Autoimmun hepatitt - årsaker og patogenese

Årsaken til autoimmun hepatitt er ukjent. Immunforsvaret er tydelig. Serum gammaglobulinnivåene er ekstremt høye. Positive LE-celletestresultater hos omtrent 15 % av pasientene førte til begrepet «lupoid hepatitt». Vevsantistoffer finnes hos en betydelig andel av pasientene.

Kronisk (lupoid) hepatitt og klassisk systemisk lupus erythematosus er ikke identiske sykdommer, siden klassisk lupus sjelden viser noen endringer i leveren. Dessuten har ikke pasienter med systemisk lupus erythematosus antistoffer mot glatt muskulatur og mitokondrier i blodet.

I patogenesen av autoimmun hepatitt spiller defekter i immunreguleringen en viktig rolle, spesielt en reduksjon i lymfocytters T-suppressorfunksjon og forekomsten av forskjellige autoantistoffer. Disse antistoffene er fiksert på membranen til hepatocytter, noe som skaper forhold for utvikling av antistoffavhengige cytotoksiske reaksjoner som skader leveren og forårsaker utvikling av immunbetennelse.

Immunmekanismer og autoantistoffer

Autoimmun kronisk hepatitt er en sykdom med nedsatt immunregulering, representert ved en defekt i suppressor (regulatoriske) T-celler. Dette resulterer i produksjon av autoantistoffer mot hepatocytters overflateantigener. Det er ukjent om defekten i immunreguleringsapparatet er primær eller en konsekvens av ervervede endringer i antigenstrukturen i vevet.

Det mononukleære infiltratet i portalsonen består av B-lymfocytter og T-hjelperceller med relativt sjeldne cytotoksiske/suppressorceller. Dette er i samsvar med synspunktet om at antistoffavhengig cytotoksisitet er den viktigste effektormekanismen.

Pasienter har vedvarende høye nivåer av sirkulerende meslingevirus-antistoffer, sannsynligvis på grunn av immunhyperfunksjon snarere enn reaktivering av persistent virus.

Hepatocyttmembranens målantigen gjenstår å avklare. Et mulig antigen, levermembranprotein (LMP), ser ut til å spille en betydelig rolle i utviklingen av trinnvis nekrose. Cellemediert immunitet mot membranproteiner er påvist. Perifere blod-T-celler aktivert til levermembraner kan være viktige for det autoimmune angrepet ved kronisk hepatitt.

Et stort antall autoantistoffer påvises i pasienters serum. Deres rolle i patogenesen og sykdomsforløpet er ukjent, men de har stor diagnostisk verdi. Det finnes ingen åpenbare data som støtter det faktum at antistoffer mot cellulære antigener uavhengig kan mediere et autoimmunt angrep.

Antinukleære antistoffer finnes i serumet til omtrent 80 % av pasientene. Homogene (diffuse) og «flekkete» immunofluorescensmønstre er likeverdige. Det «flekkete» mønsteret er vanligere hos unge pasienter med høye serumtransaminasenivåer.

Innholdet av dobbelttrådet DNA øker ved alle typer kronisk hepatitt, og de høyeste titrene observeres hos pasienter med autoimmun hepatitt, hvor det forsvinner etter kortikosteroidbehandling. Dette er en uspesifikk manifestasjon av inflammatorisk aktivitet.

Antistoffer mot glatt muskulatur (aktin) finnes hos omtrent 70 % av pasienter med autoimmun hepatitt og påvises hos omtrent 50 % av pasienter med PBC. De påvises også i lave titere ved akutt hepatitt A og B eller infeksiøs mononukleose. Titre som overstiger 1:40 påvises sjelden, med unntak av autoimmun kronisk hepatitt type I. Antistoffene tilhører IgM-klassen, antigenet er mot S-aktin i glatt og skjelettmuskulatur. Det finnes også i cellemembranen og cytoskjelettet i levercellene. Derfor kan forekomsten av antistoffer mot glatt muskulatur betraktes som en konsekvens av levercelleskade.

Antistoffer mot den humane asialoglykoproteinreseptoren. Antigenet er en komponent av det leverspesifikke proteinet (LSP). Dets tilstedeværelse er nært forbundet med betennelse og hepatittaktivitet.

Antimitokondrielle antistoffer er vanligvis fraværende, eller titeren deres er svært lav.

Genetikk

Som med andre autoimmune sykdommer, dominerer kvinner blant pasientene (8:1). Sykdommen kan være familiær.

Effektor-T-lymfocytter gjenkjenner bare et antigen hvis det presenteres av autologe HLA-molekyler på overflaten av skadede hepatocytter. Samspillet mellom HLA-molekyler, antigene peptider presentert i deres sengeregion og T-cellereseptorer er avgjørende. Noen alleler ved HLA-loci indikerer en predisposisjon hos individer for den tilsvarende sykdommen. Bare predisposisjonen er arvelig, ikke selve sykdommen, som kan "utløses" av et antigen.

Det viktigste histokompatibilitetskomplekset (MHC) er lokalisert på den korte armen av kromosom 6. MHC klasse I- og II-genene er svært polymorfe. Autoimmun hepatitt type I hos hvite er assosiert med HLA-A1-B8-DR3 eller HLA-DR4. Hos japanere er sykdommen hovedsakelig assosiert med HLA-DR4. Informasjon om autoimmun hepatitt type II er begrenset. Analyse av den hypervariable regionen av HLA klasse II har vist at hos hvite er lysin i posisjon 71 kritisk for utviklingen av autoimmun hepatitt type I, mens posisjon 13 er viktig hos japanere.

Genene som koder for komplement er også polymorfe og er kjent som HLA klasse III-gener. C4A-QO-allelet til HLA klasse III er markant forhøyet i autoimmun hepatitt type I og II. I fremtiden kan HLA-typing brukes til å bestemme mottakelighet for autoimmun kronisk hepatitt. For videre fremgang er det imidlertid viktig å belyse naturen til det antigene peptidet i HLA-sjiktet som presenteres for lymfocytter.

Morfologiske endringer i leveren

Det morfologiske bildet samsvarer med alvorlig kronisk hepatitt. Prosessens aktivitet uttrykkes ujevnt, og noen områder kan være praktisk talt normale.

I sone 1 er cellulære infiltrater synlige, hovedsakelig av lymfocytter og plasmaceller, som trenger inn mellom levercellene. Økt septaldannelse isolerer grupper av leverceller i form av rosetter. Fettdegenerasjon er fraværende. Kollapssoner kan sees. Bindevev føres inn i parenkymet. Cirrhose utvikler seg raskt, vanligvis av makronodulær type. Tilsynelatende utvikler kronisk hepatitt og cirrhose seg nesten samtidig.

Over tid avtar prosessens aktivitet, cellulær infiltrasjon og antall trinnvise nekroser reduseres, og fibrøst vev blir tettere. Ved obduksjon, i avanserte tilfeller, observeres et bilde av inaktiv cirrhose. Imidlertid lar et grundig søk oss i de fleste tilfeller identifisere trinnvise nekrosesoner og rosettdannelse i periferien av nodene.

Selv om betennelse og nekrose kan forsvinne helt i remisjoner og sykdommen forblir inaktiv i varierende tidsperioder, er regenerering utilstrekkelig fordi den perilabulære arkitekturen ikke går tilbake til normalen og skademønsteret fortsatt er påvisbart på senere stadier.

Ved sykdomsdebut utvikler cirrhose seg bare hos en tredjedel av pasientene, men oppdages vanligvis 2 år etter sykdomsdebut. Gjentatte episoder med nekrose etterfulgt av stromal kollaps og fibrose forverrer cirrhosen. Over tid blir leveren liten og gjennomgår grove cirrhotiske forandringer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]