neuroleptika)
• Forlengelse av intervallet QT; atypisk ventrikulær ("pirouette") takykardi med en sekundær ledningsblokk eller ventrikulær fibrillasjon

Behandling av schizofreni med risperidopom

Risperidon er brukt sammen med 1994 g risperidon -. Benzisoksazolderivat med høy affinitet for 5-HT2A og D2-dopaminreseptorer, og det er mer blokkerer serotonin enn dopaminreseptorer. I tillegg, risperidon stenger effektivt alfa-1-adrenergiske reseptorer, og histamin H1-reseptorer men er mindre aktive mot alfa2-adrenoseptorer. Legemidlet har ingen signifikant effekt på dopamin D1-reseptorer og kolinergreceptorer. Som typiske antipsykotika risperidon blokker depolarisering dopaminneuroner, knyttet til både A9 og A10 til gruppene, og den høye dose som forårsaker katalepsi hos forsøksdyr og muskel dystoni.

Disse farmakologiske egenskapene til risperidon reflekteres i bivirkningsspekteret. Risikoen for å utvikle parkinsonisme avhenger av dosen - vanligvis blir parkinsoniske symptomer uttalt med en dose på minst 10 mg / dag. Rapporterte tilfeller av PD og ZNS som oppstod under behandling med risperidon, men den relative risikoen for PD ved bruk av dette legemidlet (sammenlignet med typiske nevoleptika) er ikke klart fastslått. Andre bivirkninger inkluderer kvalme, oppkast, agitasjon, angst, søvnløshet, døsighet, økt prolactinnivå i serum, vektøkning. Men generelt er risperidon relativt godt tolerert.

I tilfelle av overdose, somnolens, epileptiske anfall, forlengelse av QT-intervallet og utvidelse av QRS-komplekset, arteriell hypotensjon, er ekstrapyramidale lidelser mulige. Dødsfall forårsaket av overdose av risperidon er beskrevet.

Behandling med olanzapin

Olanzapin har blitt brukt til å behandle schizofreni siden 1996. Ved spektrum av farmakologiske virkningen det er svært nær klozapin - olanzapin effektive til å blokkere dopamin (som D1 og D2), og serotonin (5-HT2A og 5-HT2C, 5-HT6) reseptorer, alfa 1-adrenerge reseptorer, histamin (H1) og muskariniske (M1) reseptorer. Men til forskjell fra klozapin, er det forholdsvis svak effekt på serotonin-reseptorer, så vel som alfa2-adrenerge reseptorer og resten av kolinerge reseptorer. Som klozapin, risperidon og andre atypiske nevroleptika, har olanzapin en høyere affinitet for 5-HT2A-reseptorer enn for dopamin D2-reseptorer. Som klozapin, den blokkerer depolarisering av dopaminerge nevroner i A10 gruppen, men ikke A9 gruppen. Katalepsi og dystoni i forsøksdyr forårsaker kun høye doser av legemidlet.

På grunn av dets farmakologiske egenskaper, er olanzapin, selv når det brukes i høye doser, mye mindre sannsynlig å forårsake ekstrapyramidale bivirkninger enn typiske neuroleptika. I tillegg har olanzapin praktisk talt ingen effekt på prolactinnivåer i blodet og forårsaker tilsynelatende ingen bivirkninger fra kardiovaskulærsystemet, inkludert takykardi. Olanzapin kan imidlertid forårsake døsighet, svimmelhet, tørr munn, forstoppelse, moderat vektøkning.

I tilfelle av overdose, er en beroligende effekt, giftig kololinolytisk virkning (inkludert takykardi og delirium), epileptiske anfall, arteriell hypotensjon, ekstrapyramidale forstyrrelser mulig. Til dags dato foreligger det utilstrekkelige data for å vurdere dødsrisikoen ved overdosering.

Behandling med coutnapin 

Quetiapin svakt blokkerer dopamin d1- og D2-reseptorer, og serotonin 5-HT2A og 5-NT1s reseptorer, men dens affinitet for 5-HT2A-reseptoren høyere enn den for dopamin D2-reseptorer. I tillegg er det i stand til å blokkere a-1-adrenergiske reseptorer og alfa2-, men oppviser ikke antikolinerge egenskaper. Quetiapin ikke fører til aktivering av c-fos i den dorsale striatum og i terapeutiske doser forårsaker ikke katalepsi og dystoni i forsøksdyr. Quetiapin vises ikke signifikante ekstrapyramidale lidelser, inkludert akatisi. Men på samme tid kan det føre til tretthet, hodepine, forbigående økning i levertransaminaser, økning i kroppsvekt. Quetiapin forårsaker ikke en økning i nivået av prolactin i plasma.

Behandling med ziprasidon

Ziprasidon har en unik profil for farmakologisk virkning. Som en sterk antagonist av 5-HT2a og dopamin D2-reseptorer, er ziprasidon også en aktiv inhibitor for gjenopptak av serotonin og norepinefrin. Selv om ziprasidon blokkerer depolarisering ikke bare av A9-, men av A10-dopaminerge nevroner, i eksperimentelle dyr, er det i stand til å produsere bare katalepsi i store doser. På bakgrunn av ziprasidon var det ingen ekstrapyramidale bivirkninger.

For tiden er det i begynnelsen av utviklingen fortsatt en rekke nye antipsykotika. Den neste generasjon av legemidler vil sannsynligvis ha en annen virkningsmekanisme (som er partielle agonister ved glycin-setet NMDA-reseptor-komplekset) og ville være i stand til å påvirke forskjellige manifestasjoner av schizofreni, inkludert de negative symptomene.

Behandling av den første psykotiske episoden

Ved den første psykotiske episoden, og også i tilfelle når behandling ikke ble brukt mer enn ett års behandling, er det hensiktsmessig å begynne med en nevrologisk av en ny generasjon. Til dags dato inkluderer de valgte stoffene risperidon, olanzapin, quetiapin og sertindol. Risperidon anbefales å utpeke en dose på 1-4 mg en gang daglig (før sengetid), maksimal dose er 6 mg / dag. Behandlingen med olanzapin skal startes med en dose på 10 mg en gang daglig (før sengetid), og hvis nødvendig øker den til 20-25 mg / dag i løpet av en uke. Sertindol foreskrives i en dose på 12 mg en gang daglig, da økes den til 20-24 mg (hele dosen tas kun én gang før sengetid). Behandlingen med quetiapin begynner med en dose på 75 mg, da økes den til 150-300 mg 2 ganger daglig (daglig dose er 300-600 mg / dag).

Den første behandlingsfasen varer tre uker. Med et godt respons på behandling og i fravær av komplikasjoner, fortsetter behandlingen med en effektiv dose i 6-12 måneder. På dette tidspunktet bør behovet for ytterligere antipsykotisk terapi vurderes. Under denne tiden i nyutviklede tilfeller er det mulig å klargjøre diagnosen. I det kroniske løpet av schizofreni er det sannsynlig at langsiktig vedlikeholdsbehandling vil være nødvendig.

Hvis det tidligere ble foreskrevet en typisk neuroleptisk for pasienten, som var effektiv og godt tolerert, bør legemidlet gjenopptas. Typiske antipsykotiske midler haloperidol mest vanlig anvendte (5-15 mg / dag) og flufenazin (4-15 mg / dag), noe som i de angitte doser, vanligvis ikke forårsake alvorlige bivirkninger. Pasienter som tidligere ble hjulpet med rusmidler med svakere antipsykotisk effekt (for eksempel perfenazin eller klorpromazin), kan du overføre disse samme rettsmidler. På grunn av den høye risikoen for ekstrapyramidale bivirkninger, er typiske neuroleptika for tiden ikke vurdert som førstevalgsmedisiner hos pasienter med nylig diagnostisert skizofreni.

Behandling av agitasjon og søvnløshet

Ofte umiddelbart etter sykehusinnleggelse, er pasienter kjent for spenning og fiendtlighet. Vanligvis kan eksitasjon bli avslappet ved å plassere pasienten i et rolig, kontrollert miljø. I tillegg til å berolige pasienten, kan lorazepam (0,5-2 mg) med anxiolytisk og hypnotisk virkning foreskrives. Lorazepam brukes vanligvis i kort tid, nødvendig for normalisering av pasientens oppførsel. De fleste pasientene responderer positivt på en rolig og målt situasjon, behovet for lorazepam opprettholdes bare i 1-2 dager. Hvis en kortvirkende benzodiazepiner er kontraindisert, blir de nevroleptiske midler anvendes i forholdsvis høye doser for å undertrykke eksitering - f.eks haloperidol (5,1 mg oralt eller 12 mg intramuskulært) eller droperidol (2,1 mg i.m.). Disse legemidlene bør refereres til som reservemedikamenter på grunn av muligheten for å utvikle ekstrapyramidale lidelser, inkludert dystoni. Droperidol bør kun administreres dersom det foreligger forhold for nødtilpasning av mulig kardiovaskulær dysfunksjon, siden dette stoffet, selv om det er sjeldent, kan forårsake en livstruende sammenbrudd. På samme måte som lorazepam, er disse legemidlene foreskrevet for en begrenset periode (de første 1-2 dagene av sykehusinnleggelsen).

Den andre komplikasjonen til en akutt psykotisk episode, som ofte krever korreksjon, er søvnforstyrrelser. Det valgte stoffet i dette tilfellet er benzodiazepiner (for eksempel lorazepam). Hvis de er kontraindisert, kan difenylhydramin eller klorhydrat brukes som hypnotisk. Bruk av sovende piller bør også være begrenset i tid, som i løpet av 1-2 uker etter starten av en akutt psykotisk episode, søvn vanligvis normaliserer.

Behandling av ekstrapyramidale lidelser

Ekstrapyramidale lidelser er en av de alvorligste komplikasjonene av nevoleptisk terapi. De kan bli representert ved symptomene på parkinsonisme, akatisi og dystoni, som opptrer raskt eller gradvis. Ved bruk av neuroleptika av en ny generasjon, er sannsynligheten for å utvikle stoffparkinsonisme minimalisert. Men bare clozapin, som er en effektiv antipsykotisk, forårsaker nesten aldri parkinsonisme. På grunn av faren for agranulocytose anbefales det imidlertid ikke å bruke det som et stoff av førstevalg. Andre atypiske antipsykotika (risperidon, olanzapin, quetiapin, og sertindol), selv om mindre sannsynlighet for å forårsake ekstrapyramidale lidelser enn de typiske neuroleptika, men kan føre til Parkinsons sykdom, spesielt i høye doser. Derfor, når du bruker disse legemidlene, er det viktig at du ikke overskrider den anbefalte dosen og regelmessig overvåker tilstanden til pasientene.

En av de viktigste fordelene ved atypiske neuroleptika er at symptomene på rusmiddelparkinsonisme kan elimineres ved å senke dosen av legemidlet uten å ofre antipsykotisk effekt. Hvis de voksende symptomene på Parkinsonisme begrenser den viktige aktiviteten til pasienten betydelig, bør korreksjonen bli utnevnt til høyhastighets antiparkinsoniske stoffer, for eksempel diphenhydramin eller benzotropin. Deres bruk reduserer også sannsynligheten for en akutt dystonisk reaksjon. Ikke desto mindre er hovedmetoden for å korrigere symptomene på parkinsonisme hos en pasient som tar en atypisk neuroleptisk, å redusere dosen av legemidlet, og en antiparkinsonisk behandling er foreskrevet bare i en begrenset periode.

Parkinsonisme, som utviklet seg mot bakgrunnen for å ta typiske nevoleptika, er vanligvis mer uttalt og vedvarende. I dette tilfellet er hovedmetoden for korreksjonen også en reduksjon i dosen av nevoleptisk, som i de fleste tilfeller gir den nødvendige effekten. Et antiparkinsonisk stoff kan være nyttig, men hvis det er mulig, bør det bare brukes i akutte situasjoner. Hvis parkinsonisme eller annen ekstrapyramidal bivirkning utviklet seg mot en bakgrunn av langvarig administrering av en typisk neuroleptisk og ikke reduseres med en reduksjon i dosen, er det nødvendig å bytte til den atypiske neuroleptikken. Hvis vedvarende parkinsonisme har utviklet seg ved behandling av atypiske neuroleptika, bør du bytte til å ta et annet legemiddel fra samme gruppe. Hvis disse tiltakene viste seg å være ineffektive, kan du betegne clozapin.

Behandling av akatisi

Akathisia kan kombineres med andre ekstrapyramidale syndromer. Akathisia er forårsaket av både atypiske og typiske neuroleptika. Korrigering av denne komplikasjonen utføres ved å senke dosen av nevoleptisk og ytterligere avtale av beta-blokkere. I noen tilfeller er det nødvendig å bytte stoffet til en neuroleptisk av en annen klasse. Clozapin kan redusere akatisi, resistent mot andre behandlingsmetoder.

Støttende behandling av schizofreni

Etter regresjon av symptomer og stabilisering av pasientens tilstand, utføres langvarig vedlikeholdsbehandling for å forhindre intensivering av symptomer eller utvikling av en ny eksacerbasjon. Behandling på dette stadiet utføres vanligvis på poliklinisk basis, så det er viktig å minimere bivirkninger og oppnå nøyaktig oppfølging av pasientbehandlingsanbefalinger. I denne fasen av behandlingen får slike aspekter som livskvalitet og den økonomiske effektiviteten av behandlingen en spesiell betydning. Å oppnå disse målene er kun mulig hvis effektiv psykososiale rehabilitering, kombinert med farmakoterapi.

Langsiktig antipsykotisk terapi har lenge vært anerkjent som den mest optimale tilnærmingen til behandlingen av de fleste pasienter med schizofreni. Kontrollerte studier viser at ved bruk av neuroleptika utvikler eksacerbasjoner tre ganger sjeldnere enn hos placebo. I mange år ble høye doser antipsykotika (tilsvarende 600-1200 mg klorpromazin) brukt til vedlikeholdsterapi. På bakgrunn av denne tilnærmingen ble tilbakegangshastigheten og rehospitalisering i 60-80-tallet i det siste århundre redusert, men forblev svært signifikant. Effektiviteten av behandlingen ble forsøkt å forbedre ved å ordinere svært høye doser. Imidlertid har kontrollerte studier vist mangelen på fordeler ved denne taktikken. I tillegg økte utnevnelsen av høye doser hyppigheten av tardiv dyskinesi, og pasientens vilje til å samarbeide (samsvar) ble redusert.

For å forbedre overholdelse ble langtidsvirkende depotpreparater fluphenazin og haloperidol produsert der det aktive stoffet var assosiert med lipiddekanoatet. Legemidlene administreres intramuskulært. En injeksjon gir et stabilt nivå av stoffet i blodet i 4 uker. I kliniske studier ga depotpreparater et høyere nivå av tilbakefallsforebygging enn orale midler (Davis et al., 1993). I denne sammenheng tror mange eksperter at depotpreparater ikke er mye brukt i USA.

Det ble funnet at hvis dosen av nevoleptisk overstiger verdien som tilsvarer 375 mg klorpromazin, øker effektiviteten av vedlikeholdsbehandling ikke. I omtrent halvparten av pasientene er den minimale effektive dosen omtrentlig 50-150 mg klorpromazin. I henhold til gjeldende anbefalinger, bør standard vedlikeholdsdosen være lik 300-600 mg klorpromazin.

I løpet av det siste tiåret har ulike metoder blitt forsøkt å forandre risikofaktor for vedlikeholdsbehandling på en mer gunstig måte. Det viste seg at med en betydelig reduksjon i vedlikeholdsdosen, kan du redusere risikoen for bivirkninger, forbedre overholdelse og samtidig opprettholde en terapeutisk effekt på de fleste parametere. Resultatene av disse studiene vekket stor interesse og førte til endringer i behandlingsøvelsen. Kronisk administrasjon av neuroleptiske dose er 10% av den standard, økt antall tilbakefall, men omfanget av pasientens sosiale tilpasning var høyere og risikoen for bivirkninger - nedenfor. Når dosen var 20% av standarden, var hyppigheten av eksacerbasjoner også høyere, men de var mindre uttalt. Og disse eksacerbasjonene kan bli behandlet uten pasient, og i tillegg utnevner stoffet innsiden. Samtidig reduserte andre manifestasjoner av sykdommen, inkludert negative symptomer, også.

Lignende resultater ble oppnådd i tilfelle pasienter ikke ble behandlet med vedlikehold, og først ved de første symptomene på tilbakefall startet intensiv antipsykotisk behandling. Imidlertid viste denne ordningen seg å være mer belastende for både pasienter og psykiatere, og resultatene er ikke generelt så overbevisende som ved vedlikeholdsterapi med små doser. I en studie hvor direkte sammenlignet effektiviteten av vedlikeholdsbehandling av standard og lave doser og behandling utføres bare ved symptomenes begynnelse, ble det vist at ved en konstant lav dose total dose (per studieperioden) er mindre, og psykotiske symptomer tilbakefall nedenfor , enn når man bare behandler eksacerbasjoner. Imidlertid reduserte begge disse regimene virkningen av antipsykotika på pasienten og alvorlighetsgraden av negative symptomer sammenlignet med vedlikeholdsterapi med standarddoser. Likevel, ved slutten av det toårige studieperioden, hyppigheten av forverring i grupper med alternative tilnærminger var høyere enn hos pasienter som var på vedlikeholdsbehandling med standarddoser, men det var ingen signifikant forskjell i alvorlighetsgraden av psykotiske symptomer.

Ovennevnte data tillater oss å formulere følgende anbefalinger.

1. For de fleste pasienter er langvarig vedlikeholdsbehandling med konstante doser antipsykotisk optimal.
2. Doser av typiske nevoleptika bør være signifikant lavere enn tidligere tatt (600-1000 mg klorpromazin). For tiden er doser på 200-400 mg akseptert, og i mange pasienter er doser på 150-300 mg (i klorpromazinekvivalenter) effektive.
3. Depotpreparater forbedrer pasientenes overholdelse av denne typen behandling. Den største opplevelsen av vedlikeholdsterapi med lave doser ble oppnådd ved bruk av depotpreparater. Hvis det er mulig, en regelmessig overvåking av pasienter flufenazin dekanoat 12,5 mg administrert en gang hver 2-3 uker, og 25 til 50 mg av haloperidoldekanoat - en gang hver 4. Uke, resperidon (consta) 25-75 mg - en gang i 2 uker . Disse dosene gir den nødvendige effekten hos de fleste pasienter. Ved periodisk eksacerbasjon av psykose er det mulig å få en ekstra resept for antipsykotisk behandling i flere uker.
4. Hos pasienter som nekter langsiktig administrasjon av antipsykotika, samt ved langvarig remisjon etter en enkelt psykotisk episode, utføres terapi bare ved eksacerbasjon.
5. Vedvarende bivirkninger er en indikasjon på dosereduksjon.
6. Utseendet av de første symptomene på tardiv dyskinesi - kansellering indikasjon på vedlikeholdsterapi (gjenopptagelse motta neuroleptisk kun under eksaserbasjon psykose), en betydelig reduksjon i dosen av neuroleptiske clozapin eller dens erstatning.

Disse anbefalingene kan revideres etter at resultatene av studier av støttende terapi med nevoleptika av en ny generasjon vises. Det foreligger allerede bevis for en høyere effekt av clozapin for å forhindre eksacerbasjoner hos kroniske pasienter som er resistente mot typiske neuroleptika. Den relative risikoen for ekstrapyramidale bivirkninger gjør det mulig å forvente at pasienter bedre vil følge legenes anbefalinger, og dette vil forbedre effektiviteten av behandlingen. Men med hensyn til nevrologikkene til den nye generasjonen er det uklart om dosisreduksjonen gir dem mulighet til å optimalisere risikoreffektivitetsforholdet. På den annen side er det viktig å sammenligne resultatene av vedlikeholdsterapi med atypiske antipsykotika og lave doser av typiske neuroleptika. Behandlingen med risperidon i en dose på 4 mg / dag vil ha utvilsomt fordeler over utnevnelsen av haloperidol i en dose på 15-20 mg / dag. Men det er fortsatt uklart om disse fordelene vil fortsette hvis en sammenligning gjøres med haloperidol i en dose på 4-6 mg / dag eller fluphenazin-dekanoat i en dose på 12,5 mg en gang hver tredje uke. Valg av stoffet, selvfølgelig, vises og forholdet mellom kostnad og effektivitet.

Motstand mot behandling av schizofreni

Delvis eller utilstrekkelig behandlingseffekt er et av de vanskeligste problemene med farmakoterapi av schizofreni. Tidligere, for å overvinne motstand mot behandling ble dosen variert, eller ytterligere midler som litiumsalter, antikonvulsiver eller benzodiazepiner ble foreskrevet. Med fremkomsten av clozapin, begynte en ny generasjon antipsykotika å bli brukt i større grad i behandlingen av slike pasienter. Dette skyldes at atypiske antipsykotika er mer effektive eller mindre sannsynlige å forårsake bivirkninger enn tradisjonelle rusmidler.

Ved motstand mot terapi forstås bevaring av psykotiske symptomer (forvrengt oppfatning av virkelighet og disorganisering av oppførsel) og tilhørende lidelser, til tross for tilstrekkelig farmakoterapi.

Typiske antipsykotika

Typiske neuroleptika i lang tid forblir de valgte stoffene for behandling av schizofreni. Av deres effektivitet anses de å være likeverdige. Bare en av mer enn 100 sammenlignende studier fant forskjeller i effekt. I kontrollerte studier lyktes mindre enn 5% av pasientene resistente mot en av de typiske antipsykotikaene ved å erstatte den med et annet tradisjonelt legemiddel. Valget av stoffet ble hovedsakelig styrt av ønsket om å redusere risikoen for bivirkninger og for å kunne variere dosen. Høy grad av verktøy kakgaloperidoli fluphenazine, mer sannsynlig å forårsake ekstrapyramidale bivirkninger, men er mindre sannsynlighet for å forårsake døsighet og ortostatisk hypotensjon enn de lavt potensial midler som klorpromazin og tioridazin. Haloperidol og fluphenazin er de eneste neuroleptika som finnes i form av depotpreparater for parenteral administrering. De tillater å forbedre samsvar og noen ganger - for å få en mer uttalt effekt.

Valget av et antipsykotisk stoff for en bestemt pasient avhenger av effektiviteten og toleransen av legemidlene som ble foreskrevet for ham tidligere. I fravær av klinisk forbedring etter tre ukers behandling, er det nødvendig å kontrollere om pasienten skal følge foreskrevet behandlingsregime ved å måle nivået av stoffet i blodet. Hvis pasienten samvittighetsfullt tar stoffet, bør det i fravær av en merkbar forbedring etter 4-8 uker tenke på å endre stoffet.

Atypisk neroleptiki

Med ineffektivitet av typiske nevoleptika er de valgte stoffene atypiske antipsykotika. Av denne gruppen er fire rusmidler mest brukte: clozapin, risperidon, olanzapin og quetiapin.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Klozapin

Det anbefales å bli brukt når det ved hjelp av typiske nevoleptika ikke er mulig å oppnå den ønskede effekten, enten på grunn av den lave effekten av stoffet eller på grunn av alvorlige bivirkninger. Clozapin forblir det eneste stoffet som har evne til å overvinne motstand mot behandling av schizofreni, etablert i henhold til strenge kriterier, regnes som bevist.

Til tross for den signifikante kliniske effekten av clozapin, bruker ikke alle pasientene det til å forbedre sosial tilpasning og redusere kostnadene ved å opprettholde pasienter, spesielt i første behandlingsår. En del av dette kan forklares med det faktum at clozapin vanligvis er foreskrevet til pasienter som er vanskelige å behandle og tilbringe lenge på psykiatriske sykehus. I tillegg brukes den av en begrenset sirkel av psykiater som er vant til å jobbe med den. Andre studier viser at langvarig behandling med clozapin er kostnadseffektiv når det gjelder kostnadseffektivitet.

Den optimale strategien for bruk av clozapin er en gradvis økning i dosen. Effekten kan forventes når du tar stoffet i en dose på 200-600 mg / dag. Kun med god toleranse for legemiddeldosen kan økes over 600 mg / dag. Det anbefales ikke å øke dosen av clozapin med utseendet av myokloniske forstyrrelser, som kan fungere som forløper for epileptiske anfall. Hos pasienter som reagerer på clozapin, forekommer forbedringen vanligvis innen 8 uker etter å ha oppnådd den optimale dosen.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Risperidon

Risperidon effektivt undertrykker de positive symptomene på schizofreni. I tillegg, når du forskriver medisinen i en dose på opptil 6 mg / dag, er risikoen for å utvikle ekstrapyramidale lidelser ikke høyere enn placebo. I en dose på 10 mg / dag eller mer forårsaker imidlertid stoffet ekstrapyramidale lidelser, og denne bivirkningen er doseavhengig. Dermed kan lave og høye doser risperidon ha en annen klinisk effekt. Det er ingen bevis for at høye doser risperidon (8 mg / dag eller mer) er mer effektive, så for de fleste pasienter anses en dose på 2 til 6 mg / dag som optimal.

Selv om det er tegn på at risperidon er mer effektivt enn haloperidol, gjenstår spørsmålet om det har fordeler over typiske nevoleptika i resistens av schizofreni til behandling opprettet i henhold til klare kriterier. Selv om det har vært rapporter om tilfeller der risperidon forbedrer tilstanden til pasienter som tidligere ikke reagerte godt på behandlingen, var disse studiene åpne eller retrospektive og ble ikke overvåket.

I en av disse studiene ble det vist at ved behandling av kroniske pasienter er risperidon ikke dårligere enn effekten av clozapin. I dette arbeidet ble pasientene imidlertid ikke delt på grunnlag av resistens mot terapi. Studien var dessuten ikke omfattende nok til å riktig sammenligne effektiviteten til de to legemidlene.

Det er fastslått at risperidon er ineffektivt hos pasienter som er resistente mot clozapin. Men det er rapporter om hans evne til å forbedre livskvaliteten og redusere varigheten av sykehusinnleggelse hos pasienter som er resistente mot terapi. Fordi risperidon er mye tryggere enn clozapin og bedre tolereres enn typiske antipsykotika, anbefales resistente pasienter å foreskrive risperidon før de byttes til clozapin.

Olanzapin

Nær clozapin for farmakologisk virkning og effektiv i schizofreni, egnet til behandling med nevoleptika. Det forårsaker sjelden ekstrapyramidale forstyrrelser enn typiske neuroleptika, og akatisi når det behandles med legemidlet oppstår på samme frekvens som med placebo. I en åpen klinisk studie var olanzapin effektiv hos en andel pasienter som var pålitelig motstandsdyktig mot antipsykotisk terapi. I en dobbeltblind studie kunne dette resultatet imidlertid ikke bekreftes; Det var bare en nedgang i nivået av angst og depresjon. I den mest effektive dosen (15-25 mg / dag), tolereres olanzapin betydelig bedre enn klorpromazin. Olanzapin kan gis til pasienter som er resistente mot typiske neuroleptika, men det er usannsynlig at det vil forbedre statusen til pasienter som er resistente mot risperidon, betydelig.

Kvetianin

Har en høyere affinitet for serotonin (5-HT1A) enn for dopaminreceptorer. Det er et antipsykotisk middel med en relativt lav aktivitet. Den største effekten er i dosen 300-450 mg / dag, som clozapin. Legemidlet er sikrere enn typiske neuroleptika, og sannsynligheten for å utvikle ekstrapyramidale lidelser (inkludert akatisi) når den brukes, er ikke høyere enn placebo.

I tilfelle av Vvedepin, pasienter som er resistente mot terapi, bør følgende punkter tas i betraktning.

1. Motstand mot terapi er bestemt av tilstedeværelsen av vedvarende psykotiske lidelser eller andre vanskelige å kontrollere psykopatologiske manifestasjoner.
2. Resistens mot terapi er et spekter av forhold, og pasienter som er helt motstandsdyktige (ildfaste) til behandling utgjør den tyngste delen av dette spektret.
3. Clozapin er det mest effektive antipsykotiske legemidlet hos pasienter som er resistente mot terapi.
4. Selv om nevrologikene til den nye generasjonen er mer sikre enn clozapin og typiske antipsykotika, er deres effektivitet hos pasienter som er resistente mot behandling, ikke definert definitivt.

Behandling av schizofreni ved hjelp av alternative metoder

Hvis den tradisjonelle behandlingen av schizofreni ikke har vært vellykket, bør den behandles med alternative terapier. Disse inkluderer hjelpestoffer, reserpin og elektrokonvulsiv terapi (ECT). Siden effektiviteten av disse metodene ikke kan betraktes som bevist, kan de bare brukes i visse situasjoner.

Litiumpreparater

Tilsetningen av litiumpreparatet tillater noen pasienter med schizofreni å overvinne motstand mot behandling. For å vurdere effektiviteten av litium er et 4-ukers prøveforløp tilstrekkelig. Selv om litium er mer effektivt hos pasienter med affektive forstyrrelser, gir dens formål også et positivt resultat i andre pasientkategorier. Ifølge noen kilder reduserer litium fiendtligheten i resistente pasienter og kan være spesielt nyttig ved stimulering.

Selv om studier på effektiviteten av litium (som et hjelpemiddel) hos pasienter med resistent schizofreni har gitt positive resultater, ble de utført i små grupper av pasienter. Derfor kan effekten av litium ikke betraktes som bevist. Vær forsiktig med å bruke en kombinasjon av litium med en typisk neuroleptisk eller clozapin på grunn av risikoen for delirium og encefalopati.

Antiepileptika

Carbamazepin og valproinsyre er effektive i bipolar affektiv lidelse med psykotiske manifestasjoner. Imidlertid blir de ofte brukt som hjelpemiddel i skizofreni. Flere kontrollerte studier har vist den utvilsomt effekten av karbamazepin som en adjuvans hos pasienter med schizofreni, men et lite antall pasienter er tatt med i disse studiene. Positive endringer var generelt moderate og mer bekymrede områder som oppførsel og sosial tilpasningsevne. Carbamazepin kan ikke tjene som et alternativ til neuroleptika, da det ikke kan hindre gjentakelse av skizofreni.

Carbamazepin skal brukes med forsiktighet, da det kan forårsake desorientering, ataksi og agranulocytose. I tillegg er karbamazepin i stand til å redusere konsentrasjonen av haloperidol i blodet med ca. 50%. I lys av faren for giftig hepatitt, bør det tas hensyn når man tar valproinsyre.

[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49]

Benzodiazepin

Det er flere rapporter om bruken av benzodiazepiner som en adjuvans i behandlingsresistent schizofreni. Ujevne resultater ble oppnådd: i noen studier med dobbeltblind kontroll ble den positive effekten av benzodiazepiner vist, i andre var deres bruk ineffektiv. Siden pasienter med schizofreni ofte har irritabilitet og angst, er det ikke overraskende at de ofte foreskrives benzodnazepiner. Men forsiktighet bør utvises ved forskrivning av disse legemidlene, siden bruken kan føre til permanent døsighet, tretthet, ataksi, rusmiddelavhengighet, adferds disinhibition. I tillegg kan benzodnazepiner potensere den toksiske effekten av clozapin. Anxiolytika i schizofreni brukes primært til å stoppe eksitering eller behandling av prodromale symptomer (tidlig tilbakefallssymptomer) hos pasienter som nekter å ta antipsykotika.

[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Antidepressiva

I mange pasienter med schizofreni under en akutt episode, er det manifestasjoner av depresjon, og i den kroniske fasen blir de ofte demoralisert. Neuroleptika kan forverre symptomene på depresjon. Tidligere ble antidepressiva sjelden brukt i schizofreni, av frykt for at de kunne provosere psykose. Sannsynligheten for dette er tilsynelatende ubetydelig. Generelt er effekten av antidepressiva hos de fleste pasienter med schizofreni svært moderat, de eliminerer ikke tilstanden til demoralisering. Likevel bør pasienter med vedvarende depresjon eller depressiv episode som oppstår separat fra psykotiske lidelser, foreskrives antidepressiva i de laveste effektive dosene. Det er tegn på clozapins evne til å påvirke depressivt humøret positivt og redusere risikoen for selvmord.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67]

Andre behandlinger for skizofreni

Selv om flere studier utført i tidligere år har vist en positiv effekt av beta-blokkere og reserpin i behandlingsresistent schizofreni, har kontrollerte studier av disse stoffene ved hjelp av moderne diagnostiske kriterier ikke blitt utført. Således er det praktisk talt ingen bevis for effektiviteten av langvarig terapi med minst ett av disse legemidlene.

Kontrollerte studier av ECT i behandlingsresistent schizofreni er heller ikke utført. Før introduksjonen av clozapin har flere studier av ECT blitt utført, noe som viste at det kan være effektivt hos pasienter som er resistente mot medisinering, selv om denne effekten var mer uttalt hos pasienter med liten resept av sykdommen. To åpne studier har vist at ECT kan ha noen positiv effekt hos pasienter som er resistente mot cllozapin. Imidlertid ble ikke stabiliteten av resultatet oppnådd og den langsiktige effekten av ECT rapportert.

For å øke effektiviteten av antipsykotisk farmakoterapi, bør følgende prinsipper følges.

1. Presis definisjon av terapeutisk mål - symptomer, korrigering av disse vil bli rettet mot behandling. Neuroleptika er mer effektive ved behandling av positive symptomer på schizofreni, som inkluderer hallusinasjoner, vrangforestillinger, tenkningssykdommer og utilstrekkelig oppførsel. Narkotika av den nye generasjonen kan også påvirke negative symptomer, som sosial isolasjon, isolasjon og dulling av påvirkning, spesielt hvis de er forårsaket av typiske neuroleptika. Clozapin er spesielt effektiv i behandlingen av fiendtlige, aggressive pasienter med psykose. Valget av et terapeutisk mål gjør det mulig å tydeligere effektiviteten av stoffet.
2. Evaluering av effekten av antipsykotisk er bare mulig etter at den er utnevnt i optimale doser i tilstrekkelig lang tid. Denne regelen er spesielt viktig for å overholde inkluderingen i behandlingsregime for tilleggsmedikamenter. Ellers kan det i fremtiden være uoverstigelige vanskeligheter ved valg av optimal terapi. Typiske antipsykotika foreskrives ofte for høyt en dose, noe som påvirker effekten av behandlingen negativt (selv med akutt psykose) på grunn av bivirkninger og pasienters lave etterlevelse.
3. Det bør tas hensyn til at årsaken til den tilsynelatende motstanden mot behandling kan være dårlig stofftoleranse, manglende overholdelse av behandlingsordningen (ikke-samsvar). Utilstrekkelig sosial støtte eller mangel på psykososial omsorg kan skape utseende av motstand mot behandling. Derfor, før du gjenkjenner et bestemt legemiddel ineffektivt, bør du utelukke disse faktorene. Selv om det for de fleste antipsykotika ikke er nøyaktig etablert rekkevidde av terapeutiske doser, kan det være nyttig å måle konsentrasjonen av stoffet i blodet, siden det hjelper å kontrollere om pasienten regelmessig tar stoffet.
4. Det er nødvendig å nøye vurdere effekten av monoterapi med ett eller annet legemiddel før du går videre til en kombinasjon av legemidler. Legen prøver ofte (noen ganger under eksternt trykk) å plukke opp slik behandling, noe som raskt vil redde pasienten fra alle hans psykopatologiske manifestasjoner. Men det bør huskes at evnen til å forbedre effektiviteten av nevoleptisk terapi ikke er bevist for noen av hjelpestoffene. Fiendskap, irritabilitet, søvnløshet, isolasjon kan være en konsekvens av psykose og kan bare trekke seg tilbake mot bakgrunnen for vellykket antipsykotisk terapi.
5. Valget av stoffet utføres under hensyntagen til risikoen for ekstrapyramidale bivirkninger. Neuroleptika av den nye generasjonen er effektive i doser som ikke forårsaker ekstrapyramidale komplikasjoner hos de fleste pasienter. Dette unngår vedvarende bivirkninger, som er årsaken til behandlingens lave effektivitet.
6. Det er viktig å opprettholde en positiv terapeutisk holdning. Hvert år blir valget av antipsykotika blitt mer utbredt. Det er nødvendig å støtte pasienten i troen på at selv med den mest alvorlige psykiske lidelsen, vil en effektiv behandling bli funnet.
7. Det bør gi maksimal oppmerksomhet mot sosio-psykologiske faktorer, som beskytter pasienten mot stress, bidrar til en tilstrekkelig forståelse av sykdommen og familiens sykdommens natur - dette øker effektiviteten av behandlingen betydelig.

Atypiske antipsykotika har en annen virkningsmekanisme enn typiske legemidler, slik at leger skal maksimere bruk av egenskapene til virkningen av ulike grupper av stoffer, og forsøke å hjelpe pasienter motstandsdyktige mot terapi. Til dags dato, clozapin - det eneste stoffet som kan overvinne terapeutisk motstand. Bestem effekten av andre nye generasjons legemidler ved behandling av schizofreni, resistent mot terapi, bør være i velplanlagte studier med dobbeltblind kontroll og anvendelse av klare kriterier for valg av pasienter.

Eliminering av negative symptomer på schizofreni

Selv om det i de fleste tilfeller av terapeutisk motstand ligger vekt på vedvarende positive symptomer, blir viktigheten av problemer forbundet med vedvarende negative symptomer i stadig større grad anerkjent. I dobbel-blind studier har vist at klozapin og andre nye generasjonen antipsykotika (risperidon, olanzapin, quetiapin) er mer effektiv på negative symptomer enn typiske antipsykotiske midler. Men det er fortsatt uklart om disse stoffene direkte påvirker de primære negative symptomene på schizofreni, eller om denne effekten skyldes svekkelsen av andre symptomer.

[68], [69], [70], [71], [72], [73]

Behandling av kombinasjonsbetingelser

Depresjon

Mange pasienter med schizofreni, som er behandlet med typiske nevoleptika, utvikler vedvarende symptomer på depresjon etter å ha gått ut av en eksacerbasjon. I disse tilfellene må du prøve å identifisere pasientens ekstrapyramidale bivirkninger, vurdere alvorlighetsgraden av negative symptomer og effektiviteten av behandlingen. Hvis disse årsakene til deprimert humør er utelukket, diagnostiser deretter "postpsykotisk depresjon" og foreskrive antidepressiva. Medikamenter blir valgt i disse tilfellene er den selektive serotonin-gjenopptaks-inhibitor (SSRI), fordi, i motsetning til de tricykliske antidepressive midler, de mangler holinoliticheskogo noe som kan komplisere pasient utvinning og behandling. I tillegg, med en overdose av SSRI, er risikoen for død lavere enn tradisjonelle antidepressiva.

[74], [75], [76], [77], [78], [79], [80]

Avhengighet

Mange mennesker med langvarig schizofreni eller skizofren-lignende psykose utvikler avhengighet. Disse pasientene må anerkjennes og behandles i tide. Mange av dem har et effektivt "12 trinn" -program. Det er viktig å kombinere det med bruk av antipsykotika, som bidrar til å opprettholde remisjon hos pasienter. Siden stoffmisbruk øker risikoen for å utvikle tardiv dyskinesi, bør disse pasientene foreskrive atypiske antipsykotika når det er mulig.

[81], [82]

Psykogen nolidypsy

Pasienter med kroniske psykoser lider ofte psykogent polydipsi. Denne forstyrrelsen ser ut til å oppstå en annen gang, på grunn av en funksjonsfeil i hjernen til mekanismene som undertrykker tørstfølelsen og ofte ikke gir seg til atferdsterapi. Psykogen polydipsi er en potensielt farlig komplikasjon, da det kan føre til nedsatt nyre- og hjertefunksjon. I dette tilfellet er det valgfrie legemiddelet neuroleptika med minimal kololinolytisk virkning, for eksempel risperidon eller sertindol. I fravær av effekt er det mulig å administrere clozapin, som kan være nyttig ved kronisk psykogen polydipsi, og på den ene side redusere psykotiske symptomer og på den annen side vannforbruket.

Manglende overholdelse av pasientens resept for lege (inkompetanse av pasienter)

Pasienter med langvarig schizofreni og skizofreni-lignende psykose finner det vanskelig å følge legenes instruksjoner. Siden mange av dem ikke er i stand til å tilstrekkelig vurdere tilstanden deres, over tid stopper de ofte med å utføre doktorsavtaler. Årsaken til manglende overholdelse av forskriftene kan være bivirkninger og fravær av åpenbar behandlingseffekt for pasienten. Dersom det er mistanke om at pasienten har opphørt å overholde behandlingsregimet, er det nødvendig å underlegge det til en grundig undersøkelse for å avsløre selv minimal manifestasjoner av ekstrapyramidale lidelser og akatisi. Disse symptomene, som ikke er merkbare under undersøkelsen, kan ofte forstyrre pasienten. Deres aktive terapi øker signifikant overholdelse. For å unngå utvikling av ekstrapyramidale lidelser, kan det være nødvendig med en forsiktig korrigering av dosen av et antipsykotisk legemiddel, noe som gjør det mulig å bevare den antipsykotiske effekten, men minimere bivirkningene. Av den nye generasjonsmedisinen er minst risiko for ekstrapyramidale komplikasjoner, i tillegg til clozapin, karakteristisk for sertindol og quetiapin. Olanzapin og risperidon kan forårsake ekstrapyramidale sykdommer (selv om i mindre grad enn typiske neuroleptika), som krever regelmessig overvåking av tilstanden til pasientene. Spesielt er sannsynligheten for å utvikle ekstrapyramidale komplikasjoner ved bruk av risperidon betydelig hvis dosen overstiger 8 mg / dag.

Hvis pasientene ikke følger anbefalingene, til tross for fravær av bivirkninger, anbefales det å foreskrive et legemiddel depot. For tiden brukes to slike legemidler: haloperidol-deanoat og fluphenazin-dekanoat. Haloperidoldekanoat administreres i en dose på 25-100 mg intramuskulært en gang i 4 uker. Selv om behandlingen noen ganger starter med en høyere dose, er toleransen av legemidlet høyere hvis dosen ikke overstiger 100 mg. Flufenazindokanoat er foreskrevet i en dose på 25-50 mg intramuskulært en gang hver 3-4 uker. Ved bruk av depotpreparater er det nødvendig å nøye undersøke pasienten for ekstrapyramidale lidelser og forsøke å finne den minste effektive dosen (Schooler, 1996).

Vedvarende bivirkninger

Hvis pasienten utvikler vedvarende bradykinesi eller muskelstivhet, synes dosen av neuroleptisk å være for høy og må reduseres. Hvis disse symptomene vedvarer etter en dosereduksjon, bør stoffet tatt av pasienten erstattes med en nevrologisk dose i en annen klasse. Hvis pasienten behandles med en typisk neuroleptisk, anbefaler de å bytte til et av de atypiske legemidlene. Bradykinesi og muskelstivhet kan regres innen noen få måneder etter at en typisk neuroleptik er trukket, siden stoffet fortsetter å sakte slippe ut fra "depot". Derfor er det viktig å forklare pasienten at etter endring til et nytt stoff, kan forbedringer kun forventes etter noen få uker.

På samme måte, med vedvarende akatisi, bør du prøve å redusere dosen av nevoleptikken tatt, men før - for å finne ut om den ikke overstiger den minimale effektive dosen. Hvis akatisi fortsetter, kan tillegg av propranolol eller annen beta-blokkere hjelpe. Noen ganger er det fornuftig å bytte til et antipsykotisk legemiddel i en annen klasse, inkludert fra en atypisk neuroleptisk til en annen. Hvis og så det ikke er mulig å korrigere akatisi, er det tilrådelig å administrere clozapin.

Pasienter som tar antipsykotiske sykdommer opplever ofte problemer i seksuell sfære, for eksempel har de manglende smøring eller impotens. Kvinner kan oppleve amenoré eller dysmenoré hos menn, så vel som hos kvinner, er galactorrhea, ømhet og hevelse i brystkjertlene mulige. Redusert ereksjon og brudd på smøring, kan være smertefulle samleier grunn og ta stoff med alvorlige holinoliticheskoy aktivitet - med disse komplikasjonene ikke kan håndtere ved å senke dosen eller for å foreskrive et minimum holinoliticheskoy aktivitet. Legemidler med alvorlige adrenoblokkeringsegenskaper kan også forårsake forstyrrelser i kjønnsområdet. Så ble det rapportert om brudd på utløsning på bakgrunn av behandling med tioridazin; sannsynligvis det samme kan være forårsaket av andre neuroleptika. I slike tilfeller vises også en reduksjon av dosen av legemidlet, og hvis dette tiltaket er ineffektivt, endres legemidlet. Hevelse og ømhet i brystene, kan menstruasjonsforstyrrelser være assosiert med økt prolaktinnivåer, som er forårsaket ved å motta neuroleptika, effektivt blokkerer dopaminreseptorer. Lignende komplikasjoner observeres ved bruk av typiske antipsykotika, spesielt høyt potensielle legemidler, og når du tar risperidon. Selv om det i dette tilfellet kan redusere dosen av legemidlet, kan det ofte vise seg at det er nødvendig å bytte til en annen klasse medisin.