Årsaker til og patogenese av medfødt binyrebarkdysfunksjon

Medfødt adrenogenitalsyndrom er genetisk bestemt og uttrykkes i mangel på enzymsystemer som sikrer syntesen av glukokortikoider; det forårsaker økt sekresjon av ACTH fra adenohypofysen, som stimulerer binyrebarken, som hovedsakelig utskiller androgener i denne sykdommen.

Ved medfødt adrenogenitalt syndrom påvirkes ett av enzymene som følge av virkningen av et recessivt gen. På grunn av sykdommens arvelige natur begynner forstyrrelsen av kortikosteroidbiosynteseprosessen i prenatalperioden, og det kliniske bildet dannes avhengig av den genetiske defekten i enzymsystemet.

Med en defekt i enzymet 20,22-desmolase forstyrres syntesen av steroidhormoner fra kolesterol til aktive steroider ( aldosteron, kortisol og androgener dannes ikke). Dette fører til saltsvinnende syndrom, glukokortikoidmangel og utilstrekkelig seksuell maskuliniserende utvikling hos mannlige fostre. Mens kvinnelige pasienter har normale indre og ytre kjønnsorganer, fødes gutter med feminine ytre kjønnsorganer, og pseudohermafrodittisme observeres. Den såkalte medfødte lipoidhyperplasien i binyrebarken utvikler seg. Pasientene dør i tidlig barndom.

Denne sykdomsformen er identisk med Prader-Gartner syndrom, eller «feminiserende hyperplasi av binyrebarken», som ble beskrevet av E. Hartemann og IB Gotton som en spesiell form for medfødt hyperplasi av binyrebarken, i det kliniske bildet der hos menn symptomene på ufullstendig maskulinisering rådde.

Mangel på 3β-ol-dehydrogenase fører til forstyrrelse av kortisol- og aldosteronsyntese i tidlige stadier av dannelsen. Pasientene utvikler et klinisk bilde av saltsvinnende syndrom. På grunn av delvis dannelse av DHEA er viriliseringen av kroppen hos jenter svakt uttrykt. Hos gutter observeres ufullstendig maskulinisering av de ytre kjønnsorganene på grunn av forstyrrelse av syntesen av aktive androgener (trekk ved ekstern hermafrodittisme). Oftest har nyfødte gutter hypospadi og kryptorkisme, noe som indikerer en forstyrrelse av enzymer ikke bare i binyrene, men også i testiklene. Nivået av 17-KS i urin er forhøyet, hovedsakelig på grunn av DHEA. Sykdommen er alvorlig. En høy andel pasienter er dødelige i tidlig barndom.

Mangel på 17a-hydroksylase forårsaker forstyrrelser i syntesen av kjønnshormoner (androgener og østrogener) og kortisol, noe som fører til seksuell underutvikling, hypertensjon og hypokalemisk alkalose. Ved denne patologien skilles det ut en stor mengde kortikosteron og 11-deoksykortikosteron, noe som forårsaker hypertensjon og hypokalemisk alkalose.

Moderat mangel på enzymet 21-hydroksylase manifesteres klinisk av viriliseringssyndrom, den såkalte viriliseringsformen (eller ukompliserte) av sykdommen. Siden den hyperplastiske binyrebarken er i stand til å syntetisere tilstrekkelige mengder aldosteron og kortisol, forhindres salttap og binyrekriser utvikler seg ikke. Økt produksjon av androgener fra den retikulære hyperplastiske sonen i binyrebarken fører til utvikling av maskulinisering hos kvinner og makrogenitosomi hos menn, uavhengig av tilstedeværelse eller fravær av den salttapende formen av sykdommen. Virilisering hos kvinnelige pasienter kan være svært uttalt.

Med en fullstendig blokkering av 21-hydroksylase-enzymet, sammen med virilisering av pasientens kropp, utvikles saltsvinnende syndrom: et kraftig tap av natrium og klorider med urin. Kaliumnivåene øker vanligvis i blodserumet. Saltsvinnende syndrom manifesterer seg oftest i de første månedene av et barns liv og får en ledende rolle i det kliniske bildet av sykdommen. I alvorlige tilfeller utvikles akutt binyreinsuffisiens. Oppkast og diaré fører til ekssikkose. Uten behandling dør slike barn vanligvis i tidlig barndom.

Defekten i 11b-hydroksylase-enzymet fører til en økning i mengden 11-deoksykortikosteron, som har høy mineralokortikoidaktivitet, noe som forårsaker natrium- og kloridretensjon. Sammen med virilisering observeres dermed høyt blodtrykk. I denne sykdomsformen øker utskillelsen av 11-deoksykortisol (Reichsteins "S"-forbindelse) i urinen betydelig. Saltretensjon er den samme som ved 17a-hydroksyleringsforstyrrelse og er forårsaket av DOC-syntese.

Ved en defekt i enzymet 18-oksidase, som kun er nødvendig for syntesen av aldosteron, utvikles saltsvinnende syndrom. Siden kortisolsyntesen ikke er svekket, er det ingen stimulans for økt progesteronproduksjon og dermed DOC-syntese. Samtidig er det ingen hyperplasi av den retikulære sonen i binyrebarken og følgelig ingen økning i produksjonen av binyrebarkandrogener. Dermed kan fraværet av enzymet 18-oksidase bare føre til aldosteronmangel. Klinisk manifesterer dette seg ved alvorlig saltsvinnende syndrom, der pasienter dør i tidlig barndom.

Flere andre former er beskrevet som er svært sjeldne: en form med anfall av hypoglykemi og en form med periodiske etiokolanolfeber.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patologisk anatomi

De fleste pasienter med medfødt adrenogenital syndrom har hypertrofi av binyrebarken, hvis grad avhenger av pasientens kjønn, alvorlighetsgraden av den medfødte enzymmangelen og alderen den manifesterte seg.

Den gjennomsnittlige binyrebarkmassen hos barn med den klassiske varianten av medfødt adrenogenitalt syndrom fra fødsel til pubertet er 5–10 ganger større enn normen og når mer enn 60 g. Av utseende ligner disse binyrene hjernebarken; når de er kuttet, er substansen brun. Mikroskopisk dannes hele tykkelsen av cortexen, opp til den glomerulære sonen, av kompakte celler med eosinofil cytoplasma med noen få lipiddråper. Noen celler inneholder lipofuscin. Noen ganger er de kompakte cellene atskilt fra den glomerulære sonen av et tynt lag med lipidrike svampocytter. De danner den ytre delen av den fascikulære sonen. Graden av uttrykk avhenger av nivået av sirkulerende ACTH: jo høyere konsentrasjon, desto mindre uttrykkes den ytre delen av den fascikulære sonen. Zona glomerulosa i cortexen er bevart i den virile formen av medfødt adrenogenitalt syndrom (med mild enzymmangel) og hyperplastisk ved alvorlige defekter, spesielt skarpt (sammen med zona fasciculata) i den saltsløsende formen av medfødt adrenogenitalt syndrom. Ved medfødt dysfunksjon i binyrebarken forårsaket av 21-hydroksylase-mangel er det derfor hyperplasi av binyrebarkens retikulære og glomerulære soner, mens zona fasciculata for det meste er hypoplastisk. I noen tilfeller dannes adenomer og noder i binyrene.

Lignende endringer i dem observeres hos pasienter med den hypertensive formen av medfødt adrenogenital syndrom forårsaket av mangel på 11b-hydroksylase. Defekten i 3b-oksysteroiddehydrogenase-enzymsystemet er ganske sjelden, men ofte dødelig. Den påvirker både binyrene og gonadene. Isolert mangel på A-isomerase i binyrene er også mulig. Binyrene hos disse pasientene er også preget av uttalt hyperplasi av dens elementer med tap av svampocytter.

Forandringer i binyrene med en defekt av 20,22-desmolase reduseres til hyperplasi og overfylling av celler i alle soner med lipider, hovedsakelig kolesterol og dets estere. Dette er den såkalte medfødte "lipoide" hyperplasien av binyrebarken, eller Prader syndrom. Testiklene er også involvert i den patologiske prosessen. Selv fra den intrauterine utviklingsperioden forstyrres testosteronsyntesen, som et resultat av at maskuliniseringen av de ytre kjønnsorganene forstyrres.

For tiden er det et synspunkt om at viriliserende og feminiserende svulster i binyrebarken er en manifestasjon av medfødt adrenogenital syndrom.

Ved den hypertensive formen av sykdommen observeres endringer i de indre organene som er karakteristiske for hypertensjon: hypertrofi av venstre hjertekammer, endringer i arteriolene i netthinnen, nyrene og hjernen. Det er kjent et tilfelle av utvikling av en ACTH-sekrerende hypofysetumor hos en pasient med medfødt adrenogenitalt syndrom på grunn av 21-hydroksylase-mangel. Ved den saltavbrytende formen for medfødt dysfunksjon i binyrebarken forekommer spesifikke endringer i nyrene: det juxtaglomerulære apparatet hypertrofierer på grunn av hyperplasi og hypertrofi av cellene som danner det, der antallet reningranuler øker. Parallelt med dette skjer det en utvidelse av mesangiet på grunn av en økning i antall celler og akkumulering av granulært materiale i cytoplasmaet. I tillegg øker granuleringen av interstitielle celler, som er stedet for prostaglandinsyntese. Hos gutter med den saltavbrytende formen for medfødt adrenogenitalt syndrom dannes det svulster i testiklene som veier fra noen få gram til flere hundre gram (hos voksne menn).

Ved sykdommen er eggstokkene også involvert i den patologiske prosessen. De gjennomgår vanligvis samme type strukturelle endringer, uavhengig av om pasientene har hatt spontan menstruasjon eller ikke. Fortykkelse og sklerose av proteinmembranen og tynning av cortexen deres er karakteristisk. Endringer i eggstokkene er sekundære, de er forbundet med overskudd av androgener i kroppen og med et brudd på hypofysens gonadotropiske funksjon.