Behandling av schizofreni

Nevroleptika er hovedklassen av legemidler som brukes til å behandle schizofreni. De er delt inn i to hovedkategorier: typiske nevroleptika og atypiske nevroleptika. De farmakologiske egenskapene, inkludert bivirkninger, til hver av disse legemiddelkategoriene diskuteres nedenfor.

Behandling av schizofreni med typiske nevroleptika

De fleste pasienter med schizofreni synes det er vanskelig å implementere effektive rehabiliteringsprogrammer uten antipsykotiske legemidler. [ 1 ] Behandling av schizofreni startet i 1952 med oppdagelsen av klorpromazins antipsykotiske egenskaper (Delay og Deniker, 1952). Etter at klorpromazins effektivitet ble demonstrert i en multisenter, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie, begynte nye legemidler å dukke opp for behandling av schizofreni. Det er ekstremt viktig å starte medikamentell behandling raskt, spesielt innen fem år etter den første akutte episoden, siden det er da de fleste sykdomsrelaterte endringene i hjernen skjer. Disse midlene, som tilhører de typiske (tradisjonelle) nevroleptika, er delt inn i fem grupper.

Følgende typiske nevroleptika skilles ut:

• Fenotiaziner
• Alifatisk (f.eks. klorpromazin)
• Piperaziner (f.eks. lerfenazin, trifluoperaein, flufenazin)
• Piperidiner (f.eks. tioridazin)
• Bouguereaufenoner (f.eks. haloperidol)
• Tioxantener (f.eks. tiotixen)
• Dibenzoksazepiner (f.eks. loksapin)
• Dihydroindoloner (f.eks. molindon)

Virkningsmekanisme

Den antipsykotiske effekten av alle nevroleptika, med unntak av klozapin, korrelerer nært med deres evne til å blokkere dopamin D2-reseptorer. Dopamin D2-reseptorer er lokalisert i basalgangliene, nucleus accumbens og frontal cortex, hvor de spiller en ledende rolle i å regulere informasjonsflyten mellom hjernebarken og thalamus. [ 2 ], [ 3 ] Dermed kan typiske nevroleptika bidra til å gjenopprette homeostasen i dette systemet. Det antas at typiske nevroleptika på cellenivå virker ved å blokkere depolariseringen av nigrostriatale (cellegruppe A9) og mesolimbiske (cellegruppe A10) dopaminerge nevroner. Den terapeutiske effekten oppstår imidlertid tidligere enn blokkeringen av depolariseringen, og i den forbindelse antas det at denne fysiologiske effekten kan forhindre utvikling av toleranse for nevroleptika. Evnen til dopaminomimetiske midler som amfetamin, metylfenidat og L-DOPA til å forårsake paranoid psykose, lik manifestasjonene av schizofreni, er et ytterligere argument for antagelsen om den dopaminerge systemets nøkkelrolle i virkningsmekanismen til nevroleptika. Gitt mangelen på sammenheng mellom dopaminmetabolisme og reaksjonen på nevroleptika, samt en rekke pasienters resistens mot typiske nevroleptika, kan det imidlertid konkluderes med at dopaminerg aktivitet bare er én av de mulige faktorene involvert i patogenesen av schizofreni. [ 4 ]

For å redusere de positive symptomene på schizofreni, må minst 60–65 % av D2-reseptorene være involvert. [ 5 ] Typiske nevroleptika virker også i varierende grad på andre reseptorer: serotonin (5-HT1C og 5-HT2A), muskarin-, alfa- og beta-adrenerge reseptorer, samt dopamin D1-, D3- og D4-reseptorer. Klozapin og ny generasjons nevroleptika har høyere affinitet for noen av disse reseptorene enn for dopamin D2-reseptorer.

Bivirkninger av typiske nevroleptika

Typiske nevroleptika forårsaker en rekke bivirkninger. Høypotente nevroleptika som flufenazin og haloperidol har større sannsynlighet for å forårsake ekstrapyramidale effekter, mens lavpotente nevroleptika som klorpromazin eller tioridazin har større sannsynlighet for å forårsake døsighet og ortostatisk hypotensjon.[ 6 ]

Bivirkningsspekteret for hvert legemiddel avhenger av egenskapene til dets farmakologiske virkning. Dermed forårsaker nevroleptika med sterkere antikolinerg effekt oftere akkommodasjonsforstyrrelser, forstoppelse, munntørrhet og urinretensjon. En beroligende effekt er mer typisk for legemidler med en uttalt antihistamineffekt, og ortostatisk hypotensjon er typisk for legemidler som blokkerer alfa1-adrenerge reseptorer. Toleranse utvikles vanligvis for effektene forbundet med blokkering av histamin og alfa1-adrenerge reseptorer. Blokkering av kolinerg, noradrenerg eller dopaminerg overføring av nevroleptika kan forårsake en rekke lidelser i den seksuelle sfæren, inkludert amenoré eller dysmenoré, anorgasmi, smøreforstyrrelser, galaktoré, hevelse og ømhet i brystkjertlene og redusert potens. Bivirkninger i den seksuelle sfæren forklares hovedsakelig av de kolinerge og adrenerge blokkerende egenskapene til disse legemidlene, samt en økning i prolaktinsekresjon på grunn av blokade av dopaminreseptorer.

De mest alvorlige bivirkningene er knyttet til påvirkningen av typiske nevroleptika på motoriske funksjoner. De er den vanligste årsaken til seponering av legemidlet. De tre viktigste bivirkningene knyttet til påvirkningen av den motoriske sfæren inkluderer tidlige ekstrapyramidale lidelser, tardiv dyskinesi og malignt nevroleptikasyndrom. [ 7 ]

De viktigste bivirkninger

Sentralnervesystemet

• Brudd på termoregulering
• Ekstrapyramidale lidelser
• Nevroleptisk malignt syndrom
• Døsighet
• Epileptiske anfall

Kardiovaskulært system

• EKG-endringer
• Ortostatisk hypotensjon
• Takykardi
• "Pirouette" takykardi

Lær

• Allergiske reaksjoner
• Økt hudfølsomhet for lys

Endokrine kjertler

• Amenoré
• Galaktoré
• Seksuell dysfunksjon
• Vektøkning

Mage-tarmkanalen

• Kolestatisk gulsott
• Forstoppelse

Blodsystemet

• Agranulocytose
• Leukopeni

Øyne

• Akkommodasjonsforstyrrelse
• Retinitt pigmentosa

Urinveiene

• Urinretensjon

Tidlige ekstrapyramidale syndromer

Tidlige ekstrapyramidale syndromer inkluderer parkinsonisme, dystoni og akatisi. [ 8 ] Parkinsonsymptomer (maskelignende ansikt, akinesi, hviletremor, rigiditet) antas å være assosiert med blokade av dopamin D2-reseptorer i basalgangliene. Disse symptomene oppstår kort tid etter at man har startet med et nevroleptikum, og hvis de ikke korrigeres, kan de vedvare i lang tid. Det er viktig å skille dem fra de tilsynelatende lignende negative symptomene på schizofreni, som emosjonell fremmedgjøring, affektdemping og apati. For å korrigere parkinsonsymptomer foreskrives et antikolinergikum (for eksempel benzotropin eller triheksyfenidyl), den nevroleptiske dosen reduseres, eller den erstattes med et legemiddel av ny generasjon.

Akutt dystonisk reaksjon manifesterer seg vanligvis som plutselige sammentrekninger av musklene i ansiktet, nakken eller overkroppen, slik som torticollis, okulogyr krise eller opisthotonos. I likhet med parkinsonisme oppstår akutt dystonisk reaksjon vanligvis i løpet av de første dagene av behandlingen. Den responderer vanligvis godt på intramuskulære injeksjoner av difenhydramin eller benzotropin. Sen dystoni involverer vanligvis nakkemusklene, og i motsetning til akutt dystonisk reaksjon responderer den mindre godt på antikolinergika.

Akatisi kjennetegnes av en følelse av indre rastløshet og et behov for å bevege seg (f.eks. gå frem og tilbake), og oppstår vanligvis også tidlig i behandlingen. Selv om akatisi kan utvikle seg sammen med andre ekstrapyramidale lidelser, oppstår det ofte isolert. [ 9 ] Akatisi er vanskelig for pasienter å tolerere og kan være årsaken til aggressiv atferd eller selvmordsforsøk.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tardiv dyskinesi

Tardiv dyskinesi (TD) manifesterer seg ved ufrivillige bevegelser som kan involvere enhver muskelgruppe, men oftest musklene i tungen og munnen. I løpet av de første 8 årene av behandling med nevroleptika forekommer TD hos omtrent 3–5 % av pasientene. Det er fastslått at 20–25 % av unge og middelaldrende pasienter behandlet med typiske nevroleptika utvikler minst milde manifestasjoner av TD, og prevalensen er enda høyere hos eldre individer. Tardiv dyskinesi er vanligvis en komplikasjon av langvarig bruk av typiske nevroleptika, og behandlingsvarigheten er den viktigste risikofaktoren for utviklingen. Imidlertid er det beskrevet tilfeller der TD-manifestasjoner forekom hos pasienter som ikke ble behandlet for schizofreni. [ 22 ] TD utvikler seg oftere hos eldre kvinner og pasienter med affektive lidelser. Det antas at TD er forårsaket av en økning i antall dopaminreseptorer i striatum, selv om de GABAerge og andre nevrotransmittersystemer også kan være involvert i patogenesen. Alvorlighetsgraden av PD varierer, men i de fleste tilfeller er den mild. I alvorlige tilfeller kan Parkinsons sykdom gjøre pasienten ufør, og den er ofte irreversibel. [ 23 ]

Selv om en rekke midler og metoder har blitt foreslått for behandling av Parkinsons sykdom, finnes det ingen universelt effektiv behandling for Parkinsons sykdom. Det antydes at vitamin E kan ha en moderat effekt ved denne tilstanden. Det mest effektive tiltaket for Parkinsons sykdom er en reduksjon i dosen av nevroleptika, men dette er ikke alltid mulig. Derfor kan moderat eller alvorlig Parkinsons sykdom tjene som en indikasjon for å bytte til klozapin eller et annet atypisk nevroleptikum. [ 24 ]

Nevroleptisk malignt syndrom

Nevroleptikamalignt syndrom (NMS) er en sjelden livstruende komplikasjon av nevroleptisk behandling. Det er karakterisert ved muskelrigiditet, hypertermi, autonom dysfunksjon og endringer i mental status. NMS er karakterisert ved leukocytose og økt serumkreatinfosfokinase (CPK)-aktivitet. [ 25 ] Denne tilstanden kan føre til rabdomyolyse og akutt nyresvikt. Risikofaktorer for NMS inkluderer infeksjoner, dehydrering, fysisk utmattelse, barndom eller alderdom og raske endringer i dosen av nevroleptika. Forekomsten av NMS er 0,2 % til 3,2 %. [ 26 ]

Patogenesen til dette syndromet er uklar, men det antas at det utvikler seg som et resultat av overdreven blokade av dopaminreseptorer og redusert aktivitet i det dopaminerge systemet. NMS bør differensieres fra hjerneslag, febril katatoni og malign hypertermi. [ 27 ]

Malignt nevroleptikasyndrom er en akutt nødsituasjon som krever øyeblikkelig sykehusinnleggelse og væskeerstatningsterapi. Alle nevroleptika som for tiden administreres til pasienten, bør seponeres. Dopaminagonister (f.eks. bromokriptin), amantadin eller muskelavslappende midler (f.eks. dantrolen) kan være nyttige i noen tilfeller, men effekten av disse er ikke systematisk studert. Tilstrekkelig hydrering og symptomatisk behandling er viktigst i behandlingen av malignt nevroleptika (NMS). Etter at en episode av NMS har opphørt, bør ikke nevroleptika gjenopptas på minst to uker. Deretter kan et lavpotent nevroleptikum eller et legemiddel av ny generasjon som har mindre sannsynlighet for å forårsake ekstrapyramidale bivirkninger, foreskrives. [ 28 ] Dosen av det nylig foreskrevne legemidlet bør økes gradvis, med regelmessig overvåking av vitale tegn, antall hvite blodlegemer og CPK-nivåer i blodet.

Toksisitet av typiske nevroleptika

Typiske nevroleptika forårsaker sjelden livstruende komplikasjoner. Manifestasjonene av overdosering av medikamenter avhenger hovedsakelig av deres antiadrenerge og antikolinerge effekter. Siden nevroleptika har en sterk antiemetisk effekt, anbefales mageskylling for å fjerne legemidlet fra kroppen, i stedet for å foreskrive brekkmidler. Arteriell hypotensjon er som regel en konsekvens av alfa1-adrenerg reseptorblokade, og bør korrigeres ved å administrere dopamin og noradrenalin. Ved hjertearytmi er lidokain indisert. Overdose av et nevroleptikum med langtidsvirkende effekt krever hjerteovervåking i flere dager. [ 29 ]

Behandling av schizofreni med klozapin

Klozapin er et dibenzodiazepin som først ble syntetisert i 1959. Det dukket opp på det europeiske legemiddelmarkedet på 1960-tallet og ble nesten umiddelbart anerkjent som mer effektivt enn typiske nevroleptika. Men i 1975 døde åtte pasienter i Finland på grunn av infeksjonskomplikasjoner forårsaket av klozapinindusert agranulocytose.

Som et resultat var bruken av klozapin begrenset, og det ble kun foreskrevet til individuelle pasienter der andre legemidler var ineffektive. Den vellykkede bruken av klozapin i denne pasientkategorien førte til en multisenterstudie i USA for å avgjøre om klozapin var mer effektivt enn typiske nevroleptika hos behandlingsresistente pasienter. Etter å ha mottatt positive resultater ble klozapin godkjent for bruk i USA av FDA (Food and Drug Administration) i 1990. Legemidlet ble godkjent for bruk i tilfeller av resistens av positive symptomer mot typiske nevroleptika eller intoleranse mot dem. Klozapin er det eneste legemidlet hvis fordel i forhold til typiske nevroleptika ved behandlingsresistent schizofreni er bevist. I tillegg lindrer det manifestasjoner av fiendtlighet og aggresjon, tardiv dyskinesi og reduserer risikoen for selvmord.

Virkningsmekanismen til klozapin

Klozapin modulerer aktiviteten til en rekke nevrotransmittersystemer. Det er en antagonist av både D1- og D2-dopaminreseptorer. I motsetning til typiske nevroleptika har imidlertid klozapin den høyeste affiniteten for EM-reseptorer, og affiniteten for D1-reseptorer er høyere enn for D2-reseptorer. I tillegg er klozapin en potent serotoninreseptorblokker, og affiniteten for 5-HT2a-reseptorer er høyere enn for noen type dopaminreseptorer. Klozapin blokkerer også serotonin 5-HT2Ca-, 5-HT6- og 5-HT7-reseptorer, alfa1- og alfa2-adrenerge reseptorer, kolinerge reseptorer (både nikotiniske og muskariniske) og histamin (H1)-reseptorer. [ 30 ]

Klozapin skiller seg fra typiske nevroleptika på en rekke andre måter. Hos forsøksdyr forårsaker ikke klozapin katalepsi, blokkerer ikke apomorfin- eller amfetamininduserte stereotypier, og øker ikke serumprolaktinnivåer eller dopaminreseptorfølsomhet. I tillegg blokkerer klozapin kun depolarisering av A10-dopamin-nevroner, noe som er i samsvar med data innhentet ved vurdering av den klozapininduserte økningen i c-fos-proteinuttrykk. Klozapin øker uttrykket av c-fos (en ny markør for cellulær aktivitet) i nucleus accumbens, ventral striatum, anterior cingulate og medial prefrontal cortex. I motsetning til klozapin aktiverer haloperidol c-fos-uttrykk i strukturer som er innervert av dopaminerge nevroner som tilhører A9-gruppen, slik som dorsal striatum. Men den dag i dag er det fortsatt uklart hvilke farmakologiske egenskaper klozapin skylder sin høye antipsykotiske aktivitet.

Bivirkninger av klozapin

Til tross for høy effekt brukes klozapin sparsomt på grunn av risikoen for noen bivirkninger, selv om dette legemidlet på mange måter er tryggere enn andre antipsykotika. Sammenlignet med typiske nevroleptika forårsaker klozapin svært sjelden tidlige eller sene ekstrapyramidale komplikasjoner. Parkinsonisme eller akatisi forekommer sjelden med klozapin, og tilfeller av akutt dystonisk reaksjon er ikke rapportert i det hele tatt. I tillegg ser det ikke ut til at klozapin forårsaker tardiv dyskinesi; selv om flere slike tilfeller er rapportert, er forholdet deres til klozapinbruk fortsatt uklart. Dessuten er det observert en sammenheng mellom utbredt bruk av legemidlet og en reduksjon i forekomsten av tardiv dyskinesi. Klozapin har også vist seg å være nyttig i behandlingen av tardiv dystoni og alvorlig akatisi. På grunn av den lave risikoen for malignt nevroleptikasyndrom, bør klozapin vurderes som det foretrukne legemidlet hos pasienter som tidligere har opplevd denne komplikasjonen. [ 31 ]

Ved bruk av klozapin er imidlertid en rekke alvorlige bivirkninger mulige, hvorav den farligste er agranulocytose, som forekommer hos 0,25–1,0 % av pasientene. Oftest utvikler det seg i løpet av de første 4–18 ukene av behandlingen, selv om tilfeller av forekomst mer enn et år etter behandlingsstart er beskrevet. Agranulocytose kan utvikle seg raskt eller gradvis. Denne komplikasjonen er vanligere hos eldre kvinner og personer som tar andre legemidler som kan undertrykke hematopoiesen. Mekanismen for agranulocytose er ukjent, men det antas at den utvikler seg som et resultat av direkte toksiske effekter, en immunreaksjon eller en kombinert toksisk-immun mekanisme. Det finnes ubekreftede data om en mulig sammenheng mellom HLA-haplotypen og økt risiko for agranulocytose. [ 32 ] I tillegg antas det at klozapinmetabolitten norklozapin har en toksisk effekt på benmargsceller. I henhold til anbefalingene utviklet av FDA er ukentlig overvåking av nivået av hvite blodlegemer nødvendig under legemiddeladministrasjon. Risikoen for agranulocytose er størst i løpet av de første 6 månedene av behandlingen, så disse anbefalingene må kanskje revideres for lengre behandling. Pasienter bør ikke gis samtidig behandling med legemidler som undertrykker benmargsfunksjonen, som for eksempel karbamazepin. Hvis antallet hvite blodlegemer faller under 2000/mm3 ⁽ og antallet granulocytter under 1000/ ^mm3 ), bør klozapin seponeres umiddelbart, og pasienten bør legges inn på en isolasjonsavdeling (for å forhindre infeksjon). Under sykehusopphold bør antallet hvite blodlegemer måles minst annenhver dag. Granulocyttkolonistimulerende faktor filgastrim kan brukes til å forbedre granulocyttregenerering. Pasienter som utvikler agranulocytose, bør ikke gis klozapin igjen. Det finnes ingen data som tyder på økt risiko for agranulocytose på grunn av påvirkning av andre legemidler hos pasienter med denne komplikasjonen av klozapinbehandling.

Andre viktige bivirkninger som kan oppstå med klozapin inkluderer døsighet, hypersalivasjon og vektøkning, som vanligvis allerede er forhøyet når klozapin forskrives på grunn av tidligere antipsykotisk behandling. [ 33 ], [ 34 ] Andre bivirkninger som bør nevnes inkluderer takykardi, ortostatisk hypotensjon og epileptiske anfall. Risikoen for generaliserte anfall med klozapin er relativt høy (opptil 10 %); det kan også indusere myoklone og atoniske paroksysmer. Myoklone rykninger går ofte forut for utviklingen av et generalisert anfall. Sannsynligheten for elektroencefalografiske (EEG) endringer og anfall er doseavhengig. Risikoen øker betydelig med klozapindoser som overstiger 600 mg/dag. Utvikling av anfall er ikke en kontraindikasjon for videre bruk av klozapin, men krever en reduksjon av dosen til halvparten av den siste anfallsfrie dosen. I tillegg bør bruk av antiepileptika som valproinsyre vurderes. Karbamazepin bør ikke brukes på grunn av risikoen for agranulocytose.

Klozapin-toksisitet

Overdosering av klozapin kan forårsake bevissthetsdepresjon opp til utvikling av koma, samt symptomer forbundet med kolinolytisk effekt (takykardi, delirium), epileptiske anfall, respirasjonsdepresjon og ekstrapyramidale lidelser. Inntak av en dose over 2500 mg kan føre til død.

Den høye effekten av klozapin med lav risiko for ekstrapyramidale lidelser førte til utviklingen av en ny generasjon antipsykotiske legemidler. Disse legemidlene var utstyrt med en eller flere farmakologiske egenskaper – klozapins egenskaper – for å oppnå et like effektivt middel, der risikoen for ekstrapyramidale lidelser og agranulocytose ville bli minimert. Selv om nye nevroleptika har overgått klozapin i sikkerhet, har det til dags dato ikke vært mulig å lage et legemiddel som ville være like effektivt som klozapin (Conley, 1997). Klozapin og nye generasjons legemidler kalles atypiske, tatt i betraktning særegenhetene ved deres farmakologiske virkning og sjeldenheten av ekstrapyramidale komplikasjoner. [ 35 ]

Manifestasjoner av overdose med klozapin

• Alvorlige ekstrapyramidale lidelser (inkludert dystoni og alvorlig muskelstivhet), døsighet
• Mydriasis, reduserte dype senereflekser
• Takykardi (nevroleptika med lavt potensial); arteriell hypotensjon (blokkering av alfa-adrenerge reseptorer i fravær av virkning på beta-adrenerge reseptorer)
• EEP diffuse, langsomme bølger med lav amplitude; epileptiske anfall (nevroleptika med lavt potensial)
• QT-forlengelse; atypisk ventrikulær (torsades de pointes) takykardi med sekundær ledningsblokk eller ventrikkelflimmer

Behandling av schizofreni med risperidon

Risperidon har blitt brukt siden 1994. Risperidon er et benzisoksazolderivat med høy affinitet for 5-HT2a- og dopamin D2-reseptorer, og det blokkerer serotoninreseptorer i større grad enn dopaminreseptorer. I tillegg blokkerer risperidon effektivt alfa1-adrenerge reseptorer og histamin H1-reseptorer, men er mindre aktivt mot alfa2-adrenerge reseptorer. Legemidlet har ikke en signifikant effekt på dopamin D1-reseptorer og kolinerge reseptorer. Som typiske nevroleptika blokkerer risperidon depolariseringen av dopaminneuroner som tilhører både A9- og A10-gruppene, og forårsaker i høye doser katalepsi og muskeldystoni hos forsøksdyr. [ 36 ]

Disse farmakologiske egenskapene til risperidon gjenspeiles i spekteret av bivirkninger. Risikoen for å utvikle parkinsonisme er doseavhengig – vanligvis blir parkinsonsymptomer uttalte ved en dose på minst 10 mg/dag. Tilfeller av PD og NMS er rapportert ved risperidonbehandling, men den relative risikoen for PD med dette legemidlet (sammenlignet med typiske nevroleptika) er ikke klart fastslått. Andre bivirkninger inkluderer kvalme, oppkast, agitasjon, angst, søvnløshet, søvnighet, økte serumprolaktinnivåer og vektøkning. Imidlertid tolereres risperidon generelt relativt godt. [ 37 ]

Overdosering kan forårsake døsighet, epileptiske anfall, forlengelse av QT-intervallet og utvidelse av QRS-komplekset, arteriell hypotensjon og ekstrapyramidale lidelser. Dødelige tilfeller forårsaket av overdosering av risperidon er beskrevet. [ 38 ]

Behandling med olanzapin

Olanzapin har blitt brukt til å behandle schizofreni siden 1996. Når det gjelder farmakologisk virkning, er det svært likt klozapin – olanzapin blokkerer effektivt dopamin (både D1 og D2), så vel som serotonin (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) reseptorer, alfa1-adrenerge reseptorer, histamin (H1) og muskarin (M1) reseptorer. I motsetning til klozapin har det imidlertid en relativt svak effekt på serotoninreseptorer, så vel som på alfa2-adrenerge reseptorer og andre kolinerge reseptorer. I likhet med klozapin, risperidon og andre atypiske nevroleptika har olanzapin en høyere affinitet for 5-HT2A-reseptorer enn for dopamin D2-reseptorer. I likhet med klozapin blokkerer det depolarisering av dopaminerge nevroner i A10-gruppen, men ikke i A9-gruppen. Katalepsi og dystoni hos forsøksdyr er kun forårsaket av høye doser av legemidlet. [ 39 ]

På grunn av sine farmakologiske egenskaper forårsaker olanzapin, selv når det brukes i høye doser, ekstrapyramidale bivirkninger mye sjeldnere enn typiske nevroleptika. I tillegg har olanzapin praktisk talt ingen effekt på prolaktinnivåene i blodet og forårsaker tilsynelatende ingen bivirkninger fra det kardiovaskulære systemet, inkludert takykardi. Olanzapin kan imidlertid forårsake døsighet, svimmelhet, munntørrhet, forstoppelse og moderat vektøkning. [ 40 ]

Overdosering kan føre til sedasjon, toksiske antikolinerge effekter (inkludert takykardi og delirium), epileptiske anfall, arteriell hypotensjon og ekstrapyramidale lidelser. Det finnes for øyeblikket ikke tilstrekkelige data til å vurdere risikoen for død ved overdose. [ 41 ]

Behandling med quetiapin

Quetiapin blokkerer svakt dopamin D1- og D2-reseptorer, samt serotonin 5-HT2a- og 5-HT1c-reseptorer, men affiniteten for 5-HT2a-reseptorer er høyere enn for dopamin D2-reseptorer. I tillegg er det i stand til å blokkere alfa1- og alfa2-adrenerge reseptorer, men viser ikke antikolinerge egenskaper. Quetiapin fører ikke til aktivering av c-fos i dorsalstriatum og forårsaker ikke katalepsi og dystoni hos forsøksdyr ved terapeutiske doser. [ 42 ] Signifikante ekstrapyramidale lidelser, inkludert akatisi, forekommer ikke ved administrering av quetiapin. Det kan imidlertid forårsake døsighet, hodepine, forbigående økning i levertransaminaser og vektøkning. Quetiapin forårsaker ikke en økning i plasmaprolaktinnivåer. [ 43 ], [ 44 ]

Behandling med ziprasidon

Ziprasidon har en unik farmakologisk virkningsprofil. Som en potent antagonist av 5-HT2a- og dopamin D2-reseptorer, er ziprasidon også en aktiv hemmer av serotonin- og noradrenalinreopptak. Selv om ziprasidon blokkerer depolarisering av ikke bare A9-, men også A10-dopaminerge nevroner, kan det hos forsøksdyr ved høye doser kun forårsake katalepsi. Ingen ekstrapyramidale bivirkninger er observert ved administrering av ziprasidon. [ 45 ]

Det finnes en rekke nye antipsykotika som for tiden er i tidlig utvikling. Neste generasjons legemidler kan ha en annen virkningsmekanisme (for eksempel kan de være delvise agonister av glycinregionen i NMDA-reseptorkomplekset) og kan være i stand til å påvirke ulike manifestasjoner av schizofreni, inkludert negative symptomer. [ 46 ], [ 47 ]

Behandling av den første psykotiske episoden

En metaanalyse fra 2010 fant at tilbakefallsratene var lavere hos pasienter som tok andregenerasjons antipsykotika enn hos de som tok førstegenerasjons antipsykotika. Hos pasienter som opplever en første psykotisk episode, eller som ikke har blitt behandlet på mer enn ett år, anbefales det å starte behandling med et antipsykotikum av ny generasjon. For tiden inkluderer risperidon, quetiapin og sertindol de foretrukne legemidlene. PORT-oppdateringen (Patients' Outcomes Study Group) fra 2009 anbefalte førstegenerasjons antipsykotika i en dose tilsvarende klorpromazin på 300–500 mg/dag for en første episode og en startdose av andregenerasjons antipsykotika tilsvarende halvparten av den nedre enden av doseringsområdet som trengs for pasienter med en historie med flere episoder. Som et viktig unntak ble det bemerket at quetiapindosen kanskje må økes til 400–500 mg/dag. [ 48 ] Risperidon anbefales å forskrives med en dose på 1–4 mg én gang daglig (ved sengetid), med en maksimal dose på 6 mg/dag. Behandling med olanzapin bør startes med en dose på 10 mg én gang daglig (ved sengetid), deretter økes til 20–25 mg/dag i løpet av en uke om nødvendig. Sertindol forskrives initialt med en dose på 12 mg én gang daglig, deretter økes til 20–24 mg (alle doser tas én gang ved sengetid). Behandling med quetiapin startes med en dose på 75 mg, deretter økes til 150–300 mg to ganger daglig (den daglige dosen er 300–600 mg/dag). Basert på tilgjengelige forskningsresultater anbefales ikke olanzapin som førstelinjebehandling hos ungdom diagnostisert med schizofreni på grunn av risikoen for vektøkning og diabetes. [ 49 ]

Den første behandlingsfasen varer i tre uker. Hvis det er god respons på behandlingen og ingen komplikasjoner, fortsettes legemidlet med en effektiv dose i 6–12 måneder. [ 50 ] På dette tidspunktet bør behovet for ytterligere antipsykotisk behandling vurderes. I løpet av denne tiden kan diagnosen avklares i nye tilfeller. Ved kronisk schizofreni vil langvarig vedlikeholdsbehandling mest sannsynlig være nødvendig.

Dersom pasienten tidligere har fått forskrevet et typisk nevroleptikum som var effektivt og godt tolerert, bør dette legemidlet gjenopptas. Av de typiske nevroleptikaene brukes haloperidol (5–15 mg/dag) og flufenazin (4–15 mg/dag) oftest; i de angitte dosene forårsaker de vanligvis ikke alvorlige bivirkninger. Pasienter som tidligere har blitt hjulpet av legemidler med svakere antipsykotisk effekt (for eksempel perfenazin eller klorpromazin) kan få forskrevet de samme legemidlene på nytt. På grunn av den høye risikoen for ekstrapyramidale bivirkninger, anses typiske nevroleptika for tiden ikke som førstevalg hos pasienter med nydiagnostisert schizofreni. [ 51 ]

Behandlingsalgoritmer nevner ikke elektrokonvulsiv terapi (ECT) ved første episode. Det kan imidlertid vurderes som et behandlingsalternativ, spesielt hos pasienter som er i faresonen for å skade seg selv eller andre. ECT brukes oftere hos pasienter med «første episode psykose», som inkluderer mulig psykotisk mani, enn hos pasienter med første episode schizofreni.[ 52 ]

Behandling av agitasjon og søvnløshet

Pasienter blir ofte urolige og fiendtlige umiddelbart etter sykehusinnleggelse. Agitasjon kan vanligvis reduseres ved å plassere pasienten i et rolig, kontrollert miljø. I tillegg kan lorazepam (0,5–2 mg), som har en angstdempende og hypnotisk effekt, foreskrives for å berolige pasienten. [ 53 ] Lorazepam brukes vanligvis i en kort periode, noe som er nødvendig for å normalisere pasientens atferd. De fleste pasienter reagerer positivt på et rolig og avmålt miljø; lorazepam er bare nødvendig i 1–2 dager. Hvis korttidsvirkende benzodiazepiner er kontraindisert, brukes nevroleptika i relativt høye doser for å undertrykke agitasjon, for eksempel haloperidol (1–5 mg oralt eller 1–2 mg intramuskulært) eller droperidol (1–2 mg intramuskulært). Disse legemidlene bør betraktes som reservemedisiner på grunn av muligheten for å utvikle ekstrapyramidale lidelser, inkludert dystoni. Droperidol bør kun administreres når det er betingelser for akutt korrigering av mulig kardiovaskulær dysfunksjon, da dette legemidlet, selv om det er sjeldent, kan forårsake livstruende kollaps. I likhet med lorazepam foreskrives disse legemidlene i en begrenset periode (de første 1–2 dagene av sykehusinnleggelsen).

Den andre komplikasjonen ved en akutt psykotisk episode som ofte krever korrigering, er søvnforstyrrelser. Det foretrukne legemidlet i dette tilfellet er også benzodiazepiner (f.eks. lorazepam). Hvis de er kontraindisert, kan difenhydramin eller kloralhydrat brukes som sovepille. Bruk av sovepiller bør også begrenses i tid, siden normalisering av søvn vanligvis skjer innen 1–2 uker etter at en akutt psykotisk episode har startet. [ 54 ], [ 55 ]

Behandling av ekstrapyramidale lidelser

Ekstrapyramidale lidelser er en av de mest alvorlige komplikasjonene ved nevroleptisk behandling. De kan representeres av symptomer på parkinsonisme, akatisi og dystoni, som oppstår raskt eller gradvis. [ 56 ] Ved bruk av ny generasjon nevroleptika reduseres sannsynligheten for å utvikle medikamentindusert parkinsonisme til et minimum. Imidlertid er det bare klozapin, som er et effektivt antipsykotisk legemiddel, som nesten aldri forårsaker parkinsonisme. På grunn av risikoen for agranulocytose anbefales det imidlertid ikke å bruke det som førstevalg. Andre atypiske nevroleptika (risperidon, olanzapin, sertindol og quetiapin), selv om de forårsaker ekstrapyramidale lidelser sjeldnere enn typiske nevroleptika, kan fortsatt forårsake parkinsonisme, spesielt i høye doser. Derfor er det viktig å ikke overskride de vanligvis anbefalte dosene og regelmessig overvåke pasientenes tilstand når man bruker disse legemidlene.

En av de viktigste fordelene med atypiske nevroleptika er at symptomene på medikamentindusert Parkinsonisme kan elimineres ved å redusere dosen av legemidlet uten å ofre den antipsykotiske effekten. [ 57 ] Hvis de økende symptomene på Parkinsonisme begrenser pasientens liv betydelig, bør hurtigvirkende antiparkinsonmedisiner, som difenhydramin eller benzotropin, foreskrives for å korrigere dem. Bruken av disse reduserer også sannsynligheten for å utvikle en akutt dystonisk reaksjon. Imidlertid er den viktigste metoden for å korrigere symptomene på Parkinsonisme hos en pasient som tar et atypisk nevroleptikum å redusere dosen av legemidlet, og det antiparkinsoniske legemidlet foreskrives kun i en begrenset periode. [ 58 ]

Parkinsonisme som utvikler seg mens man tar typiske nevroleptika er vanligvis mer uttalt og vedvarende. Hovedmetoden for å korrigere dette er også en reduksjon av dosen av nevroleptikaen, noe som i de fleste tilfeller gir ønsket effekt. Et antiparkinsonisk legemiddel kan være nyttig, men om mulig bør det kun brukes i akutte situasjoner. Hvis parkinsonisme eller en annen ekstrapyramidal bivirkning har utviklet seg mens man tar et typisk nevroleptikum over lengre tid, og ikke avtar når dosen reduseres, bør man ta et atypisk nevroleptikum. [ 59 ] Hvis man har utviklet vedvarende parkinsonisme mens man tar et atypisk nevroleptikum, bør man ta et annet legemiddel fra samme gruppe. Hvis disse tiltakene ikke er effektive, kan klozapin foreskrives.

Behandling av akatisi

Akatisi kan kombineres med andre ekstrapyramidale syndromer. Akatisi er forårsaket av både atypiske og typiske nevroleptika. Denne komplikasjonen korrigeres ved å redusere den nevroleptiske dosen og i tillegg foreskrive betablokkere. I noen tilfeller er det nødvendig å bytte legemiddel til et nevroleptikum av en annen klasse. Klozapin kan redusere akatisi som er resistent mot andre behandlingsmetoder.

• Anbefaling (nivå D) For å redusere risikoen for å utvikle akutt akatisi, bør klinikere unngå å øke dosen av antipsykotiske medisiner raskt.
• Anbefaling (nivå D) Klinikere bør vurdere dosereduksjon hos pasienter med vedvarende akatisi som får en stabil dose antipsykotisk medisinering, gitt den potensielle risikoen for klinisk forverring av psykisk lidelse.
• Anbefaling (nivå D) Når klinikere vurderer risiko og fordeler ved bruk av kombinasjonsantipsykotika hos en pasient, bør de ta hensyn til den økte risikoen for akatisi og mangelen på bevis for den kliniske effekten av denne strategien.
• Anbefaling: (Nivå D) Hvis antipsykotisk polyfarmasi foreskrives og vedvarende, klinisk signifikant akatisi observeres, bør klinikere forsøke å oppnå mono-antipsykotisk behandling ved gradvis å trappe ned og seponere ett av antipsykotikaene eller bytte til et annet antipsykotikum hvis dette kan oppnås uten klinisk forverring.[ 60 ]

Vedlikeholdsbehandling av schizofreni

De fleste nåværende retningslinjer for første psykoseepisode anbefaler å fortsette antipsykotisk medisinering i en periode etter remisjon av den første psykoseepisoden for å forhindre tilbakefall. For eksempel sier de australske kliniske retningslinjene for tidlig psykose at antipsykotisk behandling kan fortsette i 12 måneder eller lenger, og retningslinjen fra National Institute for Health and Care Excellence, Adult Psychosis and Schizophrenia: Treatment and Management, sier: «Informer pasienten om at det er høy risiko for tilbakefall hvis de slutter å ta medisinen i løpet av de neste 1–2 årene.» [ 61 ] Når symptomene har gått over og pasienten har stabilisert seg, gis langvarig vedlikeholdsbehandling for å forhindre at symptomene forverres eller får tilbakefall. Behandling på dette stadiet gis vanligvis poliklinisk, så det er viktig å minimere bivirkninger og sikre at behandlingsanbefalingene følges. Livskvalitet og kostnadseffektivitet er av spesiell betydning i denne fasen av behandlingen. Å oppnå disse målene er bare mulig med effektiv psykososial rehabilitering kombinert med farmakoterapi. [ 62 ]

Langtidsbehandling med antipsykotiske legemidler har lenge vært anerkjent som den mest optimale tilnærmingen til behandling av de fleste pasienter med schizofreni. Kontrollerte studier viser at eksaserbasjoner forekommer tre ganger sjeldnere med nevroleptika enn med placebo. Høye doser nevroleptika (tilsvarende 600–1200 mg klorpromazin) har blitt brukt til vedlikeholdsbehandling i mange år. På bakgrunn av denne tilnærmingen sank hyppigheten av tilbakefall og reinnleggelser på 1960- og 80-tallet, men forble ganske betydelig. Det ble gjort forsøk på å øke effektiviteten av behandlingen ved å foreskrive svært høye doser. Kontrollerte studier har imidlertid ikke vist noen fordeler med denne taktikken. I tillegg økte hyppigheten av tardiv dyskinesi ved forskrivning av høye doser, og pasientenes vilje til å samarbeide (compliance) minket. [ 63 ]

For å forbedre etterlevelse ble langtidsvirkende depotformuleringer av flufenazin og haloperidol introdusert, der det aktive stoffet var bundet til lipiddekanoatet. Formuleringene administreres intramuskulært. En enkelt injeksjon gir stabile blodnivåer av legemidlet i 4 uker. I kliniske studier ga depotformuleringer en høyere grad av tilbakefallsforebygging enn orale midler (Davis et al., 1993). Som et resultat mener mange eksperter at depotformuleringer er underutnyttet i USA. [ 64 ]

Det er fastslått at dersom den nevroleptiske dosen overstiger verdien tilsvarende 375 mg klorpromazin, øker ikke effekten av vedlikeholdsbehandlingen. Samtidig tilsvarer den laveste effektive dosen hos omtrent halvparten av pasientene omtrent 50–150 mg klorpromazin. I følge moderne anbefalinger bør standard vedlikeholdsdose tilsvare 300–600 mg klorpromazin.

I løpet av det siste tiåret har ulike metoder blitt testet for å endre risiko-effektivitetsforholdet for vedlikeholdsbehandling i en gunstigere retning. Det viste seg at med en betydelig reduksjon i vedlikeholdsdosen er det mulig å redusere risikoen for bivirkninger, øke etterlevelsen og samtidig opprettholde den terapeutiske effekten for de fleste parametere. Resultatene fra disse studiene har skapt bred interesse og ført til endringer i behandlingspraksis. Ved langvarig bruk av et nevroleptikum i en dose på 10 % av standarddosen økte hyppigheten av eksaserbasjoner, men graden av sosial tilpasning hos pasienten var høyere, og risikoen for bivirkninger var lavere. Ved forskrivning av en dose på 20 % av standarddosen var hyppigheten av eksaserbasjoner også høyere, men de var mindre uttalte. Dessuten kunne disse eksaserbasjonene behandles poliklinisk, i tillegg til å forskrive oral administrering av legemidlet. Samtidig ble andre manifestasjoner av sykdommen, inkludert negative symptomer, redusert.

Lignende resultater ble oppnådd når pasienter ikke fikk vedlikeholdsbehandling, og intensiv antipsykotisk behandling først ble startet ved de første symptomene på et tilbakefall. Denne ordningen viste seg imidlertid å være mer byrdefull for både pasienter og psykiatere, og resultatene var generelt ikke like overbevisende som med lavdose vedlikeholdsbehandling. En studie som direkte sammenlignet effektiviteten av standard- og lavdose vedlikeholdsbehandling med behandling gitt kun ved symptomdebut, viste at ved kontinuerlig bruk av en lav dose var den totale medikamentdosen (over studieperioden) lavere, og hyppigheten av tilbakefall av psykotiske symptomer var lavere enn ved behandling av kun eksaserbasjoner. Begge disse ordningene reduserte imidlertid effekten av antipsykotika på pasienten og alvorlighetsgraden av negative symptomer sammenlignet med standarddose vedlikeholdsbehandling. Ved slutten av den toårige studieperioden var imidlertid tilbakefallsraten i de alternative behandlingsgruppene høyere enn hos pasienter som fikk standarddose vedlikeholdsbehandling, men det var ingen signifikante forskjeller i alvorlighetsgraden av psykotiske symptomer.

Dataene som er gitt, lar oss formulere følgende anbefalinger.

1. For de fleste pasienter er langvarig vedlikeholdsbehandling med konstante doser nevroleptika optimal.
2. Doser av typiske nevroleptika bør være betydelig lavere enn de som tidligere ble brukt (600–1000 mg klorpromazin). For tiden er det vanlig å bruke doser på 200–400 mg, og hos mange pasienter er doser på 150–300 mg (i klorpromazinekvivalent) effektive.
3. Depotpreparater forbedrer etterlevelsen hos pasienter som samtykker til denne typen behandling. Størst erfaring med lavdose vedlikeholdsbehandling er oppnådd ved bruk av depotpreparater. Hvis regelmessig observasjon av pasienter er mulig, administreres 12,5 mg flufenazindekanoat én gang hver 2.-3. uke, og 25-50 mg haloperidoldekanoat – én gang hver 4. uke, resperidon (consta), 25-75 mg – én gang hver 2. uke. Disse dosene gir nødvendig effekt hos de fleste pasienter. Ved periodisk forverring av psykose kan et ekstra nevroleptikum foreskrives oralt i flere uker.
4. Hos pasienter som nekter langvarig bruk av nevroleptika, samt i langvarig remisjon etter en enkelt psykotisk episode, utføres terapi kun under en forverring.
5. Vedvarende bivirkninger er en indikasjon for dosereduksjon.
6. Forekomsten av de første symptomene på tardiv dyskinesi er en indikasjon for seponering av vedlikeholdsbehandling (med gjenopptakelse av nevroleptika kun ved forverring av psykosen), en betydelig reduksjon i dosen av nevroleptika, eller erstatning med klozapin.

Disse anbefalingene kan bli revidert etter at resultatene fra studier av vedlikeholdsbehandling med ny generasjons nevroleptika blir tilgjengelige. Det finnes allerede informasjon om den høyere effekten av klozapin i å forebygge eksaserbasjoner hos kroniske pasienter som er resistente mot typiske nevroleptika. Den relative risikoen for ekstrapyramidale bivirkninger gir oss muligheten til å forvente at pasientene vil følge legens anbefalinger bedre, og dette vil øke effektiviteten av behandlingen. Når det gjelder ny generasjons nevroleptika, er det imidlertid fortsatt uklart om reduksjon av dosen tillater optimalisering av risiko-effektivitetsforholdet. På den annen side er det viktig å sammenligne resultatene av vedlikeholdsbehandling med atypiske nevroleptika og lave doser av typiske nevroleptika. Behandling med risperidon i en dose på 4 mg/dag vil ha utvilsomme fordeler fremfor å foreskrive haloperidol i en dose på 15–20 mg/dag. Men det er fortsatt uklart om disse fordelene ville blitt opprettholdt hvis sammenligningen ble gjort med haloperidol i en dose på 4–6 mg/dag eller flufenazindekanoat i en dose på 12,5 mg én gang hver tredje uke. Valg av legemiddel innebærer utvilsomt også kostnadseffektivitetsforholdet.

Behandlingsresistens ved schizofreni

Behandlingsresistent schizofreni, det vil si at positive symptomer vedvarer til tross for ≥2 studier av tilstrekkelig dose og varighet av antipsykotisk medisinering med dokumentert etterlevelse, er et alvorlig klinisk problem med heterogene manifestasjoner. Delvis eller utilstrekkelig behandlingsrespons er et av de vanskeligste problemene i farmakoterapien av schizofreni. Tidligere ble behandlingsresistens overvunnet ved å variere medikamentdosen eller ved å foreskrive tilleggsmidler som litium, antikonvulsiva eller benzodiazepiner. Med fremveksten av klozapin har nyere generasjons nevroleptika blitt mer utbredt i behandlingen av slike pasienter. Dette skyldes det faktum at atypiske nevroleptika er mer effektive eller forårsaker betydelig færre bivirkninger enn tradisjonelle legemidler.

Behandlingsresistens forstås som vedvarende psykotiske symptomer (forvrengt virkelighetsoppfatning og uorganisert atferd) og tilhørende lidelser, til tross for tilstrekkelig farmakoterapi. [ 65 ]

Typiske nevroleptika

Typiske nevroleptika har lenge vært de foretrukne legemidlene for behandling av schizofreni. De anses som likeverdige i effekt. Bare én av mer enn 100 sammenlignende studier fant forskjeller i effekt. I kontrollerte studier klarte mindre enn 5 % av pasientene som var resistente mot et av de typiske nevroleptikaene å oppnå suksess ved å erstatte det med et annet tradisjonelt legemiddel. Valget av legemiddel ble hovedsakelig styrt av ønsket om å redusere risikoen for bivirkninger og å kunne variere dosen. Høypotente midler som haloperidol og flufenazin har større sannsynlighet for å forårsake ekstrapyramidale bivirkninger, men mindre sannsynlighet for å forårsake døsighet og ortostatisk hypotensjon enn lavpotente midler som klorpromazin og tioridazin. Haloperidol og flufenazin er de eneste nevroleptikaene som er tilgjengelige som depotpreparater for parenteral administrering. De forbedrer etterlevelse og oppnår noen ganger en mer uttalt effekt. [ 66 ]

Valget av nevroleptikum for en bestemt pasient avhenger av effektiviteten og toleransen til legemidlene som ble foreskrevet til ham/henne tidligere. Ved mangel på klinisk forbedring etter tre ukers behandling er det nødvendig å kontrollere om pasienten følger det foreskrevne behandlingsregimet ved å måle legemiddelnivået i blodet. Hvis pasienten tar legemidlet samvittighetsfullt, er det nødvendig å vurdere å bytte legemiddel ved mangel på merkbar forbedring etter 4–8 uker.

Atypiske antipsykotika

Når typiske nevroleptika er ineffektive, blir atypiske nevroleptika de foretrukne legemidlene. Av denne gruppen brukes fire legemidler oftest: klozapin, risperidon, olanzapin og quetiapin. [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

Klozapin

Det anbefales å bruke det når typiske nevroleptika ikke oppnår ønsket effekt, enten på grunn av legemidlets lave effekt eller alvorlige bivirkninger. Klozapin er fortsatt det eneste legemidlet hvis evne til å overvinne behandlingsresistens ved schizofreni, etablert i henhold til strenge kriterier, anses som bevist.

Til tross for den betydelige kliniske effekten av klozapin, forbedrer ikke bruken sosial tilpasning og reduserer ikke kostnadene for pasientbehandling hos alle pasienter, spesielt ikke i det første året av behandlingen. Dette kan delvis forklares med at klozapin vanligvis foreskrives til pasienter som er vanskelige å behandle og tilbringer lang tid på psykiatriske sykehus. I tillegg brukes det av et begrenset antall psykiatere som er vant til å jobbe med det. Andre studier viser at langtidsbehandling med klozapin er kostnadseffektivt.

Den optimale strategien for bruk av klozapin er en gradvis økning i dosen. Effekten kan forventes med en dose på 200–600 mg/dag. Bare hvis legemidlet tolereres godt, kan dosen økes til over 600 mg/dag. Det anbefales ikke å øke klozapindosen hvis myokloniske rykninger oppstår, som kan være tegn på epileptiske anfall. Hos pasienter som responderer på klozapin, inntreffer bedring vanligvis innen 8 uker etter at optimal dose er nådd.

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

Risperidon

Risperidon demper effektivt de positive symptomene på schizofreni. I tillegg er risikoen for å utvikle ekstrapyramidale lidelser ikke høyere når legemidlet forskrives i en dose på opptil 6 mg/dag enn ved placebo. Ved en dose på 10 mg/dag og over forårsaker imidlertid legemidlet ekstrapyramidale lidelser, og denne bivirkningen er doseavhengig. Dermed kan lave og høye doser risperidon ha forskjellige kliniske effekter. Det finnes ingen bevis for at høye doser risperidon (8 mg/dag og over) er mer effektive, så for de fleste pasienter anses en dose på 2 til 6 mg/dag som optimal.

Selv om det finnes bevis for at risperidon er mer effektivt enn haloperidol, gjenstår spørsmålet om det er bedre enn konvensjonelle antipsykotika ved behandlingsresistent schizofreni definert i henhold til klare kriterier. Selv om det har vært kasusrapporter der risperidon har forbedret tidligere behandlingsresistente pasienter, har disse studiene vært åpne eller retrospektive og har ikke vært kontrollerte.

En slik studie fant at risperidon var like effektivt som klozapin i behandling av kroniske smerter. Studien stratifiserte imidlertid ikke pasienter basert på deres resistens mot behandling, og studien var ikke stor nok til å sammenligne effektiviteten til de to legemidlene på en skikkelig måte.

Det er velkjent at risperidon er ineffektivt hos klozapinresistente pasienter. Det finnes imidlertid rapporter om at det kan forbedre livskvaliteten og redusere sykehusoppholdsvarigheten hos behandlingsresistente pasienter. Fordi risperidon er betydelig tryggere enn klozapin og tolereres bedre enn typiske antipsykotika, anbefales risperidon til behandlingsresistente pasienter før man bytter til klozapin.

Olanzapin

Det ligner på klozapin i sin farmakologiske virkning og er effektivt ved schizofreni som er egnet for behandling med nevroleptika. Det forårsaker ekstrapyramidale lidelser sjeldnere enn typiske nevroleptika, og akatisi forekommer med samme frekvens under behandling med legemidlet som med placebo. I en åpen klinisk studie var olanzapin effektivt hos noen pasienter som var betydelig resistente mot antipsykotisk behandling. Dette resultatet kunne imidlertid ikke bekreftes i en dobbeltblind studie; kun en reduksjon i angst og depresjon ble observert. I den mest effektive dosen (15–25 mg/dag) tolereres olanzapin betydelig bedre enn klorpromazin. Olanzapin kan foreskrives til pasienter som er resistente mot typiske nevroleptika, men det er usannsynlig at det vil forbedre tilstanden til pasienter som er resistente mot risperidon betydelig.

Quetiapin

Det har høyere affinitet for serotonin (5-HT1A) enn for dopaminreseptorer. Det er et nevroleptikum med relativt lav aktivitet. Det har størst effekt ved en dose på 300–450 mg/dag, i likhet med klozapin. Legemidlet er tryggere enn typiske nevroleptika, og sannsynligheten for å utvikle ekstrapyramidale lidelser (inkludert akatisi) ved bruk er ikke høyere enn med placebo.

Ved behandling av pasienter som er resistente mot behandling, bør følgende punkter tas i betraktning.

1. Motstand mot terapi bestemmes av tilstedeværelsen av vedvarende psykotiske lidelser eller andre vanskelig behandlelige psykopatologiske manifestasjoner.
2. Behandlingsresistens er et spekter av tilstander, og pasienter som er fullstendig resistente (refraktære) mot behandling utgjør den mest alvorlige delen av dette spekteret.
3. Klozapin er det mest effektive antipsykotiske legemidlet hos behandlingsresistente pasienter.
4. Selv om antipsykotika av ny generasjon er tryggere enn klozapin og typiske antipsykotika, er ikke effektiviteten deres hos behandlingsresistente pasienter endelig fastslått.

Behandling av schizofreni med alternative metoder

Hvis tradisjonell behandling for schizofreni ikke lykkes, bør den behandles med alternative terapier. Disse inkluderer adjuvante medisiner, reserpin og elektrokonvulsiv terapi (ECT). Siden effektiviteten til disse metodene ikke kan anses som bevist, kan de bare brukes i visse situasjoner.

Litiumpreparater

Tilsetning av litium gjør det mulig for noen pasienter med schizofreni å overvinne behandlingsresistens. En 4-ukers prøvekur er tilstrekkelig for å evaluere effektiviteten til litium. Selv om litium er mer effektivt hos pasienter med affektive lidelser, gir bruken også positive resultater i andre pasientkategorier. Ifølge noen data reduserer litium fiendtlighet hos resistente pasienter og kan være spesielt nyttig i tilfeller av agitasjon. [ 82 ]

Selv om studier av litium (som adjuvans) hos pasienter med behandlingsresistent schizofreni har vist positive resultater, ble de utført på små pasientgrupper. Effektiviteten til litium kan derfor ikke anses som bevist. Forsiktighet bør utvises ved bruk av litium i kombinasjon med et typisk nevroleptikum eller klozapin på grunn av risikoen for delirium og encefalopati.

Antikonvulsiva

Karbamazepin og valproinsyre er effektive ved bipolar affektiv lidelse med psykotiske manifestasjoner. De brukes imidlertid ofte som adjuvans ved schizofreni. Flere kontrollerte studier har vist den utvilsomme effektiviteten til karbamazepin som adjuvans hos pasienter med schizofreni, men disse studiene inkluderte et lite antall pasienter. Positive endringer var generelt moderate og gjaldt mer områder som atferd og sosial tilpasning. Karbamazepin kan ikke tjene som et alternativ til nevroleptika, siden det ikke er i stand til å forhindre tilbakefall av schizofreni.

Karbamazepin bør brukes med forsiktighet fordi det kan forårsake desorientering, ataksi og agranulocytose. I tillegg kan karbamazepin redusere konsentrasjonen av haloperidol i blodet med omtrent 50 %. På grunn av risikoen for toksisk hepatitt bør det også utvises forsiktighet ved forskrivning av valproinsyre.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]

Benzodiazepiner

Det finnes flere rapporter om bruk av benzodiazepiner som adjuvans ved behandlingsresistent schizofreni. Resultatene er blandede: noen dobbeltblinde studier har vist en positiv effekt av benzodiazepiner, mens andre har vist at bruken er ineffektiv. Siden irritabilitet og angst er vanlig hos pasienter med schizofreni, er det ikke overraskende at benzodiazepiner ofte foreskrives til dem. Imidlertid bør forsiktighet utvises ved forskrivning av disse legemidlene, da bruken kan medføre vedvarende døsighet, tretthet, ataksi, medikamentavhengighet og atferdsdesinhibisjon. I tillegg kan benzodiazepiner forsterke den toksiske effekten av klozapin. Anxiolytika ved schizofreni brukes hovedsakelig for å lindre agitasjon eller behandle prodromale symptomer (tidlige symptomer på tilbakefall) hos pasienter som nekter å ta nevroleptika.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Antidepressiva

Mange pasienter med schizofreni opplever depresjon under den akutte episoden og blir ofte demoraliserte i den kroniske fasen. Nevroleptika kan forverre depressive symptomer. Tidligere ble antidepressiva sjelden brukt ved schizofreni av frykt for at de kunne utløse psykose. Dette er sannsynligvis usannsynlig. Generelt er antidepressiva bare moderat effektive hos de fleste pasienter med schizofreni og reverserer ikke demoraliseringen. Imidlertid bør pasienter med vedvarende depresjon eller en depressiv episode som oppstår separat fra psykotiske lidelser, gis antidepressiva i laveste effektive dose. Klozapin har vist seg å ha en positiv effekt på deprimert humør og redusere risikoen for selvmord.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [98], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

Andre behandlinger for schizofreni

Selv om flere studier de siste årene har vist gunstige effekter av betablokkere og reserpin ved behandlingsresistent schizofreni, har det ikke vært noen kontrollerte studier av disse legemidlene ved bruk av nåværende diagnostiske kriterier. Det er derfor lite bevis for at langtidsbehandling med noen av legemidlene er effektiv.

Det finnes heller ingen kontrollerte studier av ECT ved behandlingsresistent schizofreni. Før introduksjonen av klozapin viste flere studier av ECT at det kunne være effektivt hos medikamentresistente pasienter, selv om effekten var større hos pasienter med kortere sykdomshistorie. To åpne studier har vist at ECT kan ha en viss fordel hos klozapinresistente pasienter. Imidlertid er effektens varighet og den langsiktige effektiviteten av ECT ikke rapportert.

For å øke effekten av antipsykotisk medikamentell behandling, bør følgende prinsipper følges.

1. Presis definisjon av det terapeutiske målet – symptomene som behandlingen vil være rettet mot å korrigere. Nevroleptika er mer effektive i behandling av de positive symptomene på schizofreni, som inkluderer hallusinasjoner, vrangforestillinger, tankeforstyrrelser og upassende atferd. Ny generasjons legemidler kan også påvirke negative symptomer, som sosial isolasjon, tilbaketrekning og affektdemping, spesielt hvis de er forårsaket av typiske nevroleptika. Klozapin er spesielt effektivt i behandling av fiendtlige, aggressive pasienter med psykose. Valget av terapeutisk mål gir en mer nøyaktig vurdering av legemidlets effektivitet.
2. Effektiviteten til et nevroleptikum kan bare vurderes etter at det har blitt foreskrevet i optimale doser over en tilstrekkelig lang periode. Denne regelen er spesielt viktig å følge før tilleggsmedisiner inkluderes i behandlingsregimet. Ellers kan det oppstå uoverstigelige vanskeligheter med å velge optimal behandling. Typiske nevroleptika foreskrives ofte i for høy dose, noe som påvirker behandlingseffektiviteten negativt (selv ved akutt psykose) på grunn av bivirkninger og lav pasientcompliance.
3. Det bør tas i betraktning at årsaken til tilsynelatende resistens mot behandling kan være dårlig toleranse for legemidlet, manglende overholdelse av behandlingsregimet (manglende compliance). Utilstrekkelig sosial støtte eller mangel på psykososial hjelp kan gi inntrykk av resistens mot behandling. Derfor bør disse faktorene utelukkes før et bestemt legemiddel erkjennes som ineffektivt. Selv om det terapeutiske doseringsområdet for de fleste nevroleptika ikke er nøyaktig fastslått, kan det være nyttig å måle legemiddelkonsentrasjonen i blodet, da det bidrar til å kontrollere om pasienten tar legemidlet regelmessig.
4. Det er nødvendig å nøyaktig vurdere effektiviteten av monoterapi med et bestemt legemiddel før man går videre til en kombinasjon av legemidler. Legen prøver ofte (noen ganger under ytre press) å velge en behandling som raskt vil kvitte pasienten med alle hans psykopatologiske manifestasjoner. Men det bør huskes at evnen til å øke effektiviteten av nevroleptisk behandling ikke er bevist for noen av hjelpemidlene. Fiendtlighet, irritabilitet, søvnløshet og isolasjon kan være en konsekvens av psykose og kan bare gå tilbake mot bakgrunn av vellykket antipsykotisk behandling.
5. Valg av legemiddel tas under hensyntagen til risikoen for ekstrapyramidale bivirkninger. Ny generasjon nevroleptika er effektive i doser som ikke forårsaker ekstrapyramidale komplikasjoner hos de fleste pasienter. Dette gjør det mulig å unngå vedvarende bivirkninger som er årsaken til lav behandlingseffektivitet.
6. Det er viktig å opprettholde en positiv terapeutisk holdning. Hvert år blir utvalget av antipsykotiske legemidler bredere. Det er nødvendig å opprettholde pasientens tro på at selv med den mest alvorlige psykiske lidelsen vil effektiv behandling bli funnet.
7. Det er nødvendig å gi maksimal oppmerksomhet til sosiopsykologiske faktorer, beskytte pasienten mot stress, fremme tilstrekkelig forståelse av sykdommens art hos pasienten og familien - dette øker behandlingens effektivitet betydelig.

Atypiske antipsykotika har en annen virkningsmekanisme enn typiske legemidler, så leger bør maksimere bruken av de spesifikke virkningsegenskapene til ulike legemiddelgrupper når de prøver å hjelpe pasienter som er resistente mot behandling. Klozapin er for tiden det eneste legemidlet som kan overvinne terapeutisk resistens. Effektiviteten til andre nye generasjons legemidler i behandlingen av schizofreni som er resistente mot behandling, bør bestemmes i godt utformede, dobbeltblinde studier med strenge pasientutvelgelseskriterier.

Eliminering av de negative symptomene på schizofreni

Selv om de fleste tilfeller av behandlingsresistens fokuserer på vedvarende positive symptomer, er det økende erkjennelse av viktigheten av problemer forbundet med vedvarende negative symptomer. Klozapin og andre antipsykotika av ny generasjon (risperidon, olanzapin, quetiapin) har vist seg å være mer effektive i å redusere negative symptomer enn konvensjonelle antipsykotika i dobbeltblinde studier. Det er imidlertid fortsatt uklart om disse legemidlene virker direkte på de primære negative symptomene på schizofreni, eller om denne effekten skyldes lindring av andre symptomer.

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

Behandling av komorbide tilstander

Depresjon

Mange pasienter med schizofreni som behandles med typiske antipsykotika utvikler vedvarende depresjonssymptomer etter forverringen. I disse tilfellene er det nødvendig å forsøke å identifisere ekstrapyramidale bivirkninger hos pasienten, vurdere alvorlighetsgraden av negative symptomer og effektiviteten av behandlingen. Hvis disse årsakene til depresjon utelukkes, diagnostiseres "postpsykotisk depresjon" og antidepressiva foreskrives. De foretrukne legemidlene i disse tilfellene er selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI), siden de, i motsetning til trisykliske antidepressiva, mangler kolinolytisk virkning, noe som kan komplisere pasientens bedring og behandling. I tillegg er risikoen for dødelig utgang lavere ved en overdose av SSRI enn med tradisjonelle antidepressiva.

[ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Avhengighet

Mange pasienter med langvarig schizofreni eller schizofrenilignende psykoser utvikler rusavhengighet. Disse pasientene må oppdages og behandles raskt. 12-trinnsprogrammet er effektivt for mange av dem. Det er viktig å kombinere det med antipsykotiske medisiner som bidrar til å opprettholde remisjon hos pasienter. Siden rusmisbruk øker risikoen for å utvikle tardiv dyskinesi, bør disse pasientene foreskrives atypiske nevroleptika når det er mulig.

[ 111 ], [ 112 ]

Psykogen polydipsi

Pasienter med kroniske psykoser lider ofte av psykogen polydipsi. Denne lidelsen ser ut til å oppstå sekundært på grunn av dysfunksjon i hjernens tørstedempende mekanismer og er ofte resistent mot atferdsterapi. Psykogen polydipsi er en potensielt farlig komplikasjon, da den kan føre til nyre- og hjertedysfunksjon. I dette tilfellet er det foretrukne legemidlet et nevroleptikum med minimal antikolinerg effekt, som risperidon eller sertindol. Hvis dette ikke er effektivt, kan klozapin foreskrives, noe som kan være nyttig ved kronisk psykogen polydipsi, og redusere psykotiske symptomer på den ene siden og vannforbruk på den andre.

Pasientens manglende overholdelse av legens ordre (pasientens manglende overholdelse)

Pasienter som lider av schizofreni og schizofrenilignende psykoser over lengre tid kan ha problemer med å følge legens anvisninger. Siden mange av dem ikke er i stand til å vurdere tilstanden sin tilstrekkelig, slutter de ofte å følge legens anvisninger over tid. Årsakene til manglende overholdelse av anvisninger kan være bivirkninger og fravær av en åpenbar effekt av behandlingen for pasienten. Hvis det er mistanke om at pasienten har sluttet å følge behandlingsregimet, er det nødvendig å underkaste ham/henne en grundig undersøkelse for å oppdage selv minimale manifestasjoner av ekstrapyramidale lidelser og akatisi. Ofte kan disse symptomene, knapt merkbare under undersøkelse, forstyrre pasienten sterkt. Aktiv behandling øker etterlevelsen betydelig. For å unngå utvikling av ekstrapyramidale lidelser kan det være nødvendig med nøye justering av den nevroleptiske dosen, slik at den antipsykotiske effekten opprettholdes, men bivirkningene minimeres. Blant den nye generasjonen legemidler er den laveste risikoen for ekstrapyramidale komplikasjoner, i tillegg til klozapin, karakteristisk for sertindol og quetiapin. Olanzapin og risperidon kan forårsake ekstrapyramidale lidelser (men i mindre grad enn typiske nevroleptika), noe som krever regelmessig overvåking av pasientens tilstand. Spesielt blir sannsynligheten for å utvikle ekstrapyramidale komplikasjoner ved bruk av risperidon betydelig hvis dosen overstiger 8 mg/dag.

Dersom pasienter ikke følger anbefalingene til tross for fravær av bivirkninger, anbefales det å foreskrive et depotlegemiddel. For tiden brukes to slike legemidler - haloperidoldekanoat og flufenazindekanoat. Haloperidoldekanoat foreskrives i en dose på 25–100 mg intramuskulært én gang hver 4. uke. Selv om behandlingen noen ganger startes med en høyere dose, tolereres legemidlet bedre dersom dosen ikke overstiger 100 mg. Flufenazindekanoat foreskrives i en dose på 25–50 mg intramuskulært én gang hver 3.–4. uke. Ved bruk av depotlegemidler er det nødvendig å undersøke pasienten nøye for ekstrapyramidale lidelser og prøve å finne den laveste effektive dosen (Schooler, 1996).

Vedvarende bivirkninger

Dersom pasienten utvikler vedvarende bradykinesi eller muskelrigiditet, er den nevroleptiske dosen sannsynligvis for høy og bør reduseres. Dersom symptomene vedvarer etter at dosen er redusert, bør legemidlet pasienten tar erstattes med et nevroleptikum av en annen klasse. Dersom pasienten behandles med et typisk nevroleptikum, anbefales det å bytte til et av de atypiske legemidlene. Bradykinesi og muskelrigiditet kan gå tilbake i løpet av få måneder etter at det typiske nevroleptikumet er seponert, siden legemidlet fortsetter å bli sakte frigjort fra «depotet». Derfor er det viktig å forklare pasienten at etter bytte til et nytt legemiddel, kan bedring forventes først etter flere uker.

På samme måte, hvis akatisien vedvarer, bør man forsøke å redusere dosen av det nevroleptiske legemidlet som tas, men først for å finne ut om den overstiger den laveste effektive dosen. Hvis akatisien vedvarer, kan det hjelpe å legge til propranolol eller en annen betablokker. Noen ganger er det fornuftig å bytte til et antipsykotisk legemiddel av en annen klasse, inkludert fra ett atypisk nevroleptikum til et annet. Hvis akatisien ikke kan korrigeres på denne måten, anbefales det å foreskrive klozapin.

Pasienter som tar nevroleptika opplever ofte problemer i den seksuelle sfæren, for eksempel mangel på smøring eller impotens. Kvinner kan oppleve amenoré eller dysmenoré; menn, så vel som kvinner, kan oppleve galaktoré, ømhet og hevelse i melkekjertlene. Nedsatt ereksjon og svekket smøring, smertefullt samleie kan også forklares med å ta legemidler med uttalt kolinolytisk aktivitet - disse komplikasjonene kan håndteres ved å redusere dosen eller foreskrive et legemiddel med minimal kolinolytisk aktivitet. Legemidler med uttalt adrenerge blokkerende egenskaper kan også forårsake forstyrrelser i den seksuelle sfæren. Derfor har det blitt rapportert om ejakulasjonsforstyrrelser under behandling med tioridazin; sannsynligvis kan det samme være forårsaket av andre nevroleptika. I slike tilfeller er det også indisert å redusere dosen av legemidlet, og hvis dette tiltaket er ineffektivt, bør det byttes legemiddel. Hevelse og ømhet i melkekjertlene, menstruasjonsuregelmessigheter kan være forbundet med økte prolaktinnivåer, noe som er forårsaket av å ta et nevroleptikum som effektivt blokkerer dopaminreseptorer. Slike komplikasjoner observeres både ved bruk av typiske nevroleptika, spesielt legemidler med høyt potensial, og ved bruk av risperidon. Selv om en reduksjon av legemiddeldosen i dette tilfellet kan hjelpe, er det ofte nødvendig å bytte til et legemiddel av en annen klasse.