Årsaker til og patogenese av fedme

I følge moderne konsepter er en av de viktigste patogenetiske mekanismene som fører til utviklingen av sykdommen en energiubalanse, som består i et avvik mellom mengden kalorier som kommer fra mat og kroppens energiforbruk. Oftest skjer dette på grunn av ernæringsforstyrrelser: overdrevent energiinntak med mat sammenlignet med energiforbruk, kvalitative avvik i forholdet mellom næringsstoffer fra de aksepterte normene for rasjonell ernæring (overdrevent forbruk av fet mat) eller et brudd på kostholdet - en forskyvning av hoveddelen av det daglige kaloriinnholdet i mat til kveldstimene. Fettvev er hoveddepotet for energireserver. Overflødig energi som kommer fra mat i form av triglyserider avleires i fettceller - adipocytter, noe som forårsaker en økning i størrelse og en økning i kroppsvekt.

Ikke bare kan overdreven eller feil ernæring føre til utvikling av fedme, ofte er for høy kroppsvekt en konsekvens av forstyrrelser i energiforbruket i kroppen, forårsaket av ulike enzymatiske, metabolske defekter, oksidative prosessforstyrrelser og tilstanden til sympatisk innervasjon. For eksempel, hos friske individer med normal kroppsvekt, med overdreven ernæring, utvikles en adaptiv økning i stoffskiftet, spesielt observeres en betydelig økning i basalmetabolismen, som tilsynelatende er en slags buffer som opprettholder energibalansen og bidrar til å opprettholde kroppsvektsstabilitet når mengden mat som konsumeres endres. Hos pasienter med progressiv fedme forekommer ikke slik tilpasning.

Studien av forsøksdyrs spiseatferd viste også at overfôring ikke alltid fører til utvikling av fedme, og hos dyr med genetisk bestemt fedme er økningen i kroppsvekt ikke bare et resultat av hyperfagi og overspising. Kjennetegnene ved den adrenerge innervasjonen av adipocytter, spesielt tilstanden til beta3- _og alfa-adrenerge reseptorer i cellemembraner, kan påvirke lipolyse- og lipogenesehastigheten og til slutt til en viss grad bestemme mengden avleirede triglyserider i adipocytten. Betydningen av aktiviteten til adipocytt lipoproteinlipase i mekanismene for fedmeutvikling er utvilsom.

Brunt fettvev, så kalt på grunn av sin brune farge på grunn av det høye innholdet av cytokrom og andre oksidative pigmenter i adipocytter rike på mitokondrier, kan være viktig i patogenesen til både genetisk og ernæringsmessig fedme, ifølge hovedsakelig eksperimentelle studier. Det er et av hovedstedene for adaptiv og kostholdsindusert termogenese. Hos nyfødte spiller brunt fettvev en viktig rolle i å opprettholde kroppstemperatur og tilstrekkelig respons på kulde. Ifølge NV Rothwell et al. hypertrofierer brunt fettvev ved overernæring, og omdanner overflødig energi fra mat til varme og forhindrer dermed avsetning i fettdepoter.

Som observasjoner fra mange forfattere viser, har overvektige personer et brudd på den spesifikke dynamiske virkningen av mat, sannsynligvis forårsaket av en reduksjon i termogeneseprosesser i brunt fettvev. Lav fysisk aktivitet eller mangel på tilstrekkelig fysisk trening, som skaper et overskudd av energi i kroppen, bidrar også til vektøkning. Rollen til arvelig-konstitusjonell predisposisjon er ubestridelig: statistiske data indikerer at fedme hos barn av tynne foreldre utvikler seg i omtrent 14 % av tilfellene, sammenlignet med 80 % når begge foreldrene er overvektige. Dessuten oppstår ikke nødvendigvis fedme i barndommen; sannsynligheten for utvikling forblir gjennom hele livet.

Alder, kjønn, yrkesmessige faktorer og noen fysiologiske tilstander i kroppen – graviditet, amming og overgangsalder – har blitt etablert som faktorer som bidrar til utvikling av fedme. Fedme utvikler seg oftest etter 40 år, hovedsakelig hos kvinner.

I følge moderne konsepter er alle former for fedme forbundet med forstyrrelser i sentrale reguleringsmekanismer som endrer atferdsreaksjoner, spesielt spiseatferd, og forårsaker nevrohormonelle endringer i kroppen. I hypothalamus, hovedsakelig i området rundt de paraventrikulære kjernene og laterale periforniske kjernene, skjer det en integrering av mange impulser som kommer fra hjernebarken, subkortikale formasjoner, gjennom det sympatiske og parasympatiske nervesystemet, hormonelle og metabolske. Forstyrrelser i enhver kobling i denne reguleringsmekanismen kan føre til endringer i matforbruk, fettavsetning og mobilisering, og til slutt til utvikling av fedme.

Av stor betydning for dannelsen av spiseatferd er peptider fra mage-tarmkanalen (kolecystokinin, substans P, opioider, somatostatin, glukagon), som er perifere mediatorer av metthetsfølelse, samt nevropeptider og monoaminer i sentralnervesystemet. Sistnevnte påvirker mengden mat som konsumeres, varigheten av spisingen og bestemmer spisetilbøyeligheter. Noen (opioidpeptider, nevropeptid Y, veksthormonfrigjørende faktor, noradrenalin, y-aminosmørsyre, etc.) øker, andre (kolecystokinin, kortikotropinfrigjørende faktor, dopamin, serotonin) reduserer matinntaket. Det endelige resultatet av deres innvirkning på spiseatferd avhenger imidlertid av deres konsentrasjon, interaksjon og gjensidige påvirkning i visse områder av sentralnervesystemet.

En viktig komponent i patogenesemekanismene for fedme og dens komplikasjoner er selve fettvevet. Som vist de siste årene, har det endo-, auto- og parakrine funksjoner. Stoffer som skilles ut av fettvev (leptin, tumornekrosefaktor A, angiotensinogen, plasminogenaktivatorhemmer 1, etc.) har en rekke biologiske effekter og kan påvirke aktiviteten til metabolske prosesser i vev og ulike systemer i kroppen, enten direkte eller indirekte gjennom det nevroendokrine systemet, i samspill med hypofysehormoner, katekolaminer og insulin. Av spesiell betydning i reguleringen av spiseatferd, kroppens energiforbruk og regulering av det nevroendokrine systemet er det fettstatiske hormonet leptin, et produkt av ovogen. Det antas at hovedeffekten av leptin er rettet mot å bevare fettreserver. Fedme er preget av hyperleptinemi, som antas å være en konsekvens av resistens mot dets virkning.

Det endokrine systemet spiller en viktig rolle i utviklingen av fedme og dens komplikasjoner.

Bukspyttkjertelen. En av de viktigste leddene i patogenesen av fedme og dens komplikasjoner er en endring i insulinsekresjon. Hyperinsulinemi er karakteristisk, kombinert med normale eller over normale blodsukkernivåer. Selv med stadium I fedme, avslører en glukosetoleransetest en insulinhyperreaksjon på glukoseadministrasjon. Etter hvert som graden av fedme øker, blir basalnivået hos de fleste pasienter høyt, og med stadium III-IV fedme kan det overstige det hos friske mennesker betydelig, og introduksjonen av glukose eller andre insulinotrope stimulanter (arginin, leucin) bidrar til å avsløre en utilstrekkelig reaksjon av bukspyttkjertelens betaceller, uttrykt både i en overdreven økning og i en reduksjon i insulinsekresjon som respons på stimulering sammenlignet med normen. Hos pasienter med langvarig massiv fedme øker forekomsten av diabetes mellitus. Samtidig med det høye insulininnholdet i blodet, reduseres ikke bare ikke glykemiske indekser, men er normale eller ofte økte, noe som tyder på en reduksjon i effektiviteten av endogent insulin.

De umiddelbare årsakene til økt insulinsekresjon og resistens mot insulinets virkning hos pasienter med overvekt er ennå ikke tilstrekkelig avklart. Insulinresistens, forstyrrelser i hypothalamusreguleringen som oppstår gjennom det sympatiske og parasympatiske nervesystemet, opioidpeptider, gastrointestinale hormoner, spesielt gastrisk hemmende polypeptid, og ernæringsmessige egenskaper er viktige i utviklingen av hyperinsulinemi ved fedme.

Insulinresistens er basert på en reduksjon i insulinfølsomhet i alle studerte metabolske veier, startende med binding til reseptorer. Det antas at fedme reduserer antallet insulinreseptorer på overflaten av effektorceller, noe som fører til en reduksjon i binding og dermed en reduksjon i den spesifikke effekten av dette hormonet.

Postreseptordefekt i insulinvirkning utvikler seg ifølge en rekke forfattere ved langvarig fedme. Insulinresistens bidrar til utviklingen av kompenserende hyperinsulinemi, noe som fører til en ytterligere reduksjon i følsomheten i perifert vev for insulinvirkning.

Glukagon spiller ingen vesentlig rolle i patogenesen av de ovennevnte avvikene. I følge litteraturdata er ikke utskillelsen svekket hos pasienter med fedme av ulik grad og varighet.

Hypofysens somatotropiske funksjon spiller en viktig rolle i fedme. Forstyrrelsen av den er utvilsomt viktig i patogenesen for fremvekst, utvikling og vedlikehold av overvekt. Det har blitt vist at ved fedme av I-II grad endres ikke den basale sekresjonen av somatotropin, responsen på insulinhypoglykemi reduseres. Med økning i kroppsvekt observeres en reduksjon i basal sekresjon og ingen økning i nivået av somatotropin om natten, responsen på introduksjon av L-dopa og frigjøringsfaktoren for veksthormon er betydelig under normen. Det antas at økt sekresjon av somatostatin og dopaminerge reguleringsforstyrrelser deltar i opprinnelsen til de oppdagede forstyrrelsene i somatotropindannelsen.

Hypothalamus-hypofysen-reproduksjonssystemet. Det er kjent at ved fedme er menstruasjons- og reproduksjonsforstyrrelser hos kvinner og seksuell funksjonsforstyrrelser hos menn ganske vanlige.

De er basert på både endringer i de sentrale reguleringsmekanismene og endringer i metabolismen av kjønnssteroider i periferien, spesielt i fettvev. Fedme påvirker både tidspunktet for menark og den videre utviklingen av menstruasjonsfunksjonen. Massen av fettvev i kroppen er av ikke liten betydning for dens utseende og normale sykliske aktivitet i eggstokkene. I følge Frisch-Rovelle-hypotesen oppstår menark når kroppsvekten når den såkalte kritiske massen, som er 48 kg (fettvev - 22 %). Siden overvektige jenter vokser raskere og får den "kritiske" massen tidligere, begynner menstruasjonen mye tidligere, selv om den ofte ikke etablerer seg lenge og ofte er uregelmessig i fremtiden. Fedme kan være ansvarlig for en høyere frekvens av infertilitet, sannsynligheten for å utvikle polycystiske eggstokker og en tidligere debut av overgangsalderen. Resultatene av å studere utskillelsen av gonadotrope hormoner i løpet av syklusen hos kvinner med fedme avslører ingen særegenheter. Det er rapporter om en viss reduksjon i utskillelsen av FSH i follikulærfasen av syklusen og en lav preovulatorisk økning i LH. Basal sekresjon av prolaktin ved fedme er ikke forskjellig fra hos friske kvinner, men hos de fleste pasienter er reaksjonen av prolaktin på ulike farmakologiske stimuli (insulinhypoglykemi, tyroliberin, dopaminreseptorblokker - sulpirid) redusert. Markante individuelle forskjeller i gonadotropiners reaksjoner på stimulering med luteiniserende hormon ble funnet. De påviste lidelsene indikerer dysfunksjon i hypothalamus-hypofysesystemet ved denne patologien. Perifer metabolisme av østrogener og androgener og deres binding til plasmaproteiner er av stor betydning i utviklingen av seksuelle forstyrrelser ved fedme. I fettvev, sannsynligvis i dets stromale elementer, er det en akselerasjon av aromatiseringen av androgener, spesielt testosteron og androstendion til henholdsvis østradiol og østron, noe som fører til hyperøstrogenisme, som bidrar til forekomsten av livmorblødning. Noen pasienter kan ha hyperandrogenisme forårsaket av både nedsatt steroidogenese i eggstokkene og økt produksjon av androgener fra binyrene. Men hvis den økte produksjonen av sistnevnte kompenseres av en akselerasjon av stoffskiftet, kan symptomene på hyperandrogenisme hos kvinner være fraværende. Det observeres en endring i androgen/østrogen-forholdet mot et synkende nivå. Det finnes indikasjoner på en sammenheng mellom fettfordelingen og denne indikatoren. Det antas at adipocytter har regional følsomhet for steroider, og overvekten av androgener kombineres med en økning i adipocytter hovedsakelig i den øvre halvdelen av kroppen. Noen overvektige kvinner har utilstrekkelig produksjon av progesteron i lutealfasen av syklusen, noe som kan være årsaken til en reduksjon i fruktbarheten deres. Dessuten,Utvikling av polycystisk ovariesyndrom (sekundært sklerocystisk ovariesyndrom) med kliniske tegn på hyperandrogenisme er mulig. Hypothalamus-hypofysisk dysfunksjon og forstyrrelse av perifer metabolisme av kjønnssteroider i stromale celler i fettvev spiller en viktig rolle i utviklingen av disse lidelsene.

Hos overvektige menn observeres lave plasmatestosteronnivåer i fravær av kliniske tegn på hypoandrogenisme, tilsynelatende på grunn av en økning i den frie fraksjonen av hormonet. Perifer omdannelse av testosteron til østradiol og androstendion til østron er forsterket, noe som ofte bidrar til utviklingen av gynekomasti. I noen tilfeller observeres redusert sekresjon av lutropin og dermed testosteron med moderate kliniske symptomer på hypogonadotropisk hypogonadisme som et resultat av hemming av tilbakekoblingsmekanismen for gonadotropinsekresjon ved forhøyede østrogennivåer.

Hypothalamus-hypofyse-binyresystemet. Pasienter med grad III-IV fedme har ofte forstyrrelser i døgnrytmen til kortikotropin- og kortisolsekresjon. Som regel er plasma-ACTH- og kortisolnivåene normale om morgenen og lave eller over normale nivåer om kvelden. Kortikotropins og kortisols respons på insulinhypoglykemi kan være normal, forhøyet eller redusert. Pasienter med barnefedme kjennetegnes av forstyrrelser i tilbakekoblingsmekanismer, som avdekkes når man studerer følsomheten til hypothalamus-hypofysesystemet for deksametason administrert på forskjellige tider av dagen (morgen og kveld). Et stort antall pasienter (spesielt med grad III-IV fedme) har økt kortisolproduksjon, akselerert metabolisme og økt utskillelse av 17-hydroksykortikosteroider i urinen. Plasmakortisolnivået forblir normalt, siden en økning i metabolsk clearance av kortisol fører til en reduksjon i plasmainnholdet og stimulerer utskillelsen av ACTH gjennom en tilbakekoblingsmekanisme. En økning i ACTH-sekresjonshastigheten fører igjen til en økning i produksjonen av kortisol, og dermed opprettholdes plasmanivået innenfor normale grenser. En økning i kortikotropinsekresjonen forårsaker også en akselerasjon av binyrenes produksjon av androgener.

In vitro-studier av kortisolmetabolisme i fettvev har vist at vevet er i stand til å oksidere kortisol til kortison. Siden sistnevnte hemmer kortikotropinsekresjon i mindre grad, kan det også stimulere kortisolsekresjon.

Hypothalamus-hypofyse-skjoldbruskkjertelsystemet. Mange forfattere har viet sin forskning til studiet av skjoldbruskkjertelens funksjonelle tilstand på grunn av det faktum at skjoldbruskkjertelhormoner er av stor betydning i reguleringen av fettmetabolismen og i forbindelse med det fortsatt debatterte spørsmålet om muligheten for å bruke skjoldbruskkjertelhormoner til terapeutiske formål ved fedme. Det har blitt vist at i de tidlige stadiene av sykdommen forblir utskillelsen av tyrotropin, basal og stimulert av tyrotropinfrigjørende hormon, innenfor normalområdet. Og bare ved fedme i grad III-IV observeres en reduksjon i reaksjonen av tyrotropin på tyrotropinfrigjørende hormon hos en rekke pasienter. I noen tilfeller faller også det basale nivået av tyreoidstimulerende hormon i plasma.

Som regel viser de fleste pasienter med overvekt ingen endringer i innholdet av totale og frie fraksjoner av skjoldbruskkjertelhormoner. Ernæringens art bestemmer i stor grad innholdet av tyroksin (T4) og trijodtyronin (T3) i plasma og forholdet mellom dem. Det totale kaloriinnholdet i maten, samt forholdet mellom karbohydrater, proteiner og fett, er viktige parametere som bestemmer nivåene av T4 _, T3 _og RT3 _i blodet. De påviste endringene i innholdet av skjoldbruskkjertelhormoner i blodet, avhengig av mengden mat som konsumeres (spesielt karbohydrater), er tilsynelatende kompenserende og rettet mot å opprettholde en stabil kroppsvekt. For eksempel fører overspising til en akselerasjon av den perifere omdannelsen av T4 _til T3 _, en økning i T3 i blodet, og under faste observeres en reduksjon i nivået av T3 og en økning i T4 i blodet.

Noen forfattere bemerker en endring i følsomheten i perifert vev (tilstedeværelse av resistens) mot skjoldbruskkjertelhormoner på grunn av en reduksjon i reseptorsteder. Det er også rapportert at i noen tilfeller _{er bindingen av T4 til tyroksinbindende globulin svekket, og atT4} lettere brytes ned, noe som fører til en reduksjon i innholdet av tyroksin og dermed trijodtyronin i vev, utvikling av relativ skjoldbruskkjertelinsuffisiens og forekomst av kliniske tegn på hypotyreose hos slike pasienter.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]