Antiretrovirale legemidler

Antiretrovirale legemidler bør startes av pasienten basert på kliniske og laboratorieindikasjoner.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Hva er rollen til hydroksyurea?

Hydroksyurea er av stor interesse, og forskningen vil fortsette å evaluere dens potensielle rolle som adjuvans i antiviral behandling. Hydroksyurea har blitt brukt som en komponent i ulike behandlingsregimer med høyt aktiv antiretroviral behandling (HAART), spesielt de som inneholder didanosin (ddl), som det har synergistisk anti-HIV-aktivitet med.

Denne nye tilnærmingen til antiretroviral behandling utvikler selektiv hemming av cellulær ribonukleotidreduktase av hydroksyurea. Hemming av ribonukleosidreduktase reduserer intracellulære DNTP-bassenger betydelig. For eksempel, selv om hydroksyurea ikke er et primært antiretroviralt middel, hemmer det HIV-replikasjon indirekte ved å blokkere revers transkriptase, som er avhengig av intracellulær DNTP som substrat.

Flere kliniske studier viser in vitro- og in vivo-effekten av hydroksyurea i å undertrykke HIV-replikasjon når det brukes i kombinasjon med ddl og andre nukleosid revers transkriptasehemmere. Studier tyder også på at hydroksyureas evne til å begrense antall CD4+ T-lymfocyttmålceller også kan bidra til dens in vivo-aktivitet i kombinasjon med antiretrovirale midler.

Foreløpige studier indikerer at behandlingsregimer som inneholder hydroksyurea hemmer virusreplikasjonen kraftig når de startes under primær HIV-serokonversjon (se nedenfor). Minst én pasient i en liten serie hadde et svært lavt proviralt reservoar i perifert blod når de ble behandlet med hydroksyurea, ddl og proteasehemmere, og opprettholdt en udetekterbar virusmengde etter at HAART ble avsluttet. En annen serie rapporterte at to pasienter som tok ddl og hydroksyurea alene, hadde abstinenssyndrom etter at behandlingen ble avsluttet. En tredje serie fant imidlertid at HIV-RNA i plasma raskt returnerte til høye nivåer etter at HAART ble avsluttet med eller uten hydroksyurea under primær HIV-infeksjon. Imidlertid hadde én pasient i denne studien færre enn 50 kopier av HIV-RNA per ml plasma 46 uker etter at HAART ble avsluttet. Dette tilfellet antyder at tidlig behandling av og til kan indusere "remisjon" av HIV-replikasjon.

Det ville også være verdt å undersøke de potensielle effektene av hydroksyurea på HIV-reservoaret hos pasienter som har oppnådd udetekterbare plasma-RNA-nivåer på HAART. Hydroksyurea er et relativt lite molekyl som kan trenge gjennom blod-hjerne-barrieren og dermed også i stand til å krysse blod-testikel-barrieren.

I tillegg kan disse antiretrovirale legemidlene betydelig hemme prosessen med delvis revers transkripsjon innenfor den fullengdes revers transkriptase, et trinn som er nødvendig for viral integrering i vertsgenomet. Hvis revers transkriptase normalt beholdes i noen cellulære reservoarer i reproduksjonskanalen, som i andre cellulære bassenger, kan hydroksyurea ytterligere forsinke revers transkripsjon og redusere proviral integrasjon i celler i reproduksjonskanalen. Denne hypotesen antyder at hydroksyurea kan være en hovedkandidat for å redusere eller avskaffe HIV-provirale reservoarer og replikerende virus.

Nyere studier har evaluert hydroksyurea-, ddl- og proteasehemmere under akutt HIV-infeksjon. Dette regimet resulterte i ikke-detekterbar viremi (i kliniske studier) og reduserte latent infiserte CD4+ T-celler betydelig hos noen av disse pasientene. Andre studier har imidlertid vist at HAART uten hydroksyurea ved HIV-infeksjon også lar en større andel pasienter oppnå ikke-detekterbart viralt RNA i plasma og kan redusere det latente T-cellereservoaret. En lignende tilnærming som bruker nukleosidanalogen abakavir og lymfocyttproliferasjonshemmeren mykofenolsyre kan også modifisere gjenværende HIV-replikasjon.

En av metodene for immunterapi under en pause i HAART er PANDAs-metoden, som inkluderer hydroksyuri, som ikke forårsaker HIV-mutasjon, og kompenserende ddl, som gjør det. Dermed kontrolleres intermitterende HAART-behandling. Forfatterne (Lor F. et al., 2002) bemerket en økning i nivået av interferon. Denne virkningsmetoden kan sammenlignes med en "terapeutisk" vaksine, som, som et spesifikt antigen, induserer T-celler.

Autovaksinasjon

• pasienter uten behandling på grunn av høy virusmengde uten HIV-immunrespons
• mot bakgrunn av HAART, kan ikke HIV-nivået under terskelen stimulere HIV-spesifikk immunitet
• Pasienter under en pause fra HAART kan øke immunresponsen sin på grunn av boostereffekten
• Panda induserer en spesifikk immunrespons fordi HIV-tallet er over terskelnivået som kan fremkalle en cellulær immunrespons, men virusmengden er under terskelnivået.

Ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere

(NNRTI-er) er en ny klasse legemidler som stopper HIV-replikasjon. Disse antiretrovirale legemidlene virker i de samme stadiene av prosessen som nukleosid-RT-hemmere, men på en annen måte. De setter seg ikke inn i den voksende DNA-kjeden, men fester seg direkte til revers transkriptase, nær det katalytiske stedet, og forhindrer dermed omdannelsen av HIV-RNA til DNA. Hvert legemiddel i denne klassen har en unik struktur, men alle hemmer bare replikasjonen av HIV-1, men er ikke aktive mot HIV-2.

Den grunnleggende begrensningen ved bruk av MPIOT-er som monoterapi er assosiert med den raske utviklingen av virusresistens; dannelse av kryssresistens av viruset mot ulike NNRTI-er (men ikke mot nukleosid-RT-hemmere) er mulig, noe som er assosiert med forekomsten av mutasjoner i RT. NNRTI-er er synergistiske med de fleste nukleosidanaloger og proteasehemmere, noe som gjør at de kan brukes mer effektivt i kombinasjonsbehandling.

For tiden brukes tre NMIOT-er i global praksis for behandling av HIV-infeksjon: delavirdin, pevirapin og efavirepc (stocrip).

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - antiretrovirale legemidler, tilgjengelig i tabletter på 100 mg, daglig dose er 1200 mg (400 mg x 3); 51 % av legemidlet skilles ut i urinen, 44 % i avføringen.

Delavirdin metaboliseres av cytokrom P450-systemet, og hemmer dets enzymer. Siden metabolismen av mange vanlige legemidler også er assosiert med cytokromsystemet, har delavirdin en uttalt legemiddelinteraksjon, for eksempel med fenobarbital, cimetidin, ranitidin, cizanrin, etc. Når delavirdin og ddl tas samtidig, reduseres plasmakonsentrasjonen av begge stoffene, så delavirdin bør tas én time før eller etter inntak av ddl. Tvert imot øker samtidig administrering av delavirdin og indinavir eller sakinavir plasmanivået av proteasehemmere, så det anbefales å redusere dosene av disse legemidlene når de brukes sammen med delavirdip. Det anbefales ikke å bruke rifabutin og rifampicin sammen med delavirdip.

Den mest karakteristiske manifestasjonen av delavirdin-toksisitet er utslett.

Nevirapin (Viramune, Boehringer Ingelheim) - doseringsform - 200 mg tabletter og oral suspensjon. Nevirapin binder seg direkte til revers transkriptase, noe som forårsaker ødeleggelse av enzymets katalytiske sted, og blokkerer RNA- og DNA-avhengig polymeraseaktivitet. Nevirapin konkurrerer ikke med nukleosidtrifosfater. Antiretrovirale legemidler trenger inn i alle organer og vev, inkludert morkaken og sentralnervesystemet. Tas i henhold til skjemaet: de første 14 dagene - 200 mg x 1 gang per dag, deretter 200 mg 2 ganger per dag. Metaboliseres av cytokrom P450-systemet, som induserer dets enzymer; 80 % av stoffet skilles ut i urinen. 10 % - med avføring.

Det er kjent at ionoterapi med nevirapin raskt danner resistente HIV-stammer, derfor anbefales det å kun bruke disse antiretrovirale legemidlene i kombinasjonsbehandling med antiretrovirale legemidler. Det finnes data om kombinert bruk av nevirapin ddl eller med AZT/ddl hos barn med symptomatisk HIV-infeksjon. Resultatene av studien viste at kombinasjonsbehandling generelt ble godt tolerert, men noen ganger ble pasienter som fikk nevirapin tvunget til å avbryte behandlingen på grunn av alvorlige hudutslett. Kliniske studier gjennomføres for å studere effekten av nevirapin i å forebygge perinatal HIV-infeksjon ytterligere.

Viramune (nevirapin) er svært effektivt i både initial og vedlikeholdsbehandling med antiretroviral kombinasjonsbehandling. Det er svært viktig at viramune er svært effektivt både hos pasienter med utviklet resistens mot proteasehemmere og hos pasienter med intoleranse mot denne gruppen legemidler. Det bør bemerkes at disse antiretrovirale legemidlene, som normaliserer fettmetabolismen, reduserer bivirkningene av proteasehemmere.

Viramun tolereres godt av pasienter ved langvarig bruk, det er erfaring med bruk i mer enn 7 år:

• Spekteret av bivirkninger er forutsigbart.
• Påvirker ikke mental tilstand og forårsaker ikke lipodystrofi.
• Den daglige dosen for vedlikeholdskombinasjonsbehandling er 2 tabletter én eller 2 ganger én tablett per dag.
• Inntaket avhenger ikke av inntaket og matens art.
• Viramune er svært effektiv i initial og vedlikeholdsbehandling med antiretroviral kombinasjonsbehandling hos barn og voksne, med både lav og høy virusmengde; svært effektiv og mest kostnadseffektiv for å forhindre perinatal overføring av HIV-1-infeksjon; effektiv hos pasienter med utviklet resistens mot proteasehemmere; har ikke kryssresistens mot proteasehemmere og nukleosid revers transkriptasehemmere.

Viramun® har en unik biotilgjengelighet – mer enn 90 %; trenger raskt inn i alle organer og vev, inkludert morkaken, nervesystemet og morsmelken.

Brede muligheter for kombinasjoner i behandlingsregimer med nesten alle antiretrovirale legemidler og legemidler for behandling av opportunistiske infeksjoner.

I studier utført av P. Barreiro et al., 2000, ble effekten og sikkerheten ved å bytte fra proteasehemmere til nevirapin hos pasienter med en virusmengde på mindre enn 50 celler per ml vurdert. Av de 138 observerte pasientene som hadde en slik virusmengde og som fikk behandlingsregimer inkludert proteasehemmere i 6 måneder, ble 104 overført til nevirapin, og 34 fortsatte å motta den tidligere behandlingen. Forfatterne konkluderte med at det å erstatte proteasehemmere med nevirapin er trygt både virologisk og immunologisk, gir en betydelig forbedring i livskvaliteten og forbedrer endringer i kroppsform assosiert med lipodystrofi hos halvparten av pasientene 6 måneder etter innleggelse, selv om nivået av serumlipidforstyrrelser forblir uendret. I en annen studie, utført av RuizL. et al., 2001, fant de at et PI-koblet regime inkludert nevirapin var et effektivt alternativ for pasienter. Nevirapinbasert trippelbehandling oppnådde vedvarende kontroll av HIV RNA-nivåer og forbedret immunologisk respons etter 48 ukers observasjon hos pasienter. Bytte til nevirapin forbedret lipidprofilen betydelig i gruppe A, selv om det ikke var noen forskjeller mellom gruppene ved slutten av studien.

Nevirapin er svært effektivt og kostnadseffektivt for å forhindre vertikal overføring av HIV fra mor til foster. Kostnaden for et behandlingsforløp er omtrent 100 ganger billigere enn andre behandlingsregimer (se nedenfor). Samtidig reduseres hyppigheten av HIV-smitte med 3–4 ganger. Disse antiretrovirale legemidlene har ikke kryssresistens med proteasehemmere og nukleosidanaloger, og tolereres godt ved langvarig bruk.

Interaksjonen mellom nevirapin og nukleosidanaloger (azidotymidin, videx eller hivid), samt med proteasehemmere (sakinavir og indinavir), krever ikke dosejustering.

Når nevirapin brukes i kombinasjon med proteasehemmere, orale prevensjonsmidler, rifabutin, rifampicin, reduseres plasmakonsentrasjonen av disse stoffene, derfor er nøye overvåking nødvendig.

På den 7. konferansen om retrovirus og opportunistiske infeksjoner (San Francisco, 2000) ble det rapportert at en kombinasjon av nevirapin og kombivir var tilrådelig. Det ble vist at kombivir/nevirapin-kombinasjonen har betydelig høyere aktivitet enn regimet som inneholder kombivir og nelfinavir. Hos pasienter som fikk kombivir- og nevirapin-kombinasjonen, var virusmengden betydelig redusert til ikke-detekterbar etter 6 måneder fra behandlingsstart, og CD-cellenivået økte. I dette tilfellet ble behandlingen foreskrevet til pasienter med en initial virusmengde på mer enn 1500 kopier av RNA per ml, selv før utviklingen av AIDS. Det skal bemerkes at 39 % av de behandlede var injeksjonsavhengige og ikke hadde fått antiretroviral behandling før denne behandlingen. Sammenlignet med pasienter som fikk nelfinavir med kombivir, hadde nevirapin+kombivir-kombinasjonen færre bivirkninger, og det var sjeldnere nødvendig å avbryte den på grunn av bedre toleranse. I følge allment aksepterte data har imidlertid nelfinavir, i motsetning til nevirapin, mindre uttalte bivirkninger. I lys av dette er det mulig å anbefale to behandlingsopplegg alternativt eller sekvensielt.

Andre NNRTI-er er i klinisk utprøvingsfase, blant dem er niklovirider ikke-konkurrerende antiretrovirale legemidler, HIV-1-hemmere, unike i struktur, har samme virkningsmekanisme for alle NNRTI-er, og er preget av rask utvikling av virusresistens.

DuPont-Merk har utviklet en ny ikke-nukleosid revers transkriptasehemmer, efavirenz (Sustiva, DMP-266, Stocrin), som har lang halveringstid (40–55 timer), noe som gjør en enkeltdose på 600 Mr/cyT mulig (AIDS Clinical Care, 1998). Efavirenz er for tiden godkjent for bruk i Russland.

Disse antiretrovirale legemidlene ble introdusert i 1998. I kombinasjon med to revers transkriptasehemmere har efavirenz vist seg å være mer effektivt enn proteasehemmere og nevirapin. Efavirenz hemmer HIV raskere og over en lengre periode, opptil 144 uker.

Fordelen med å bruke efavirenz fremfor andre legemidler er den lange halveringstiden (48 timer). Efavirenz tolereres godt. Den første bivirkningen på sentralnervesystemet reduseres betydelig etter de første ukene av behandlingen. J. van Lunzen (2002) foreslår en ny form for legemidlet – 600 mg i én tablett, som tas én gang daglig, i stedet for 3 tabletter på 200 mg. Dette letter inntaket og reduserer glemsomhetsfaktoren, og forbedrer dermed etterlevelsen av behandlingen.

En spesialstudie (Montana-studien, ANRS 091) foreslår en kombinasjon av et nytt legemiddel - emitricitabin (emitricitabin) 200 mg, ddl -400 mg og efavirenz 600 mg én gang. Alle medisiner gis før leggetid. I dette tilfellet sank virusmengden hos 95 % av pasientene etter 48 uker, og nivået av CD4 T-lymfocytter økte med 209 celler.

Innenlandske antiretrovirale legemidler

Innenlandsk azidotymidin (timazid) produseres i kapsler på 0,1 g og anbefales for bruk i situasjoner der bruk av regrovir, zidovudin (Glaxo Wellcome) er indisert. Et av de mest effektive innenlandske legemidlene er fosfazid, som produseres av "AZT Association" under handelsnavnet nikavir (5'-H-fosfonatnatriumsalt av azidotymidin), tabletter på 0,2 g. Nikavir tilhører klassen HIV revers transkriptasehemmere. Antiretrovirale legemidler er beskyttet ikke bare av russiske, men også av utenlandske patenter.

Nikavir ligner på azidotymidin (Thimazid, Retrovir), som er mye brukt for behandling av HIV-infeksjon, i sin kjemiske struktur, virkningsmekanisme, antivirale aktivitet, men det er betydelig mindre giftig for kroppen (6-8 ganger), og har også en langvarig effekt, det vil si at det forblir i blodet lenger ved en terapeutisk konsentrasjon, noe som gjør det mulig å anta en gang daglig dosering.

I preklinisk testfase ble det også vist at biotilgjengeligheten og bioekvivalensen til nikavir er sammenlignbar med azidotymidin: det har ingen mutagene, DNA-skadelige, kreftfremkallende eller allergifremkallende effekter. Negative effekter på graviditetsutviklingen ble kun observert ved bruk av 20-doble terapeutiske doser (ved bruk av 10-doble terapeutiske doser ble dette ikke observert).

Resultatene fra studiene viste høy terapeutisk effekt av nikavir hos pasienter som tar antiretrovirale legemidler både som monoterapi og som del av kombinasjonsbehandling. En økning i nivået av CD4-lymfocytter på gjennomsnittlig 2–3 ganger, en reduksjon i mediannivået av HIV RNA (virusmengde) på gjennomsnittlig 3–4 ganger (mer enn 0,5 log/l) ble observert hos de aller fleste pasientene (73,2 %) som tok nikavir. Den positive terapeutiske effekten (gjenoppretting av immunstatus og en reduksjon i risikoen for å utvikle opportunistiske sykdommer) var stabil ved alle studerte daglige doser: fra 0,4 g til 1,2 g i 2–3 doser.

Standard anbefalt behandlingsregime er å ta Nikavir 0,4 g to ganger daglig. For barn: 0,01–0,02 g per kilogram vekt fordelt på 2 doser. Det anbefales å ta antiretrovirale legemidler før måltider og skylle dem ned med et glass vann. Ved lesjoner i sentralnervesystemet forårsaket av retrovirus foreskrives legemidlet i en daglig dose på 1,2 g. Ved alvorlige bivirkninger (usannsynlige) reduseres den daglige dosen til 0,4 g for voksne og til 0,005 g per kilogram vekt for barn. Behandlingsforløpet er ubegrenset, om nødvendig i periodiske kurer i minst tre måneder.

Nikavir tolereres godt ikke bare av voksne, men også av barn. Bivirkninger som er vanlige for andre antiretrovirale legemidler, som kvalme, oppkast, hodepine, diaré, muskelsmerter, anemi, trombocytopeni og nøytropeni, ble praktisk talt ikke observert hos pasienter gjennom hele perioden med bruk av Nikavir. I tillegg viser studieresultater muligheten for å bruke Nikavir hos pasienter som utviklet intoleranse mot azidotymidin (retrovir, tymazid) under tidligere behandling. Ingen utvikling av resistens mot Nikavir ble observert ved langvarig (mer enn ett år) bruk. Lav toksisitet av legemidlet åpner for muligheter for bruk som et forebyggende tiltak mot risikoen for HIV-infeksjon.

I lys av det ovennevnte er det all grunn til å anse Nikavir som et lovende legemiddel for behandling av HIV-infeksjon, som har betydelige fordeler i forhold til lignende legemidler som for tiden brukes i global klinisk praksis, og etableringen av Nikavir er en utvilsom prestasjon innen innenlandsk vitenskap og teknologi.

Innenlandske antiretrovirale legemidler "Nikavir" er 2-3 ganger billigere enn utenlandske ("Retrovir", "Abacavir", "Epivir", Glaxo Wellcome Ltd, "Videx", "Zerit", Bristol-Myers Squid Corn og andre).

Resultatene av bruk av nikavir i en trekomponents kombinasjonsbehandling av antiretroviral terapi med revers transkriptasehemmere: nikavir, videx og ikke-nukleosidhemmeren viramun hos 25 voksne pasienter viste seg å være svært effektive og var ikke ledsaget av noen bivirkninger. I de senere årene har antallet antiretrovirale midler økt stadig, behandlingen av HIV-positive individer har blitt kompleks og fortsetter å forbedres. Ved forskrivning av antiretroviral terapi skilles pasienter med asymptomatisk og symptomatisk HIV-infeksjon, og blant sistnevnte - kategorien personer med et avansert stadium av sykdommen. Tilnærminger til forskrivning av antiretroviral terapi i den akutte fasen av sykdommen, samt de grunnleggende prinsippene for å endre ineffektive regimer eller deres individuelle komponenter, vurderes separat.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Revers transkriptasehemmere - nukleosidanaloger

Nukleosidanaloger har noe endrede strukturer av naturlige nukleosider – tymidin, cytidin, adenosin eller guanosin. Intracellulært, under påvirkning av cellulære enzymer, omdannes disse antiretrovirale legemidlene til aktive trifosfatformer, som HIV revers transkriptase feilaktig bruker i stedet for naturlige nukleosidtrifosfater for å forlenge DNA-kjeden. Forskjeller i strukturen til analoger og naturlige nukleosider gjør det imidlertid umulig å feste det neste nukleotiden i den voksende kjeden av viralt DNA, noe som fører til at det avsluttes.

Det mest studerte antiretrovirale legemidlet som er inkludert i komplekset av antivirale midler er azidotymidin.

Azidotymidin (3'-azido,2'3'-dideoksytymidin, AZT, zidovudin, retrovir; Glaxo-Smithklein) – syntetiske antiretrovirale legemidler, analoger av det naturlige nukleosidet tymidin – ble foreslått for behandling av pasienter med HIV-infeksjon i 1985 og var lenge et av de mest effektive antivirale midlene.

I Russland produseres AZT under handelsnavnet timazid. Den andre innenlandske nukleosidanalogen, fosfazid, er også et derivat av azidotymidin og er også godkjent for utbredt bruk.

Inne i cellen fosforyleres AZT til sin aktive metabolitt AZT-trifosfat, som kompetitivt hemmer tilsetningen av tymidin til den voksende DNA-kjeden via RT. Ved å erstatte tymidintrifosfat blokkerer AZT-trifosfat tilsetningen av det neste nukleotiden til DNA-kjeden fordi 3'-azidogruppen ikke kan danne en fosfodiesterbinding.

AZT er en selektiv hemmer av HIV-1- og HIV-2-replikasjon i CD4 T-lymfocytter, makrofager og monocytter, og har evnen til å trenge inn i sentralnervesystemet gjennom blod-hjerne-barrieren.

AZT anbefales for behandling av alle HIV-positive voksne og ungdommer med CD4-lymfocyttall mindre enn 500/mm3, samt barn med HIV-infeksjon. I de senere år har AZT blitt mye brukt til kjemoprofylakse av perinatal HIV-infeksjon.

Disse antiretrovirale legemidlene absorberes godt ved oral inntak (opptil 60 %). Halveringstiden fra cellen er omtrent 3 timer. Akkumulert erfaring har vist at den optimale dosen for voksne er 600 mg per dag: 200 mg x 3 ganger eller 300 mg x 2 ganger per dag, men avhengig av stadium av HIV-infeksjon og toleranse kan den reduseres til 300 mg/dag. Ifølge de fleste europeiske forskere kan en dose AZT på 500 mg per dag også anses som optimal. AZT skilles ut via nyrene, så hos pasienter med kronisk nyresvikt bør dosene reduseres.

For barn foreskrives antiretrovirale legemidler med en dose på 90–180 mg/m² kroppsoverflate hver 6. time.

Studier har vist at AZT reduserer HIV-replikasjon og progresjon av HIV-infeksjon betydelig hos pasienter med asymptomatisk og symptomatisk HIV-infeksjon, og forbedrer livskvaliteten ved å redusere alvorlighetsgraden av opportunistiske infeksjoner og nevrologiske dysfunksjoner. Samtidig øker antallet CD4 T-celler i kroppen og nivået av virusmengde reduseres.

Bivirkningene av AZT er hovedsakelig knyttet til behovet for høye doser og toksisitet for benmargen. Blant disse er anemi, leukopeni og andre symptomer - tretthet, utslett, hodepine, myopati, kvalme, søvnløshet.

Resistens mot AZT utvikles hos de fleste pasienter ved langvarig bruk (mer enn 6 måneder). For å redusere utviklingen av resistente stammer anbefales det å bruke AZT i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler.

For tiden brukes andre nukleosid antiretrovirale legemidler og analoger, i tillegg til AZT, i behandlingen av HIV-infeksjon – didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abakavir og kombivir.

Didanosin (2',3'-dideoksyinosin, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) er et syntetisk antiretroviralt legemiddel, en analog av purinnukleosidet deoksyadenosin, og var det andre antiretrovirale middelet som ble godkjent for behandling av HIV-infeksjon i 1991.

Etter å ha penetrert cellen, omdannes didanosin av cellulære enzymer til aktivt dideoksyadenosintrifosfat, som viser uttalt anti-HIV-1- og anti-HIV-2-aktivitet.

I utgangspunktet ble ddl brukt hos voksne pasienter med symptomatisk HIV-infeksjon i kombinasjon med tidligere igangsatt AZT-behandling, senere ble det brukt i kombinasjon med andre antivirale midler, samt monoterapi. Anbefalte doser for voksne: over 60 kg kroppsvekt - 200 mg x 2 ganger daglig, under 60 kg - 125 mg x 2 ganger daglig, for barn - 90 - 150 mg / m2 kroppsoverflate hver 12. time.

For tiden foreslås det å foreskrive ddl (videx) én gang daglig med 400 mg for voksne og 180–240 mg/kg per dag for barn.

Effekten av nyoppsatt ddl-monoterapi for HIV-infeksjon er omtrent den samme som AZT-monoterapi. Ifølge Spruance SL et al. var imidlertid bytte til ddl-monoterapi mer effektivt enn å fortsette med AZT hos pasienter som fikk AZT-monoterapi. Ifølge Englund J. et al. var ddl, enten alene eller i kombinasjon med AZT, mer effektivt enn AZT alene i behandlingen av HIV-infeksjon hos barn.

Det er innhentet data som viser at didanosin in vitro (samt cytidinanaloger - zalcitabin og lamivudin) er mer aktivt mot ikke-aktiverte perifere mononukleære blodceller enn i aktiverte celler, i motsetning til zidovudin og stavudin, så det er rasjonelt å bruke kombinasjoner.

De mest alvorlige bivirkningene av ddl er pankreatitt, opp til utvikling av pankreatittnekrose med dødelig utgang, samt perifere nevropatier, hyppigheten øker med økende dose. Blant andre negative manifestasjoner er nyredysfunksjon, endringer i leverprøver. Forekomst av symptomer som kvalme, magesmerter, økt amylase eller lipase er en indikasjon for en pause i ddl-behandlingen inntil pankreatitt er utelukket.

Antiretrovirale legemidler som dapson og ketokonazol bør tas 2 timer før DDL, da DDL-tabletter kan hemme mageabsorpsjonen av dapson og ketokonazol. Forsiktighet bør utvises når oral ganciklovir administreres samtidig med DDL, da det øker risikoen for pankreatitt.

Utviklingen av ddl-resistente HIV-stammer skjer ved langvarig bruk. Studier har vist at ddI/AZT-kombinasjonen ikke forhindrer utvikling av virusresistens (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), og redusert følsomhet for AZT forekommer like ofte hos pasienter som får AZT-behandling eller A3T/ddl-kombinasjonen.

Zalcitabin (2',3'-dideoksycytidin, ddC, hyvid; Hoffmann-La Roche) er en pyrimidinanalog av nukleosidet cytidin, der hydroksylgruppen i cytidinposisjonen er erstattet av et hydrogenatom. Etter omdannelse til det aktive 5'-trifosfatet av cellulære kinaser, blir det en konkurrerende hemmer av revers transkriptase.

DdC ble godkjent for bruk i kombinasjon med AZT hos pasienter som ikke tidligere hadde fått antiretroviral behandling, og som monoterapi for å erstatte AZT hos personer med progressiv HIV-infeksjon eller med AZT-intoleranse. Studier har vist at kombinasjonen av zalcitabin og zidovudin økte CD4+-celletallet betydelig med mer enn 50 % fra baseline, og reduserte forekomsten av AIDS-definerende tilstander og dødsfall hos tidligere ubehandlede HIV-infiserte pasienter og hos pasienter som fikk antiviral behandling. Behandlingsvarigheten var i gjennomsnitt 143 uker (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Selv om store kliniske studier har vist gode terapeutiske effekter ved kombinert bruk av ddC og AZT, anbefales det for tiden å bruke ddC i trippelterapi inkludert en proteasehemmer.

Anbefalt dose for voksne og ungdom er 0,75 mg x 3 ganger daglig, for barn under 13 år 0,005–0,01 mg/kg kroppsvekt hver 8. time.

Vanlige bivirkninger inkluderer hodepine, svakhet og mage-tarmlidelser. Disse antiretrovirale legemidlene har de mest karakteristiske komplikasjonene - perifere nevropatier, som forekommer hos pasienter med avansert HIV-infeksjon i omtrent 1/3 av tilfellene. Pankreatitt utvikler seg hos 1 % av personer som får ddC. Sjeldne komplikasjoner inkluderer leversteatose, sår i munnhulen eller spiserøret og kardiomyopati.

Legemiddelinteraksjoner: Kombinert bruk av ddC med noen legemidler (kloramfenikol, dapson, didanosin, isoniazid, metronidazol, ribavirin, vinkristin, etc.) øker risikoen for perifer nevropatier. Intravenøs administrering av pentamidin kan forårsake pankreatitt, så samtidig bruk med ddC anbefales ikke.

Resistens mot ddC utvikles innen omtrent ett år etter behandling. Samtidig bruk av ddC og AZT forhindrer ikke utvikling av resistens. Kryssresistens med andre nukleosidanaloger (ddl, d4T, 3TC) er mulig (AmFARs AIDS/HIV-behandlingskatalog, 1997).

Stavudin (2'3'-didehydro-2',3'-deoksytymidin, d4T, zerit; Bristol-Myers Squibb) er et antiretroviralt legemiddel, en analog av det naturlige nukleosidet tymidin. Det er aktivt mot HIV-1 og HIV-2. Stavudin fosforyleres til stavudin-5'-trifosfat av cellulære kinaser og hemmer virusreplikasjon på to måter: ved å hemme revers transkriptase og ved å avbryte den dannende DNA-kjeden.

Det anbefales ikke å bruke stavudin sammen med zidovudin (AZT), fordi de konkurrerer om de samme cellulære enzymene. Zerit kan imidlertid brukes med hell i tilfeller der zidovudinbehandling ikke er indisert eller må erstattes. Den terapeutiske effekten av stavudin forsterkes når det forskrives sammen med didanosin, lamivudin og proteasehemmere. Zerit har egenskapen til å trenge inn i sentralnervesystemet og dermed forhindre utvikling av HIV-demens.

Doser for voksne og ungdom: over 60 kg vekt - 40 mg x 2 ganger daglig, 30-60 kg vekt - 30 mg x 2 ganger daglig.

Nylig har disse antiretrovirale legemidlene blitt godkjent for bruk ved HIV-infeksjon hos barn i en dose på 1 mg/kg kroppsvekt hver 12. time for barn som veier under 30 kg.

Bivirkninger av zerit inkluderer søvnforstyrrelser, hudutslett, hodepine og mage-tarmlidelser. En sjelden, men mest alvorlig manifestasjon av toksisitet er doseavhengig perifer nevropati. Noen ganger er leverenzymer forhøyede.

Tilfeller av d4T-resistens var sjeldne.

Zerit og Videx er godkjent av FDA som førstelinjebehandling for HIV-infeksjon.

Ifølge S. Moreno (2002) utvikler resistens mot d4T seg saktere enn mot AZT. For tiden skilles det mellom tre hovedbivirkninger assosiert med lipidmetabolismeforstyrrelser: lipoatrofi, lipodystrofi og lipohypertrofi. Én studie viste signifikante forskjeller mellom d4T og AZT hos pasienter med lipoatrofi, men uten hypertrofi, en annen studie viste en lignende frekvens av lipodystrofi under behandling med d4T og AZT. d4T én gang daglig (100 mg per tablett) (Zerit PRC) er praktisk og optimal for etterlevelse og kan forbedre kliniske resultater.

Lamivudin (2',3'-dideoksy-3'-tacitidin, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) har blitt brukt ved HIV-infeksjon siden 1995. Intracellulært fosforyleres disse antiretrovirale legemidlene til det aktive 5'-trifosfatet med en cellulær halveringstid på 10,5 til 15,5 timer. Det aktive L-TP konkurrerer med naturlig deoksycytidintrifosfat om binding til den voksende kjeden av proviralt DNA, og hemmer dermed HIV-RT.

Antiretrovirale legemidler har høy biotilgjengelighet når de tas oralt (86 %), skilles ut via nyrene, tas med 150 mg to ganger daglig (for voksne og ungdom som veier over 50 kg), barn under 13 år får foreskrevet 4 mg/kg vekt hver 12. time.

Synergisme mellom lamivudin og retrovir-virkning er etablert. Med kombinasjonsbehandling forsinkes fremveksten av kjemoterapiresistente HIV-stammer. En god antiviral effekt er også observert ved bruk av ZTS i kombinasjon med d4T og proteasehemmere. Lamivudin brukes med hell til å behandle ikke bare HIV-infeksjon, men også kronisk viral hepatitt B. Fordelen med lamivudin fremfor andre revers transkriptasehemmere er muligheten til å bruke det to ganger daglig, noe som betydelig letter implementeringen av kombinasjonsbehandling.

Bruken av AZT/ZTS og AZT/ZTS/indinavir-kombinasjoner ved HIV-infeksjon hos barn studeres.

Lamivudin har minimal toksisitet. Ved bruk kan symptomer som hodepine, kvalme, diaré, nevropati, nøytropeni og anemi forekomme.

Det er kjent at resistens mot ART ble dannet hos pasienter som tok antiretrovirale legemidler i mer enn 12 uker.

GlaxoSmithKline produserer også kombinerte antiretrovirale legemidler - Combivir, hvorav én tablett inneholder to nukleosidanaloger - Retrovir (zidovudin) - 300 mg og Epivir (lamivudin) - 150 mg. Combivir tas 1 tablett to ganger daglig, noe som forenkler implementeringen av kombinert behandling betydelig. Antiretrovirale legemidler kombineres godt med andre legemidler og viser maksimale hemmende egenskaper i trippelbehandling, anbefalt for HIV-positive pasienter som starter antiviral behandling, eller som allerede har fått andre antiretrovirale legemidler. Combivir bremser tydelig utviklingen av HIV-sykdommen og reduserer dødeligheten.

De vanligste bivirkningene av Combivir er hodepine (35 %), kvalme (33 %), tretthet/uvelhet (27 %), tegn og symptomer i nesen (20 %), samt manifestasjoner direkte relatert til komponenten zidovudin, som nøytropeni, anemi og, ved langvarig bruk, myopati.

Combivir anbefales ikke til bruk hos barn under 12 år, pasienter som veier mindre enn 110 pund (omtrent 50 kg) eller pasienter med nyresvikt.

Azidotymidin (retrovir), hivid (zalcitabin), videx (didanosin), lamivudin (epivir), stavudin (zerit) og combivir er godkjent for bruk i vårt land.

Et annet nytt legemiddel fra gruppen av nukleosidanaloger, abakavir, har for tiden gjennomgått kliniske studier.

Abakavir eller Ziagen (GlaxoSmithKline) – antiretrovirale legemidler, analoger av naturlig guanosin, har unike intracellulære fosforyleringsveier, noe som skiller det fra tidligere nukleosidanaloger. Det tas i en dose på 300 mg x 2 ganger daglig. Det har god biotilgjengelighet når det tas oralt, og er i stand til å trenge inn i sentralnervesystemet.

Studier har vist at abakavir brukt alene reduserte virusmengden betydelig, og når det ble brukt i kombinasjon med AZT og 3TC, samt med proteasehemmere (ritonavir, indinavir, fortovase, nelfinavir, amprenavir), ble virusmengden uoppdagbar. Kliniske studier har vist at pasienter på ddl- eller d4T-behandling responderte bedre på tillegg av abakavir enn de som fikk AZT eller AZT/3TC.

Abakavir tolereres generelt godt. Ved bruk kan allergiske reaksjoner (2–5 %), nøytropeni, hudutslett, kvalme, hodepine eller magesmerter og diaré forekomme, men for tidlig identifiserte overfølsomhetsreaksjoner kan føre til alvorlige konsekvenser eller til og med død hos pasienten. Kliniske studier har ikke vist noen kryssinteraksjon mellom abakavir og andre antiretrovirale legemidler.

Sjeldne tilfeller av resistente HIV-stammer er rapportert med abakavir-monoterapi i 12–24 uker. AZT- eller 3TC-behandling kan imidlertid forårsake kryssresistens mot abakavir.

Adefovirdipivoksil (Preveon, Gilead Sciences) er det første antiretrovirale legemidlet av nukleotidanalogen, som allerede inneholder en monofosfatgruppe (adenosinmonofosfat), som letter videre stadier av fosforylering, noe som gjør det mer aktivt mot et bredt spekter av celler, spesielt hvilende celler. Adefovir har lang halveringstid i cellen, noe som tillater bruk av antiretrovirale legemidler én gang daglig i en dose på 1200 mg. Det skilles ut av nyrene. Interaksjonene mellom adefovir og andre antivirale midler er ikke tilstrekkelig studert til dags dato. Det er fastslått at adefovir viser aktivitet mot andre virale midler, som hepatitt B-virus og cytomegalovirus (CMV), noe som gjør det lovende for bruk hos pasienter med HIV-infeksjon med viral hepatitt B og CMV-infeksjon.

Nye antiretrovirale legemidler fra GlaxoSmithKline er utviklet og klargjort for klinisk testing: Trizivir, som inneholder 300 mg retrovir, 150 mg epivir og 300 mg abakavir, og anbefales til bruk med 1 tablett 2 ganger daglig.

Introduksjonen av en annen av de kraftigste nukleosid revers transkriptasehemmerne, abakavir, i Combivir vil bidra til å overvinne utviklingen av resistens mot Retrovir og Epivir.

Erfaring med kombinasjoner av to nukleosidanaloger har vist at kombinasjonsnukleosidbehandling (AZT/ddl, AZT/ddC eller AZT/3TC) generelt er mer effektiv enn mono-AZT- eller ddl-behandling, men nukleosidanaloger har ulemper: HIV revers transkriptase muterer raskt og blir ufølsom for legemidler, noe som igjen kan forårsake bivirkninger, så det er nødvendig å bruke nukleosid revers transkriptasehemmere sammen med hemmere av andre HIV-enzymer, spesielt C-proteasehemmere.