Årsaker til og patogenese av metabolsk syndrom

Årsaker til metabolsk syndrom

Hovedårsaken til metabolsk syndrom er medfødt eller ervervet insulinresistens, dvs. ufølsomhet i perifert vev (lever, muskler, fettvev, etc.) for insulin. Genetisk predisposisjon for insulinresistens er assosiert med mutasjoner i mange gener. Samtidig fremsettes en hypotese om at insulinresistens ikke er årsaken til metabolsk syndrom, men en annen komponent av det. Denne konklusjonen ble trukket basert på en studie av forekomsten av metabolsk syndrom-komponenter i forskjellige etniske grupper (svarte, hvite i USA og meksikansk-amerikanere). Analyse av de innhentede dataene tillot oss å anta tilstedeværelsen av en annen genetisk faktor i etiologien til metabolsk syndrom. Denne hypotetiske faktoren ble kalt faktor Z. Den samhandler med insulinfølsomt vev, endotel, reguleringssystemet for arterielt trykk, lipid- og lipoproteinmetabolisme, og forårsaker følgelig utviklingen av insulinresistens, aterosklerose, arteriell hypertensjon og dyslipidemi. Hyperinsulinemi ved metabolsk syndrom anses som en kompenserende tilstand i kroppen mot bakgrunnen av insulinresistens.

Eksterne faktorer som bidrar til utviklingen av insulinresistens inkluderer store måltider, en stillesittende livsstil, fedme og sosiokulturelle trekk ved livet. Ved fedme øker nivået av frie fettsyrer i blodplasmaet. Frie fettsyrer hemmer virkningen av insulin i muskel- og levervev og undertrykker glukosestimulert insulinsekresjon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patogenesen til metabolsk syndrom

Hovedmekanismen for utvikling av metabolsk syndrom er utvikling av overfølsomhet i hypothalamus-hypofyse-binyresystemet. Kroppens respons på kronisk stress (depresjon, angst, røyking, alkoholforbruk) manifesteres ved akutt aktivering av denne aksen. Syntesen av kortisol, som påvirker metabolismen av glukose og lipider, øker. Kortisol reduserer følsomheten til muskel- og levervev for insulin og bidrar dermed til dannelsen av insulinresistens. I tillegg til økt utskillelse av kortisol og ACTH, opplever kvinner økt syntese av testosteron og androstendion, noe som fører til utvikling av hyperandrogenisme. Dette fremmes også av en reduksjon i nivået av kjønnshormonbindende globulin hos dem. Hos menn synker testosteronnivåene på grunn av den hemmende effekten av ACTH på gonadotropinfrigjørende hormon. Lave testosteronnivåer hos menn og høye nivåer hos kvinner bidrar også til utvikling av insulinresistens. Høye nivåer av kortisol og insulin, lave nivåer av veksthormon og testosteron hos menn bidrar til overflødig avsetning av fettvev, hovedsakelig i mageregionen. Dette skyldes den høye tettheten av reseptorer for steroidhormoner i viscerale fettadipocytter. Dermed kan økt aktivitet i hypothalamus-hypofyse-binyresystemet forklare utviklingen av insulinresistens og visceral fedme, som er de grunnleggende tegnene på metabolsk syndrom.

Som respons på insulinresistens utvikles hyperinsulinemi kompensatorisk, noe som spiller en nøkkelrolle i utviklingen av metabolsk syndrom. Nivået av banalt og postprandialt (2 timer etter å ha spist eller inntatt 75 g glukose) insulin ved metabolsk syndrom økes betydelig, og dette øker igjen alvorlighetsgraden av insulinresistens. Insulin, som et hormon med anabole og antiinflammatoriske effekter, fremmer proliferasjon og migrasjon av glatte muskelceller i karveggen, samt utvikling av fedme. Disse prosessene fører til utvikling av tidlig aterosklerose.

Risikoen for å utvikle hjerte- og karsykdommer ved metabolsk syndrom øker med 2–5 ganger, og dette skyldes i stor grad hyperinsulinemi. Insulin øker hastigheten på kolesterolsyntesen og øker antallet reseptorer for LDL-kolesterol på cellemembraner, og øker dermed absorpsjonen av kolesterol av celler. Samtidig hemmes prosessen med å fjerne kolesterol fra celler ved hjelp av HDL. Disse endringene i cellulær kolesterolmetabolisme spiller en viktig rolle i utviklingen av aterosklerotisk plakk.

Patogenesen til arteriell hypertensjon, så vel som andre komponenter av metabolsk syndrom, er basert på hyperinsulinemi og insulinresistens. Hyperinsulinemi fører til en kronisk økning i aktiviteten til det sympatiske nervesystemet og natriumretensjon i nyretubuli. Begge disse faktorene forårsaker en økning i arterielt trykk. En betydelig rolle spilles også av kronisk stimulering av beta-adrenerge reseptorer, noe som forårsaker lipolyse hovedsakelig i visceralt fettvev og dermed øker nivået av frie fettsyrer. Frie fettsyrer forverrer igjen insulinresistens og hyperinsulinemi.

Ved metabolsk syndrom går karbohydratmetabolismen gjennom tre faser: fra normoglykemi, med eksisterende insulinresistens, via fasen med nedsatt glukosetoleranse til åpenbar diabetes mellitus type 2. Patogenesen til diabetes mellitus type 2, i tillegg til insulinresistens, tyder også på tilstedeværelsen av en sekretorisk defekt av insulin. Det finnes bevis for at høyt lipidinnhold i betaceller forårsaker nedsatt insulinsekresjon. Til tross for at den daglige mengden utskilt insulin kan økes, går den tidlige fasen av insulinsekresjon tapt, og postprandial glykemi øker. Insulinresistensen i hepatocytter manifesterer seg ved økt nattlig glukoseproduksjon i leveren, noe som forårsaker morgenhyperglykemi på tom mage.

Metabolsk syndrom kjennetegnes av utviklingen av dyslipidemi - en økning i nivået av triglyserider i blodserumet og en reduksjon i nivået av HDL. En økning i aterogen LDL oppdages oftest. Dyslipidemi er basert på insulinresistens/hyperinsulinemi-prosesser.

Hyperurikemi regnes som en av komponentene i metabolsk syndrom, siden det ofte kombineres med andre komponenter i insulinresistenssyndrom. Hovedårsaken til økningen i urinsyrenivåer i blodplasma er kronisk hyperinsulinemi – en av de viktigste patofysiologiske lidelsene innenfor metabolsk syndrom.

Forstyrrelser i hemostasesystemet ved metabolsk syndrom er identiske med de som observeres ved diabetes mellitus, men etter normalisering av karbohydratmetabolismen forsvinner de ikke. I tillegg til diabetes mellitus spiller hyperinsulinemi, dyslipidemi, økte nivåer av frie fettsyrer, vitamin E-mangel, etc. en rolle i utviklingen av en hyperkoagulerbar tilstand.