Antiepileptiske legemidler

Hydantoiner

Hydantoiner kjennetegnes ved tilstedeværelsen av en fenolring knyttet til en femleddet ring bestående av alternerende keto- og nitrogrupper i de fire hjørnene. Substitusjon av sidekjedene knyttet til nitrogenatomet som danner det femte hjørnet (plassert mellom de to ketogruppene) har en betydelig effekt på forbindelsens farmakologiske aktivitet. I tillegg til fenytoin brukes tre andre hydantoiner som antiepileptiske legemidler. Den første av disse, 5-etyl-5-fenylhydantoin, dukket opp før fenytoin. Dens antikonvulsive og beroligende effekter har blitt brukt i behandlingen av ekstrapyramidale lidelser. Imidlertid har den høye forekomsten av legemiddelallergi begrenset bruken.

Fenytoin

Fenytoin ble introdusert i klinisk praksis i 1938 som det første ikke-sederende antiepileptiske legemidlet. Den antikonvulsive effekten ble bekreftet hos forsøksdyr ved bruk av den maksimale elektrosjokkmodellen. Fenytoin er fortsatt det mest brukte legemidlet i USA for behandling av partielle og sekundært generaliserte anfall.

Fenytoin har flere anvendelsesområder i sentralnervesystemet. Den endelige effekten er å begrense spredningen av epileptisk aktivitet fra stedet for dens primære generasjon i hjernebarken og å redusere maksimal epileptisk aktivitet. Fenytoins evne til å blokkere anfall hos forsøksdyr under maksimalt elektrisk støt lar oss forutsi dets effektivitet ved partielle og sekundært generaliserte anfall. Samtidig er ikke fenytoin i stand til å blokkere anfall forårsaket av pentylentetrazol, noe som korrelerer med dets ineffektivitet ved absenser.

Fenytoin blokkerer utviklingen av post-tetanisk potensering, økningen i aktivitet i nevrale systemer etter høyfrekvent stimulering. Post-tetanisk potensering er relatert til prosessene med nevronal plastisitet, som er et viktig trekk ved disse cellene. Det kan imidlertid også delta i forsterkning og forplantning av epileptiske utladninger. Fenytoin antas å blokkere post-tetanisk potensering ved å forhindre kalsiumioner i å komme inn i nevronen eller ved å øke den refraktære perioden til nevrale natriumkanaler. Sistnevnte effekt ser ut til å være nøkkelen til fenytoins virkning, siden det har vist seg å dempe langvarige høyfrekvente utladninger i flere nevronale systemer.

Selv om fenytoin ikke påvirker amplituden eller konfigurasjonen av individuelle aksjonspotensialer, reduserer det hastigheten som nevroner genererer aksjonspotensialer med som respons på korte perioder med depolariserende stimulering. Denne effekten skyldes blokkering av natriumkanaler i nevroner, forekommer kun i depolariserte celler og blokkeres av hyperpolarisering. Fenytoins virkningsmekanisme innebærer derfor sannsynligvis stabilisering av den inaktive tilstanden til nevrale natriumkanaler. Denne effekten er avhengig av cellens aktivitet og observeres ikke i nevroner som ikke klassifiseres som raskt utladede.

Fenytoin hemmer også synaptisk overføring ved å hemme frigjøringen av noen nevrotransmittere, sannsynligvis ved å blokkere L-type kalsiumkanaler i presynaptiske nerveterminaler. Ved terapeutiske konsentrasjoner påvirker fenytoin også kalsiumreguleringssystemene i hjerneceller som bruker calmodulin.

Fenytoin er fortsatt et populært legemiddel for behandling av partielle og sekundært generaliserte anfall, til tross for at det forårsaker en rekke bivirkninger som kan deles inn i doseavhengige, idiosynkratiske og kroniske.

Doseavhengige toksiske effekter er primært assosiert med effekten av fenytoin på sentralnervesystemet og forklares sannsynligvis av dets evne til å blokkere raskt utladede nevroner. Mange celler i hjernen utlades normalt i raske impulsutbrudd og er derfor følsomme for fenytoins virkning ved dets terapeutiske konsentrasjon i blodet. Dermed representerer de vestibulære kjernene, som reagerer på raske endringer i balanse og holdning, et eksempel på et slikt system. Virkningen av fenytoin på disse cellene kan forklare utviklingen av ataksi. Siden de okulomotoriske sentrene i pons også består av raskt utladede nevroner som opprettholder eksentrisk blikkretning mot motstanden fra de elastiske kreftene i orbita, fører svekkelsen av raske utladninger i dette systemet til forekomst av nystagmus. Døsighet, forvirring og svimmelhet er andre doseavhengige bivirkninger av fenytoin. Disse bivirkningene kan observeres ved terapeutiske blodkonsentrasjoner av legemidlet (10–20 μg/ml) og til og med ved lavere konsentrasjoner (hos pasienter som er overfølsomme for disse bivirkningene eller tar flere legemidler samtidig). Ataksi, dysartri, døsighet, forvirring og nystagmus forekommer oftere hvis blodkonsentrasjonen av legemidlet øker til 20–40 μg/ml. Svært høye blodkonsentrasjoner (vanligvis over 40 μg/ml) forårsaker alvorlig encefalopati med utvikling av oftalmoplegi, noen ganger komatøs bevissthet.

Ekstrapyramidale komplikasjoner med fenytoin er uvanlige, men de kan være alvorlige. De kan ta form av dystoni, koreoatetose, tremor eller asteriksis. Slike effekter kan være enten idiosynkratiske eller doseavhengige, siden dosereduksjon noen ganger resulterer i regresjon av hyperkinesi.

Effektene av fenytoin på kognitiv funksjon har fått spesiell oppmerksomhet. Selv om det er generelt akseptert at det svekker kognitiv funksjon i mindre grad enn barbiturater, er det uenighet om hvorvidt det svekker kognitiv funksjon i større grad enn karbamazepin. Selv om innledende data favoriserte karbamazepin, viste senere analyser at ved sammenlignbare blodkonsentrasjoner svekker de to legemidlene kognitiv funksjon i tilsvarende grad.

Siden fenytoin påvirker atrioventrikulær konduksjon og ventrikulær automatisering, kan rask parenteral administrering forårsake hjertearytmi og hypotensjon, selv om noen av disse effektene utvilsomt er relatert til virkningen av propylenglykol, som fungerer som et løsemiddel. Selv om doseavhengige effekter på mage-tarmkanalen er sjeldne, opplever noen pasienter kvalme, oppkast, epigastrisk ubehag og vekttap eller vektøkning mens de tar legemidlet.

Den mest bemerkelsesverdige idiosynkratiske reaksjonen på fenytoin er allergi, som vanligvis manifesterer seg som et meslinglignende utslett. Mer alvorlige hudkomplikasjoner av legemidlet inkluderer eksfoliativ dermatitt, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, med en forekomst på 1 av 10 000 til 50 000. Feber, artralgi, lymfadenopati og influensalignende syndrom kan forekomme alene eller i kombinasjon med utslettet. Lymfadenopati kan være alvorlig nok til å gi mistanke om lymfom.

Fenytoin metaboliseres i leveren, og hepatotoksisitet kan forekomme ved både akutt og kronisk administrering. Mild økning i aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALAT) forekommer hos omtrent 10 % av pasientene. Selv om tegn på kolestase med mild økning i alkalisk fosfatase er vanlige, er økning i serumbilirubin relativt sjelden. Induksjon av cytokrom P450-enzymet gamma-glutamyltranspeptidase kan forekomme ved subakutt eller kronisk fenytoinadministrasjon, men er ikke tegn på leverskade. Beslutningen om å seponere fenytoinbehandling bør tas basert på det kliniske bildet og serielle leverfunksjonstester snarere enn på en enkelt enzymmåling.

Bivirkninger av hematologiske reaksjoner med fenytoin er relativt sjeldne, men kan være ganske alvorlige og til og med dødelige. Disse komplikasjonene inkluderer leukopeni, trombocytopeni, agranulocytose, disseminert intravaskulær koagulasjon og isolert rødcelleanemi. Makrocytose og megaloblastisk anemi forekommer noen ganger ved langvarig bruk av fenytoin; disse går tilbake med folsyre. Fenytoin kan også forårsake immunologiske forandringer som er karakteristiske for lupus syndrom med økte nivåer av antinukleære antistoffer, samt interstitiell nefritt, polyarteritt nodosa og andre manifestasjoner av immundysfunksjon. I sjeldne tilfeller reduserer fenytoin nivået av immunglobuliner i serum.

Potensialet for kronisk toksisitet begrenser bruken av fenytoin, med kosmetiske defekter som den mest bekymringsfulle. Fenytoin forårsaker proliferasjon av subkutant vev, noe som resulterer i fortykkelse av huden over neseryggen, grovere ansiktstrekk, gingival hyperplasi (korreksjon av dette krever noen ganger kjeveortopedisk kirurgi), og hårvekst i ansiktet og på overkroppen. Gingival hyperplasi forekommer hos 25–50 % av pasientene, spesielt med dårlig munnhygiene, selv om den kosmetiske defekten er mer merkbar hos kvinner og barn. Bindevevsproliferasjon forårsaker av og til Dupuytrens kontraktur, Peyronies sykdom og lungefibrose.

Fenytoin kan også forårsake polynevropati, vanligvis manifestert ved tap av akillesreflekser og en liten nedgang i eksitasjonsledning langs perifere nervefibre. Klinisk signifikant nevropati med utvikling av svakhet og sensoriske forstyrrelser forekommer sjelden ved bruk av fenytoin.

Ved langvarig bruk av fenytoin kan det utvikles en rakittlignende tilstand på grunn av nedsatt omdannelse av vitamin D-forløpere til metabolsk aktiv form. Selv om nesten halvparten av pasientene som tar fenytoin i flere år utvikler betydelige endringer i bentetthet og serumnivåer av 25-hydroksykolekalsiferol, er beinbrudd eller ossalgi ekstremt sjeldne. Likevel anbefaler noen leger å ta vitamin D samtidig med fenytoin.

Ved langvarig bruk av fenytoin svekkes ofte funksjonen i det endokrine systemet, siden legemidlet binder seg intensivt til serumproteiner, noe som øker clearance av skjoldbruskkjertelhormoner. Selv om de fleste pasienter er eutyreoide og har normale blodnivåer av tyreoideastimulerende hormon, utvikler noen hypotyreose. Fenytoin kan også svekke insulinsekresjonen hos pasienter som er disponert for diabetes mellitus, og i ekstreme tilfeller kan det provosere utviklingen av hyperglykemi. Fenytoin kan også øke konsentrasjonen av ACTH og kortisol i blodet, redusere frigjøringen av antidiuretisk hormon, øke utskillelsen av luteiniserende hormon og forbedre metabolismen av testosteron og østradiol. Disse effektene, samt effekten på epileptiforme utflod, kan påvirke de fysiologiske prosessene som ligger til grunn for seksuell aktivitet.

Cerebellar atrofi med en reduksjon i Purkinje-celler er vanlig ved langvarig behandling med fenytoin. Hvorvidt denne atrofien er forårsaket av anfallene eller av selve legemidlet er mye omdiskutert. Begge faktorene ser ut til å bidra, ettersom legemidlet har vist seg å forårsake cerebellar atrofi hos friske hunder ved langvarig administrering. Den kliniske betydningen av dette fenomenet er fortsatt uklar.

Fosterets hydantoinsyndrom har polymorfe manifestasjoner: leppe- og ganespalte, hypertelorisme, atrie- og ventrikkelseptumdefekter, utviklingsanomalier i skjelett og sentralnervesystem, hypospadi, tarmmisdannelser, utviklingsforsinkelse, hypoplasi av fingre og fingerhudmønster, mental retardasjon. Dette syndromet kalles mer korrekt fosterets antikonvulsive syndrom, siden mange nyfødte som lider av det, ble utsatt for en rekke antiepileptika i livmoren.

Fenytoin er tilgjengelig som fri syre eller natriumsalt. Den mest brukte formen, Dilantin, er tilgjengelig som kapsler som inneholder 30 og 100 mg fenytoin-natrium. Sistnevnte dose tilsvarer 92 mg av den frie syren. Andre former for fenytoin-natrium, inkludert tabletter som inneholder 50 mg av legemidlet (Dilantin Infatab) og generiske former av legemidlet, har en kortere halveringstid enn vanlig Dilantin. Fenytoin er også tilgjengelig som en oral suspensjon fordi den absorberes godt på denne måten (halveringstiden er i dette tilfellet omtrent 22 timer). Mer enn 95 % av absorbert fenytoin metaboliseres i leveren, hovedsakelig ved glukuronidering. Fenytoin metaboliseres primært av CYP2C-isoenzymet i P450-familien av enzymer.

Den terapeutiske konsentrasjonen av fenytoin i blodet er vanligvis 10–20 μg/ml. Et viktig trekk ved fenytoinmetabolismen er dens ikke-lineære kinetikk: når dosen av legemidlet som tas oralt øker, skjer den lineære økningen i serumkonsentrasjonen av legemidlet i et relativt smalt område, hvoretter selv en liten økning i dosen fører til en kraftig økning i nivået i blodet. Dette fenomenet skyldes at leveren slutter å metabolisere fenytoin med en hastighet proporsjonal med konsentrasjonen i serum (førsteordens kinetikk) og begynner å metabolisere det med en konstant hastighet (nullteordens kinetikk). Så snart legemiddelnivået i blodet når den nedre grensen for det terapeutiske området, bør en ytterligere økning i dosen gjøres én gang i uken med ikke mer enn 30 mg – for å unngå alvorlige manifestasjoner av rus.

Fenytoin er i stor grad bundet til serumproteiner, spesielt albumin, med omtrent 10 % av det totale legemidlet forblir fritt. Siden bare ubundet fenytoin krysser blod-hjerne-barrieren, kan endringer i serumproteinbinding påvirke legemidlets effekt. Dette er spesielt viktig i visse situasjoner, for eksempel hypoproteinemi på grunn av underernæring eller kronisk sykdom, og endringer i serumproteinnivåer under graviditet. Selv om totale serumfenytoinkonsentrasjoner synker under graviditet, kan nivåene av fritt fenytoin forbli uendret.

Fenytoin finnes i så godt som alle kroppsvæsker, inkludert cerebrospinalvæske, spytt (som kan tjene som en kilde for å måle konsentrasjonen av fritt fenytoin), morsmelk og galle. På grunn av sin høye lipidløselighet er fenytoin konsentrert i hjernen, og konsentrasjonen i hjernen kan være 100–300 % av den totale serumkonsentrasjonen.

Fenytoin interagerer med en rekke andre legemidler. Det kan dermed påvirke absorpsjonen, bindingen til serumproteiner, metabolismen og farmakodynamikken til andre legemidler, eller det kan bli påvirket av andre legemidler.

Samspillet mellom antiepileptika er komplekst og variabelt. For eksempel induserer fenobarbital leverenzymer som metaboliserer fenytoin, men fortrenger samtidig fenytoin fra bindingen til serumproteiner og konkurrerer med det om metaboliserende enzymer. Følgelig kan konsentrasjonen av fenytoin enten øke eller reduseres ved samtidig administrering av fenobarbital. Samspillet mellom fenytoin og karbamazepin eller valproinsyre er også variabelt, men i de fleste tilfeller øker fenytoin metabolismen av andre legemidler, noe som krever en økning i dosen deres. Omvendt hemmer karbamazepin metabolismen av fenytoin, og øker konsentrasjonen i serum. Samspillet mellom fenytoin og primidon er enda mer komplekst. Fenytoin reduserer konsentrasjonen av primidon i seg selv i serum, men øker konsentrasjonen av metabolitten, fenobarbital, i blodet. Mens felbamat og topiramat øker serumnivåene av fenytoin, vil vigabatrin redusere fenytoinnivåene i blodet. Disse endringene forekommer vanligvis innenfor 10–30 %.

Fenytoin er indisert for partielle og sekundært generaliserte anfall, inkludert status epilepticus. Denne listen inkluderer fokale motoriske, fokale sensoriske, komplekse partielle og sekundært generaliserte tonisk-kloniske anfall. Fenytoin kan også være nyttig i behandlingen av primært generaliserte tonisk-kloniske anfall, men det er vanligvis ineffektivt ved absensanfall, myokloniske anfall og atoniske anfall. Ved status epilepticus kan fenytoin administreres intravenøst i en startdose på 18–20 mg/kg. I denne situasjonen er det imidlertid å foretrekke å administrere fosfenoin, også i en startdose på 18–20 mg/kg. I andre situasjoner, når den terapeutiske konsentrasjonen i blodet må oppnås innen 24 timer, foreskrives legemidlet oralt i en startdose på 400 mg 3 ganger daglig. Risikoen for gastrointestinale bivirkninger, spesielt hos pasienter som ikke tidligere er behandlet med fenytoin, begrenser vanligvis den orale enkeltdosen til 500 mg. I mindre presserende tilfeller startes fenytoinbehandling med 300 mg/dag (eller 3–5 mg/kg). Fordi legemidlet har en halveringstid på 22 timer, gir denne dosen steady-state innen 5–7 dager. Selv om Dilantin-kapsler kan tas én gang daglig, kan andre former for fenytoin kreve dosering to ganger daglig, avhengig av forskjeller i biotilgjengelighet. Fenytoin-dosen kan økes med 100 mg ukentlig inntil terapeutisk effekt eller toksisitet oppnås, eller det anbefalte terapeutiske området på 10–20 mcg/ml er nådd. Etter å ha nådd det terapeutiske området, utføres ytterligere doseøkninger samtidig med ikke mer enn 30 mg for å unngå å komme inn i den ikke-lineære delen av metabolskkurven og den tilhørende risikoen for plutselige toksiske effekter. Kapsler som inneholder 50 mg av stoffet, når de tas én gang, sikrer vanligvis ikke opprettholdelse av den terapeutiske konsentrasjonen av legemidlet gjennom dagen. Fenytoinsuspensjon til oral administrasjon inneholder 125 mg av virkestoffet i en 5-millimeter måleskje og 0,6 % alkohol. En suspensjon som inneholder 30 mg av legemidlet i 5 ml er også tilgjengelig. Siden metabolismen hos barn er raskere enn hos voksne, anbefales det å ta legemidlet to ganger daglig i denne alderen.

Ved intravenøs administrasjon bør fenytoin ikke blandes med glukose, da dette reduserer løseligheten. Administrasjonshastigheten bør ikke overstige 50 mg per minutt. Under og etter administrering bør blodtrykk og hjerteledningsevne overvåkes for raskt å kunne reagere på hjerteledningsforstyrrelser eller blodtrykksfall. Daglig administrering av fenytoin er mulig i flere tiår. Ved langvarig bruk forblir det et effektivt og godt tolerert legemiddel. Noen pasienter har tatt fenytoin i over 50 år. Selv om legemidlet generelt sett forblir effektivt, har takyfylaksi blitt observert hos noen individer. Legemidlet seponeres gradvis over 1–3 måneder, med mindre bivirkninger krever raskere seponering av legemidlet.

Behandling med fenytoin anbefales å starte med en dose på 3–7 mg/kg per dag, oftest 5 mg/kg/dag (for en gjennomsnittlig voksen - 300 mg/dag). Denne dosen foreskrives vanligvis i 1–2 doser. Langtidsvirkende kapsler som inneholder 100 mg og 30 mg av virkestoffet, eller en suspensjon som inneholder 125 mg eller 30 mg av virkestoffet i 5 ml, kan brukes til behandling. Ved bruk av generiske legemidler eller korttidsvirkende former bør den daglige dosen foreskrives i 2–3 doser. Fenytoin til parenteral administrering er tilgjengelig som en løsning som inneholder 50 mg/ml natriumfenytoin i ampuller eller hetteglass på 2 ml. Natriumfenytoin til parenteral administrering bør ikke administreres intramuskulært på grunn av dets irriterende effekt på vev.

Fosfenytoin

Fosfenytoin er en fosfatester av fenytoin som er mer løselig i vann enn moderforbindelsen. Fosfenytoin brytes ned av fosfataser i lungene og blodårene for å danne fenytoin, med en halveringstid på 10 minutter. Fordi fosfenytoin er mer løselig i vandige løsninger enn fenytoin, krever det ikke tilstedeværelse av propylenglykol og etanolamin for å stabilisere løsningen, slik fenytoin gjør. Det antas at noen av bivirkningene av intravenøs fenytoin er relatert til disse løsningsmidlene.

Fosfenytoin forårsaker mindre smerte og irritasjon på injeksjonsstedet enn intravenøst fenytoin. I tillegg ser det ut til at fosfenytoin forårsaker mindre hypotensjon, unormal hjerterytme og vevsnekrose når det injiseres ekstravaskulært enn fenytoin. Disse fordelene støttes av kliniske studier og klinisk erfaring.

Selv om fosfenytoinmolekylet er 50 % tyngre enn fenytoin, anses doser av fenytoin og fosfenytoin som likeverdige. Derfor vil administrering av 1000 mg fosfenytoin resultere i samme serumkonsentrasjon av fenytoin som administrering av 1000 mg fenytoin. Fosfenytoin kan trygt administreres med en hastighet på 150 mg per minutt, tre ganger raskere enn fenytoin. Dette gir raskere administrering og gunstigere proteinbindingsegenskaper, noe som resulterer i at blodnivåene av fritt fenytoin stiger like raskt med fosfenytoin som med fenytoin alene. Fosfenytoin kan også administreres intramuskulært.

Bivirkningene av fosfenytoin er i hovedsak de samme som for fenytoin, men ser ut til å være mindre alvorlige. Et unntak er kløe i ansikt, overkropp eller kjønnsorganer forbundet med rask administrering av fosfenytoin, som sannsynligvis skyldes dannelsen av maursyre under metabolismen. Andre viktige problemer forbundet med bruk av fosfenytoin er den høyere kostnaden (sammenlignet med fenytoin) og den begrensede tilgjengeligheten. I tillegg er det en risiko for forvirring: fenytoin kan forveksles med fosfenytoin, noe som kan føre til for rask og potensielt farlig intravenøs administrering av fenytoin.

Ethotoin

Ethotoin har blitt brukt siden 1956. Det brukes vanligvis i situasjoner der fenytoin har vært effektivt, men dets toksiske effekter har gjort videre bruk umulig. Ethotoin forårsaker nesten aldri kosmetiske defekter og forårsaker ataksi i mindre grad enn fenytoin. Ulempene med etotoin inkluderer en kort halveringstid, som krever at legemidlet tas 3–4 ganger daglig, og tilsynelatende lavere effekt enn fenytoin. Ethotoin er tilgjengelig i tabletter på 250 og 500 mg. Virkningsmekanismen er sannsynligvis lik fenytoins. Behandlingen initieres med en dose på 250 mg 4 ganger daglig (1 g/dag) eller ved å erstatte 100 mg fenytoin med 250–500 mg etotoin daglig. Dosen etotoin kan økes med 250–500 mg én gang i uken inntil effekten er oppnådd eller uutholdelige bivirkninger oppstår. Den totale dosen kan nå 2–3 g/dag. Den terapeutiske serumkonsentrasjonen er vanligvis 15–45 mcg/ml. Ethotoin forårsaker de samme bivirkningene som fenytoin, men sannsynligheten for dem er lavere. Den eneste relativt unike bivirkningen av etotoin er forvrengning av visuell persepsjon, uttrykt som økt lysstyrke i oppfattet lys. Gingival hyperplasi og kosmetiske endringer forårsaket av fenytoin kan gå tilbake når fenytoin erstattes av etotoin.

Et annet klinisk viktig hydantoin er mefenytoin, 3-metyl-5-etyl-5-fenylhydantoin. Den terapeutiske effekten utøves av den aktive metabolitten av mefenytoin, 5-fenylhylantoin, dannet fra mefenytoin ved demetylering. Når det gjelder egenskaper, ligner mefenytoin på hydantoiner og barbiturater, og er aktiv i både den maksimale elektriske støtmodellen og pentylenhetrazol-anfallsmodellen hos forsøksdyr. Det ble introdusert i 1945 og brukes til å behandle partielle og sekundært generaliserte anfall. Mefenytoin er tilgjengelig i tabletter på 100 mg. Den daglige dosen varierer fra 200 til 800 mg. Siden den aktive metabolitten av mefenytoin har en eliminasjonshalveringstid på omtrent 3–6 dager, foreskrives den én gang daglig. Selv om mefenytoin er effektivt ved partielle og sekundært generaliserte anfall, er det ikke det foretrukne legemidlet på grunn av toksisitet. Sammenlignet med fenytoin er det mer sannsynlig at mefenytoin forårsaker utslett, lymfadenopati, feber og alvorlige og til og med dødelige hematologiske komplikasjoner.

Barbiturater

Fenobarbital ble introdusert i klinisk praksis i 1912, og forble det mest brukte antiepileptiske legemidlet i flere tiår. Det er for tiden det foretrukne legemidlet for noen anfallstyper i land der kostnad og enkel administrering av antiepileptiske legemidler er høyt prioritert. I USA har bruken av fenobarbital gått ned på grunn av dets uttalte beroligende effekter og negative effekter på kognitiv funksjon. Kjemisk sett er fenobarbital 5-etyl-5-fenylbarbitursyre. På grunn av forskjeller i fysisk-kjemiske egenskaper varierer virkningen av forskjellige barbiturater sterkt. Langtidsvirkende barbiturater (som fenobarbital) er antiepileptiske, mens korttidsvirkende barbiturater (som tiopental og metohexital) er relativt ineffektive mot epileptiske anfall og kan til og med øke epileptiform aktivitet. Fenobarbital og primidon er de to barbituratene som er mest brukt i behandling av epilepsi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Fenobarbital

Fenobarbital er aktivt i en rekke eksperimentelle modeller av epilepsi, inkludert modeller for maksimal elektrosjokk og pentylentetrazol-anfall. Selv om studier i eksperimentelle modeller indikerer at fenobarbital har et bredere aktivitetsspekter enn fenytoin og karbamazepin, er fenobarbital klinisk mest nyttig i de samme typene anfall som disse legemidlene, nemlig partielle og sekundært generaliserte anfall.

Fenobarbital forsterker GABA-reseptormedierte hemmende postsynaptiske potensialer ved å øke varigheten av åpningen av reseptorkloridkanaler som respons på GABA. I tillegg til å forsterke hemmende postsynaptiske potensialer, svekker fenobarbital den eksitatoriske responsen på glutamat i nevronkultur, blokkerer raske nevronutladninger (sannsynligvis ved å virke på natriumkanalene deres), og blokkerer inntreden av kalsiumioner i nevroner i visse situasjoner.

Fenobarbital absorberes godt etter oral eller intramuskulær administrering. Terapeutiske blodnivåer av fenobarbital varierer fra 5 til 40 μg/ml, men ligger oftest i området 10 til 30 μg/ml. Omtrent 45 % av fenobarbital i blodet er bundet til serumproteiner, men bare den frie fraksjonen (55 %) er i stand til å trenge inn i hjernen. Fenobarbital metaboliseres av det hepatiske cytokrom P450-enzymsystemet. Selv om fenobarbital induserer levermikrosomale enzymer, fører ikke dette til signifikant autoinduksjon. En betydelig andel (25 %) av uendret fenobarbital elimineres av nyrene; resten metaboliseres i leveren, hovedsakelig omdannet til beta-hydroksyfenobarbital. Eliminasjonen av fenobarbital og dets metabolitter er lineær, med en halveringstid for legemidlet fra 72 til 120 timer. Hos nyfødte kan halveringstiden være så lang som 150 timer, og forkortes gradvis i løpet av de første leveårene. På grunn av den lange halveringstiden kan fenobarbital administreres én gang daglig, og det er ingen annen grunn enn vane til å anbefale å ta det tre ganger daglig. Hvis behandlingen ikke startes med en startdose fenobarbital, kreves det flere ukers administrering for å oppnå steady-state serumkonsentrasjoner av legemidlet.

Tilsetning av valproinsyre øker raskt blodnivået av fenobarbital med 20–50 %, mens samtidig administrering av fenytoin har en variabel effekt på konsentrasjonen av fenobarbital i blodet. Karbamazepin, topiramat og benzodiazpiner påvirker vanligvis ikke blodnivået av fenobarbital. Siden fenobarbital induserer levermikrosomale enzymer, akselereres den metabolske transformasjonen av andre antiepileptika når fenobarbital tilsettes. Selv om fenobarbital øker metabolismen av fenytoin, kan det hende at serumnivået av hydantoin ikke endres, siden begge legemidlene konkurrerer om de samme metabolske veiene. Fenobarbital kan forårsake en liten reduksjon i konsentrasjonen av karbamazepin i blodet, variable endringer i nivået av 10,11-karbamazepinepoksidmetabolitten og en minimal reduksjon i konsentrasjonen av valproinsyre i blodet. En rekke legemidler kan påvirke blodnivået av fenobarbital, inkludert propoksyfen og fenotiaziner, som øker konsentrasjonen av barbiturat i blodet. I motsetning til dette kan fenobarbital redusere blodkonsentrasjonen av teofyllin, tetracykliner, coumadin, fenotiaziner og vitamin D. I likhet med fenytoin og karbamazepin kan fenobarbital redusere nivået av endogene østrogener – dette fører til at lavdose p-piller kan miste sin effektivitet. I kombinasjon med andre beroligende midler og hypnotika, inkludert alkohol og benzodiazepiner, kan fenobarbital forårsake livstruende respirasjonsdepresjon.

Fenobarbital brukes til akutt og kronisk behandling av partielle og sekundært generaliserte anfall. Selv om det også er nyttig ved primært generaliserte tonisk-kloniske anfall, atoniske anfall, absenser og myokloniske anfall, er effektiviteten i disse tilfellene mer variabel. For å oppnå terapeutiske blodnivåer bør den daglige dosen av fenobarbital hos voksne være 1–1,5 mg/kg; hos barn 1,5–3,0 mg/kg. Ved status epilepticus kan fenobarbital gis intravenøst i en startdose på 18–20 mg/kg med en hastighet som ikke overstiger 100 mg/min. Hvis en startdose ikke brukes, oppnås steady-state blodnivåer etter mange uker.

Fenobarbital er like effektivt som fenytoin og karbamazepin i å kontrollere partielle anfall, og kan være det foretrukne legemidlet ved neonatale epileptiske anfall og feberkramper hos barn. I sistnevnte tilfelle fører imidlertid fenobarbital ofte til utvikling av hyperaktivitet og lærevansker.

En av de viktigste doseavhengige bivirkningene av fenobarbital er døsighet. Den beroligende effekten er mest uttalt i løpet av de første 1–2 månedene av behandlingen. Pasienter som tar fenobarbital i årevis merker ofte ikke den beroligende effekten og trettheten før legemidlet gradvis seponeres. Andre bivirkninger forårsaket av legemidlets virkning på sentralnervesystemet – ataksi, dysartri, svimmelhet, nystagmus, kognitiv svikt – er relativt vanlige, spesielt mot bakgrunn av høye konsentrasjoner av legemidlet i blodet.

Barn og eldre som tar fenobarbital opplever noen ganger paradoksal hyperaktivitet snarere enn sedasjon. Alle pasienter kan oppleve noen depressive symptomer når de tar fenobarbital, noe som øker risikoen for selvmordsatferd.

Idiosynkratiske bivirkninger forbundet med fenobarbital inkluderer overfølsomhet, utslett og uvanlige hematologiske og leverkomplikasjoner. Seksuell dysfunksjon kan forekomme hos menn som tar fenobarbital, og redusert libido kan forekomme hos kvinner. Levernekrose, kolestase og gastrointestinale forstyrrelser er sjeldne.

Fenobarbital-indusert økning i leverens mikrosomale enzymaktivitet kan påvirke vitamin D-metabolismen, noe som fører til osteomalasi, og kan forårsake folatmangel og megaloblastisk anemi. Videre kan langvarig administrering av fenobarbital indusere bindevevsproliferasjon, selv om den kosmetiske defekten vanligvis ikke er like merkbar som med fenytoin. Fenobarbital-indusert bindevevsproliferasjon kan føre til Dupuytrens kontraktur i hånden, Peyronies sykdom, frossen skulder og diffuse leddsmerter med eller uten palmar fibromatose (Ledderhouse syndrom).

Fenobarbital har negative effekter på kognitiv funksjon, og disse effektene kan vedvare selv etter at legemidlet er seponert. Farwell (1990) fant at barn som tok fenobarbital hadde en IQ som var 8,4 poeng lavere enn kontrollgruppen, og 6 måneder etter at legemidlet ble seponert, var den 5,2 poeng lavere enn kontrollgruppen.

Selv om fenobarbital anbefales av American College of Obstetricians and Gynecologists for behandling av epilepsi under graviditet, finnes det lite overbevisende bevis for at det er tryggere enn de fleste andre antiepileptika i denne situasjonen. Bruk av fenobarbital under graviditet har vært assosiert med misdannelser hos fosteret, inkludert trakeøsofageale fistler, hypoplasi i tynntarmen og lungene, digitale anomalier, ventrikulære septumdefekter, hypospadi, meningomyelocele, mental retardasjon og mikrocefali. Det finnes ingen direkte bevis for at disse misdannelsene er relatert til bruk av fenobarbital; de kan tilskrives andre samtidig administrerte antiepileptika, epilepsi i seg selv eller andre underliggende medisinske tilstander.

Fenobarbital og andre midler som induserer leverenzymer (f.eks. fenytoin og karbamazepin) akselererer metabolismen av koagulasjonsfaktorer, inkludert protrombin, noe som fører til hemoragiske komplikasjoner hos den nyfødte. Disse komplikasjonene kan forebygges ved å foreskrive vitamin K til den vordende moren i en dose på 10 mg oralt én uke før fødselen. Siden den nøyaktige fødselsdatoen ikke kan forutsies, bør vitamin K tas etter den 8. måneden av svangerskapet.

Fenobarbital er tilgjengelig som tabletter på 15, 30, 60 og 100 mg. Spesiell forsiktighet er nødvendig ved bruk av fenobarbital, siden tabletter med ulik styrke ofte oppfattes av pasienter som den samme «lille hvite pillen» og feilaktig kan ta en tablett med ulik styrke. Hos voksne startes behandlingen vanligvis med en dose på 90–120 mg per dag (med mindre en startdose brukes). Selv om 100 mg-tablettene er mer praktiske, er det bedre å ta 3–4 tabletter på 30 mg i begynnelsen av behandlingen. Dette letter gradvis titrering av dosen. 15 mg-tablettene kan være nyttige for fin titrering av dosen eller for gradvis seponering av fenobarbital, som kan strekke seg over flere måneder, med mindre en alvorlig bivirkning krever raskere seponering. Fenobarbital til intravenøs administrering er tilgjengelig i flere styrker. Intravenøs administrering bør gjøres med en hastighet som ikke overstiger 100 mg/min, tatt hensyn til muligheten for respirasjons- og hjertedepresjon. Noen parenterale fenobarbitalpreparater inneholder propylenglykol, en ingrediens som er vevsirriterende.

Primidon

Det er en 2-deoksyanalog av fenobarbital. Den er effektiv mot epileptiske anfall, sannsynligvis på grunn av dens to aktive metabolitter - fenyletylmalonsyre (PEMA) og fenobarbital. Under eksperimentelle forhold er primidon like effektiv som fenobarbital i modellen for anfall indusert av maksimalt elektrisk støt, men er mindre effektiv i anfall indusert av pentylentetrazol. Samtidig har den en fordel fremfor fenobarbital i modeller av myoklonisk epilepsi.

Primidon og FEMC er relativt kortlivede forbindelser med halveringstider på 5–15 timer. Omtrent halvparten av primidondosen skilles ut uendret via nyrene. Oppnåelsen av steady-state serumkonsentrasjoner av fenobarbital ser ut til å korrespondere med starten av den terapeutiske effekten av primidon. Primidon absorberes godt når det tas oralt. Omtrent 25 % er bundet til serumproteiner. Primidon har de samme legemiddelinteraksjonene som fenobarbital.

Primidon brukes til å behandle partielle anfall, sekundært generaliserte anfall og av og til myoklone anfall. Selv om de fleste sammenlignende studier har vist at primidon er like effektivt som fenobarbital, sluttet pasienter som tok primidon oftere i studien enn de som tok fenobarbital, samt karbamazepin og fenytoin. Dette er fordi bivirkninger (døsighet, kvalme, oppkast, svimmelhet) forekommer betydelig oftere med primidon, spesielt i løpet av den første uken av behandlingen. Pasienter som fortsatte å ta primidon i mer enn 1 måned sluttet ikke oftere i studien enn de som tok andre legemidler. Ingen signifikante forskjeller i hyppigheten av bivirkninger og effektivitet ble observert mellom legemidlene i denne perioden. Omtrent 63 % av pasientene som tok primidon var anfallsfrie etter 1 års behandling, sammenlignet med 58 % av pasientene som tok fenobarbital, 55 % av pasientene som tok karbamazepin og 48 % av pasientene som tok fenytoin.

Et viktig trekk ved bruk av primidon er behovet for langsom titrering av dosen. Noen pasienter opplever alvorlig døsighet etter å ha tatt den første dosen. Alvorlig døsighet kan vedvare i flere dager. I denne forbindelse anbefales det å starte behandlingen med en testdose på 50 mg. Hvis pasienten tolererer denne dosen, kan han få foreskrevet neste dose - 125 mg, som bør tas om kvelden i 3-7 dager. Deretter økes dosen med 125 mg hver 3.-7. dag. Den effektive dosen hos voksne er vanligvis 250-500 mg 3 ganger daglig. Gitt den korte halveringsperioden for primidon og dens metabolitt FEMC, anbefales det å ta legemidlet fraksjonert i løpet av dagen. Ved nattlige anfall kan hele den daglige dosen foreskrives om natten. Med dette behandlingsregimet vil fenobarbitalnivået være konstant gjennom dagen.

Det terapeutiske nivået av primidon i blodet varierer fra 4 til 15 mcg/ml, oftest 12 mcg/ml. På grunn av den korte halveringstiden kan konsentrasjonen av primidon endre seg i løpet av dagen. Noen leger ignorerer nivået av primidon i blodet og vurderer kun likevektskonsentrasjonen av fenobarbital, som på grunn av sin lange halveringstid ikke avhenger av hvor mye tid som har gått fra inntak av legemidlet til blodprøvetakingen.

På grunn av høy risiko for abstinensanfall bør legemidlet seponeres med ekstrem forsiktighet. Legemidlet seponeres vanligvis gradvis over flere måneder (med bytte til tabletter som inneholder 125 mg og 50 mg), med mindre alvorlige bivirkninger krever raskere seponering.

Bivirkningene av primidon er de samme som de som ses med fenobarbital. Disse inkluderer døsighet, ataksi, kognitiv svikt, depresjon, irritabilitet, hyperaktivitet og mage-tarmforstyrrelser. Idiosynkratiske og kroniske bivirkninger er identiske med de som ses med fenobarbital.

Primidon er tilgjengelig som tabletter på 50, 125 og 250 mg og som en oral suspensjon (250 mg i 5 ml). Primidon er ikke tilgjengelig parenteralt i USA. Pasienter som ikke kan ta primidon oralt, kan få parenteral fenobarbital som et midlertidig tiltak. Ved bytte fra ett legemiddel til et annet bør det bemerkes at 250 mg primidon tilsvarer omtrent 30 mg fenobarbital.

Andre barbiturater

Mefobarbital (metylfenobarbital) er indisert for behandling av partielle og sekundært generaliserte anfall og muligens primære generaliserte anfall. Det ser imidlertid ut til å være ineffektivt ved fraværsanfall.

Når mefobarbital administreres oralt, absorberes det ikke like fullstendig som fenobarbital, så dosen bør være 50–300 % høyere enn fenobarbitaldosen. Det bør også tas i betraktning at det finnes to racemiske former av forbindelsen, som varierer i absorpsjon, potens og metabolisme. Omtrent 66 % av mefobarbital er bundet til serumproteiner, med en eliminasjonshalveringstid på omtrent 48 timer for de bundne enantiomerene. Mefobarbital metaboliseres i leveren, og metabolittene skilles ut i urinen. Mesteparten av legemidlet demetyleres i leveren til fenobarbital, noe som muliggjør måling av terapeutiske nivåer av fenobarbital etter å ha nådd likevekt med mefobarbital. Selv om andre forbindelser dannes som et resultat av mefobarbitalmetabolisme ved aromatisk hydroksylering, er det ikke kjent om de bidrar til den terapeutiske effekten av legemidlet. Den terapeutiske konsentrasjonen av mefobarbital i blodet varierer fra 0,5 til 2,0 μg/ml, men konsentrasjonen av fenobarbital i blodet anses som en mer pålitelig indikator, som bedre korrelerer med den kliniske effekten.

Mefobarbital har samme indikasjoner og bivirkninger som fenobarbital. Selv om noen leger mener at mefobarbital har en mindre uttalt beroligende effekt enn fenobarbital i noen tilfeller, har dette ikke blitt bekreftet i kliniske studier. Som andre barbiturater kan mefobarbital forårsake medikamentavhengighet.

Hos voksne er den effektive dosen av mefobarbital 400–600 mg/dag. Mefobarbital er tilgjengelig i tabletter på 32, 50 og 100 mg. Barn under 5 år får foreskrevet mefobarbital i en dose på 50–100 mg/dag, barn over 5 år – i en dose på 100–300 mg/dag. Behandlingen starter vanligvis med en dose som er en fjerdedel av den vanlige effektive dosen. Deretter, hvis legemidlet tolereres godt, økes dosen hver uke til den terapeutiske dosen. Siden virkningsvarigheten til mefobarbital varierer fra 10 til 16 timer, foreskrives det vanligvis 3 ganger daglig.

Andre barbiturater (som pentobarbital eller sekobarbital) brukes noen ganger i akutte situasjoner. Barbiturater som virker kortere enn fenobarbital er ikke like effektive som antiepileptika og brukes sjelden til langtidsbehandling.

Karbamazepin

Det foretrukne legemidlet for partielle og sekundært generaliserte tonisk-kloniske anfall. Selv om det også er i stand til å undertrykke primært generaliserte tonisk-kloniske anfall, er karbamazepin ikke effektivt mot absens-, myokloniske og atoniske anfall. Selv om karbamazepin ble utviklet på 1950-tallet som en kjemisk analog av trisykliske antidepressiva, er det kjemisk sett et iminostilben. Karbamazepin ble først testet som et antidepressivt middel, deretter for smertesyndromer assosiert med depresjon, og til slutt for trigeminusnevralgi. Legemidlets effektivitet ved trigeminusnevralgi tjente som grunnlag for å teste dets effektivitet ved epilepsi, som også var preget av raske, ukontrollerte nevrale utladninger.

Karbamazepin er aktiv i den maksimale elektrosjokkmodellen, men er lite nyttig ved pentylentetrazolanfall. Det er imidlertid mer effektivt enn fenytoin når det gjelder å blokkere anfall indusert ved aktivering av amygdala hos forsøksdyr. Siden karbamazepin blokkerer utbrudd av raske nevrale utladninger i hippocampus-skiver, blokkerer det sannsynligvis natriumkanaler i nevroner, i likhet med fenytoin. Det antas at karbamazepin binder seg til inaktiverte natriumkanaler, noe som bremser overgangen til aktiv tilstand. Karbamazepin påvirker også nevroners respons på eksitatoriske aminosyrer, monoaminer, acetylkolin og adenosin. Blokkering av presynaptiske fibre forårsaket av effekten på natriumkanaler kan redusere frigjøringen av transmitter fra dem og forstyrre kalsiumtransporten til nevroner.

Karbamazepin absorberes sakte og ufullstendig etter oral administrering. Plasmakonsentrasjonen når toppen innen 4–8 timer etter administrering, men denne perioden kan noen ganger forlenges til 24 timer, noe som er spesielt viktig ved overdose av karbamazepin. Omtrent 80 % av karbamazepin binder seg til plasmaproteiner, og konsentrasjonen av stoffet i hjernen er proporsjonal med innholdet av den frie fraksjonen i blodet. Karbamazepin metaboliseres til flere forbindelser, hvorav den viktigste er 10,11-epoksid, som sannsynligvis bidrar til utviklingen av legemidlets terapeutiske og toksiske effekter. Samtidig administrering av andre midler øker andelen karbamazepin-karbamazepin som omdannes til epoksid, noe som kan forklare utviklingen av en toksisk effekt selv mot bakgrunnen av et relativt lavt nivå av karbamazepin i blodet. Om nødvendig kan blodnivået av 10,11-epoksid måles.

Terapeutiske blodnivåer av karbamazepin varierer fra 4 til 12 mcg/ml, selv om noen pasienter trenger høyere okskarbazepinnivåer på 8 til 12 mcg/ml. De totale blodnivåene av bundne og ubundne legemiddelfraksjoner måles vanligvis, men ubundne legemiddelkonsentrasjoner kan måles separat. Epoksidmetabolitten står for 10–25 % av karbamazepinnivåene, men dette forholdet kan være høyere ved samtidig administrering av andre legemidler.

Karbamazepin induserer levermikrosomale enzymer. Autoinduksjon av egen metabolisme kan forekomme i løpet av de første ukene av behandlingen. CYP3A4-enzymsystemet er den viktigste metabolske veien for både karbamazepin og 10,11-epoksid.

Samspillet mellom legemidler og karbamazepin er komplekst. Noen midler er i stand til å endre konsentrasjonen av 10,11-epoksid uten å påvirke blodnivået av karbamazepin i seg selv. Karbamazepin er i stand til å redusere konsentrasjonen av fenytoin variabelt. Etter tilsetning av karbamazepin omdannes en større del av primidon til fenobarbital. Karbamazepin øker også metabolsk clearance av valproinsyre, noe som reduserer likevektskonsentrasjonen. I tillegg reduserer karbamazepin blodnivået av benzodiazepiner og andre legemidler, inkludert fenotiaziner, fentanyl, tetracyklin, ciklosporin A, trisykliske antidepressiva, coumadin og p-piller. Akselerasjon av metabolismen av p-piller kan føre til uventet graviditet hos en kvinne som tar prevensjon som inneholder mindre enn 50 mcg etinyløstradiol.

Serumkonsentrasjonen av karbamazepin påvirkes av en rekke andre legemidler, hvorav de viktigste er erytromycin, propoksyfen, cimetidin, isoniazid, antidepressiva - selektive serotoninreopptakshemmere. Det eksperimentelle antiepileptiske legemidlet stiripentol hemmer signifikant clearance av karbamazepin og 10,11-epoksid, noe som forårsaker en økning i konsentrasjonen av karbamazepin i blodet. En lignende effekt ble observert ved samtidig administrering av valproinsyre og acetazolamid med karbamazepin. Legemidler som induserer levermikrosomale enzymer (for eksempel fenytoin, fenobarbital, primidon og felbamat) øker metabolismen av karbamazepin, og reduserer plasmakonsentrasjonen med 10–30 %.

Karbamazepin er effektivt ved partielle og sekundært generaliserte anfall, og er et av de foretrukne legemidlene for disse tilstandene. I en stor klinisk studie som sammenlignet effektiviteten til ulike antiepileptiske legemidler, ga karbamazepin fullstendig anfallsfrihet hos en betydelig høyere andel pasienter enn andre legemidler. Selv om karbamazepin også har effekt på primært generaliserte tonisk-kloniske anfall, er det sjelden effektivt ved absens- og myokloniske anfall. Det er også relativt ineffektivt ved feberkramper. I USA er karbamazepin offisielt godkjent for bruk hos barn over 6 år, men brukes også til å behandle partielle anfall hos yngre barn.

Den terapeutiske dosen av karbamazepin bør oppnås sakte på grunn av risikoen for gastrointestinale og sentralnervesystembivirkninger. Startdosen er vanligvis 100 mg 3 ganger daglig, deretter økes den med 100–200 mg hver 3.–7. dag til en dose på 400 mg 3 ganger daglig (1200 mg/dag). Selv om doseøkninger til 1600 mg/dag eller enda høyere noen ganger anbefales, brukes disse høyere dosene vanligvis kun av erfarne leger i resistente tilfeller. Sekvensielle økninger av karbamazepindosen kan være nødvendige i løpet av de første ukene på grunn av hepatisk autoinduksjon. Legemidlet kan brukes som monoterapi eller i kombinasjon med andre antiepileptika.

Karbamazepin kombineres spesielt ofte med fenytoin (selv om dette ofte resulterer i alvorlig ataksi), valtroinsyre, gabapentin, lamotrigin og noen ganger fenobarbital.

Selv om karbamazepin i seg selv sjelden forårsaker bivirkninger, kan det forårsake de samme idiosynkratiske, doseavhengige og kroniske bivirkningene som andre antiepileptika. Den mest alvorlige idiosynkratiske effekten av karbamazepin er en overfølsomhetsreaksjon med hudutslett, oftest i form av et makulopapulært utslett. Mindre vanlige er erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom og epidermal nekrolyse. Lymfadenopati, vaskulittlignende syndrom, inkludert det kliniske bildet av lupus, og nefritt forekommer av og til ved karbamazepinbehandling. Hematologiske bivirkninger er ganske alvorlige og forekommer hos 5–10 % av pasientene. De består av en reduksjon i antall granulocytter og leukocytter (noen ganger opptil 2000–4000 i 1 mm³ ⁾. Dessuten kan antallet blodplater også reduseres. Slike endringer i blodet er vanligvis forbigående og går tilbake i løpet av de første ukene av behandlingen. De reagerer på en reduksjon i karbamazepindosen og avhenger av dosetitreringshastigheten. Aplastisk anemi forekommer med en frekvens på 1:50 000–200 000 og er en svært sjelden bivirkning som bør skilles fra den mer vanlige forbigående leukopenien.

Akutte bivirkninger av karbamazepin er hovedsakelig relatert til dets bivirkninger på mage-tarmkanalen og sentralnervesystemet. Disse inkluderer kvalme, diaré, ataksi, svimmelhet, dobbeltsyn, døsighet og kognitiv svikt. Alle disse kan minimeres ved å øke dosen sakte. Dobbeltsyn er en svært vanlig, men ikke unik, bivirkning av karbamazepin. I tillegg har karbamazepin en uttalt antikolinerg effekt, som forårsaker munntørrhet, redusert tåreproduksjon, takykardi, urinretensjon og forstoppelse. Eldre pasienter er spesielt følsomme for disse bivirkningene.

Selv om økte leverenzymer er vanlig med karbamazepin, er hepatotoksisitet sjelden. Slik toksisitet kan ta form av allergisk granulomatøs hepatitt med kolestase eller direkte toksisk hepatitt med levernekrose uten kolestase. Denne komplikasjonen oppstår vanligvis innen den første behandlingsmåneden. Karbamazepin øker også utskillelsen av antidiuretisk hormon, noe som fører til en reduksjon i natriumkonsentrasjonen i blodet.

Pasienter som tar karbamazepin anbefales å ta regelmessige kliniske blodprøver. På grunn av tidlige rapporter om mulig leukopeni, foreslo de første anbefalingene hyppigere blodprøver; for tiden anbefales sjeldnere blodprøver, avhengig av den individuelle situasjonen. Det foreslåtte regimet inkluderer testing før forskrivning av legemidlet etter 1 og 3 måneder, og deretter etter behov. Blodprøver inkluderer en klinisk blodprøve med blodplatetall, natriumkonsentrasjon, leverenzymer og total karbamazepin i blodet.

Karbamazepin kan forårsake subklinisk eller, sjeldnere, klinisk tydelig polynevropati. Noen pasienter utvikler kronisk skjoldbruskdysfunksjon med reduserte nivåer av de tilsvarende hormonene og, sjeldnere, kliniske tegn på hypotyreose. Ved langvarig bruk øker karbamazepin nivåene av fritt kortisol og reduserer luteiniserende hormon og frie kjønnshormoner, noe som kan forklare utviklingen av seksuell dysfunksjon ved bruk av legemidlet. Karbamazepin gjør lavhormonelle p-piller ineffektive og endrer vitamin D-metabolismen (selv om det bare finnes noen få rapporter om klinisk tydelig osteomalasi forårsaket av karbamazepin). Karbamazepin kan svekke hjerteledningen, både ved akutt og kronisk administrering. Hjerterytmeforstyrrelser kan være representert ved sinus takykardi (en manifestasjon av den kolinolytiske effekten), bradyarytmi eller blokade av hjertets ledningssystem. Hjertesykdommer er vanligere hos eldre pasienter eller personer med hjertesykdom.

I hvilken grad karbamazepin svekker kognitiv funksjon er ikke klart definert. Det er generelt akseptert at karbamazepin har mindre bivirkninger på kognitiv funksjon enn barbiturater og benzodiazepiner. Selv om tidligere studier indikerte at karbamazepin svekker kognitiv funksjon i mindre grad enn fenytoin, viste senere analyser av disse resultatene at effekten av begge legemidlene på kognitiv funksjon er sammenlignbare. Encefalopati, delirium og paranoid psykose kan også forekomme ved akutt og kronisk administrering av karbamazepin.

Karbamazepin er et teratogent legemiddel som noen ganger forårsaker såkalte mindre misdannelser, bestående av misdannelser i ansikt og fingre. Disse har en tendens til å gå tilbake i løpet av de første leveårene. Spinal dysrafi forekommer hos ikke mer enn 1 % av barn født av mødre som tok karbamazepin. Selv om administrering av folsyre (0,4–1,0 mg) kan forhindre den teratogene effekten av karbamazepin på utviklingen av fosterryggraden, har denne effekten ikke blitt bekreftet i kontrollerte kliniske studier.

Karbamazepin er tilgjengelig i USA som tyggetabletter på 100 mg, tabletter på 200 mg og en suspensjon som inneholder 100 mg i 5 ml. Nylig har man introdusert depotkapsler med karbamazepin som kan tas to ganger daglig. De inneholder 100, 200 og 400 mg. Andre orale former for karbamazepin bør gis 3 til 4 ganger daglig. Behandlingen anbefales å starte med en dose på 100 mg 3 ganger daglig, deretter økes den daglige dosen med 100 til 200 mg hver 3. til 7. dag hvis det tolereres godt, opptil 1200 mg i 3 doser. Dosen kan økes til 1600 mg/dag eller høyere, men bare i spesielle tilfeller og av spesialister med erfaring i bruk av denne forbindelsen. Selv om det er utviklet en klinisk form for karbamazepin for parenteral administrering, brukes den ikke for tiden i klinisk praksis.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Okskarbazepin

Strukturelt lik karbamazepin. Ketogruppen i molekylet til dette stoffet forhindrer metaboliseringen av karbamazepin med dannelse av 10,11-epoksid, noe som reduserer risikoen for bivirkninger. Kliniske studier har vist at okskarbazepin er et effektivt og relativt trygt legemiddel som kan foreskrives til pasienter som er intolerante mot karbamazepin. Selv om bivirkningene av okskarbazepin generelt sett ligner på karbamazepin, forekommer de sjeldnere. Unntaket er hyponatremi, som forekommer oftere med okskarbazepin enn med karbamazepin.

En nylig preoperativ studie av innlagte pasienter viste at okskarbazepin forlenget tiden til det fjerde anfallet sammenlignet med placebo. Legemidlet er godkjent for bruk i både Europa og USA.

Valproinsyre (valproat) er 2-propylvalerinsyre, en fettsyreanalog med en terminal karboksylgruppe. De antiepileptiske egenskapene til valproinsyre ble oppdaget ved en tilfeldighet. I utgangspunktet ble stoffet brukt som et løsemiddel for forbindelser med antatt antiepileptisk virkning. Da alle de testede legemidlene viste seg å være effektive, noe som var umulig, antok forskerne med rimelighet at den aktive ingrediensen faktisk var løsemiddelet. De første kliniske studiene av valproinsyre ble utført i Frankrike i 1964. I Frankrike kom legemidlet på det farmakologiske markedet i 1967, og i USA begynte det å bli brukt siden 1978. En spesiell doseringsform i et enterodrasjert skall, divalproexnatrium, har vært brukt i praksis siden 1983, og siden 1990 har legemidlet vært tilgjengelig for barn i form av kapsler med mikrogranulat. En form for intravenøs administrering har også dukket opp relativt nylig.

Selv om valproinsyre har vist seg å være et bredspektret antiepileptisk legemiddel i eksperimentelle modeller og dyr, er det et lavpotent legemiddel med en effektiv dose på flere hundre milligram. Valproinsyre hemmer anfall i maksimale elektrosjokk- og pentylentetrazol-anfallsmodeller hos forsøksdyr, med en terapeutisk indeks på 4–8, tilsvarende fenytoin, karbamazepin og fenobarbital. Valproinsyre er noe mer effektiv ved pentylentetrazol-anfall enn i maksimal elektrosjokkmodell, som forutsier dens effekt ved fraværsepilepsi. Den hemmer også kjemisk induserte anfall og anfall som følge av kindlingseffekten.

Ved høye doser hemmer valproinsyre succinylsemialdehyddehydrogenase, et enzym involvert i GABA-metabolismen. Denne effekten krever imidlertid en høyere konsentrasjon av valproat enn det som normalt produseres i hjernen. Variable effekter observeres også i evnen til å potensere GABA-reseptormedierte hemmende postsynaptiske potensialer. Effekten av valproat ligner på effekten av fenytoin og karbamazepin. Alle disse legemidlene hemmer raske repeterende utladninger av depolariserte nevroner, muligens ved å interagere med natriumkanaler på nevroner. Interaksjon med lavterskel kalsiumstrømmen som er ansvarlig for repeterende utladninger fra thalamiske pacemakere kan ligge til grunn for legemidlets effekt i absenser. Andre mulige effekter av legemidlet undersøkes for tiden, inkludert dets effekt på kalsiumkanaler og dets evne til å blokkere eksitatorisk aminosyremediert overføring.

Natriumvalproat og divalproex absorberes lett etter oral administrering, med maksimale plasmakonsentrasjoner 1–2 timer etter administrering. Selv om absorpsjonen også er god når den tas sammen med mat, forsinkes toppkonsentrasjonen med 4–5 timer. Den enkle absorpsjonen gjør det mulig å administrere en startdose valproinsyre gjennom en nasogastrisk sonde under kritiske tilstander. I dette tilfellet er dosen omtrent 20 mg/kg. Ved rektal administrering absorberes valproinsyre også lett og administreres i samme dose. Etter absorpsjon er natriumvalproat 85–95 % bundet til plasmaproteiner, men bare den ubundne formen penetrerer hjernen. Eliminasjonshalveringstiden fra plasma varierer fra 5 til 16 timer. Det terapeutiske serumnivået er vanligvis i området 50 til 100 μg/ml. Ved alvorlige anfall kan imidlertid høyere blodkonsentrasjoner være nødvendig – opptil 150 mcg/ml.

Valproinsyre metaboliseres ved konjugering med glukuronsyre i leveren og påfølgende utskillelse i urinen. Moderforbindelsen er også konjugert med karnitin, glysin og koenzym A. En del av valproinsyren oksideres også i mitokondriene for å danne to oksidative metabolitter, 2-propyl-2-pentensyre og 2-propyl-4-pentensyre, som har antiepileptisk aktivitet. Førstnevnte, også kjent som 2-N-valproinsyre, antas å være delvis ansvarlig for de terapeutiske og toksiske effektene av valproat. Selv om effekten ofte vedvarer i 1 til 2 uker etter at moderforbindelsen har forsvunnet fra blodet, er det ukjent om dette skyldes akkumulering av 2-N-valproinsyre, vevsbinding av valproinsyre eller metabolitter med noen langsiktige fysiologiske endringer.

Valproinsyre skiller seg fra de fleste tradisjonelle antiepileptika ved sin evne til å blokkere, snarere enn å indusere, levermikrosomale enzymer, noe som øker sannsynligheten for noen legemiddelinteraksjoner. Derfor øker serumkonsentrasjonen av fenobarbital, ubundet fenytoin, lamotrigin og noen ganger etosuksimid når man forskriver valproinsyre. Gitt dette, bør dosen av barbiturat reduseres med omtrent en tredjedel når man legger valproinsyre til fenobarbital. Samtidig reduserer valproat ved steady state serumkonsentrasjonen av karbamazepin, totalt fenytoin og øker andelen karbamazepin som metaboliseres til 10,11-epoksid. De fleste andre antiepileptika øker leverclearance av valproat, noe som reduserer blodnivået. Derfor kan tilsetning av fenytoin, fenobarbital, primidon, karbamazepin eller felbamat være assosiert med en reduksjon i valproinsyrekonsentrasjoner.

Valproinsyre er et bredspektret antiepileptisk legemiddel indisert for absenser, partielle og sekundært generaliserte anfall, og noen myoklone og atoniske anfall. Det er det foretrukne legemidlet for behandling av generaliserte anfall hos pasienter med juvenil myoklon epilepsi. Valproinsyre kan brukes både som ionoterapi og i kombinasjon med andre antiepileptika, oftest fenytoin eller karbamazepin.

Behandling med valproat bør igangsettes gradvis, først og fremst på grunn av potensialet for gastrointestinale bivirkninger, som kan være alvorlige hvis legemidlet gis i høye doser. Selv om vanlig startdose er 15 mg/kg/dag gitt tre ganger daglig, er det, gitt tilgjengelige doseringsformer, mer praktisk å initialt gi 125 mg 2 eller 3 ganger daglig. Dosen økes deretter med 125–250 mg hver 3.–7. dag, avhengig av alvorlighetsgraden av anfall og bivirkninger. Den effektive dosen hos voksne er 250–500 mg oralt 3 ganger daglig, eller omtrent 30 mg/kg/dag. Anbefalt maksimaldose er 60 mg/kg/dag. Den terapeutiske serumkonsentrasjonen er 50–100 mcg/ml, men i alvorlige tilfeller kan det være nødvendig å øke den til 150 mcg/ml.

Valproat forårsaker hudutslett hos 1–5 % av pasientene. Utslettene er noen ganger ledsaget av feber og lymfadenopati. Hepatotoksisitet er en mer alvorlig idiosynkratisk effekt, som vanligvis utvikler seg innen 3 måneder etter behandlingsstart. Selv om forhøyede leverenzymer er vanlige, er hepatotoksisitet sjelden. En analyse av leverrelaterte dødsfall har vist at de forekommer med en rate på 1:50 000 per år. Selv om denne raten er relativt lav totalt sett, er risikoen for død på grunn av alvorlig leverskade så høy som 1:600 hos pasienter under 3 år som tar flere legemidler. Denne omstendigheten bør tas i betraktning når valproinsyre forskrives til denne aldersgruppen. Derimot er det ikke rapportert om fatale hepatotoksiske effekter hos voksne som får valproinsyre som monoterapi.

Sporadiske tilfeller av hemoragisk pankreatitt og cystisk fibrose er også rapportert ved behandling med valproinsyre. Akutte idiosynkratiske hematologiske effekter består primært av trombocytopeni og hemming av blodplateaggregering. Nøytropeni og benmargssuppresjon er sjeldne bivirkninger av valproinsyre.

Ved starten av behandlingen er bivirkningene primært forbundet med gastrointestinal dysfunksjon og inkluderer kvalme, oppkast, epigastrisk ubehag og diaré. Ved bruk av enterodrasjerte tabletter og inntak av legemidlet sammen med mat, er disse bivirkningene mindre vanlige. CNS-bivirkninger er mindre uttalt enn med fenobarbital, fenytoin eller karbamazepin, selv om noen pasienter opplever sedasjon, ataksi, dobbeltsyn, svimmelhet eller, sjeldnere, encefalopati eller hallusinasjoner. Postural tremor er mer uttalt med valproinsyre enn med andre antiepileptika.

Ved langvarig bruk er den viktigste bivirkningen som begrenser videre bruk av legemidlet en tendens til å øke kroppsvekten, sjeldnere observeres en reduksjon. Mekanismen for vektøkning er fortsatt uklar. Noen eksperter mener at hovedrollen spilles av hemming av beta-oksidasjon av fettsyrer og økt appetitt. Ved langvarig bruk av valproat er perifert ødem og alopecia mulig, noen pasienter merker også amenoré og seksuell dysfunksjon.

Valproinsyre forårsaker ofte hyperammonemi, som ikke nødvendigvis gjenspeiler leverdysfunksjon og kan skyldes blokkering av nitrogenmetabolismen. Karnitin, som er involvert i transport av fettsyrer over mitokondrielle membraner, kan gjenopprette nitrogenbalansen, selv om det ikke finnes bevis for at administrering av denne forbindelsen er effektiv uten mangel på den.

Valproinsyre er teratogent. Rapporter om nevralrørsdefekter hos barn hvis mødre tok valproinsyre under graviditeten dukket først opp i 1981. Totalt sett forekommer dysrafisk syndrom hos 1–2 % av barn hvis mødre tok legemidlet i løpet av første trimester av svangerskapet. Inntak av folsyre antas å redusere risikoen for denne komplikasjonen. En liten andel av avkommet utvikler også andre mindre misdannelser i ansikt og fingre.

I USA er valproinsyre tilgjengelig som 250 mg tabletter og en sirup som inneholder 250 mg natriumvalproat i 5 ml løsning. Valproinsyrederivatet divalproexnatrium er tilgjengelig som 125 mg mikrogranulerte kapsler og 125, 250 og 500 mg tabletter med forlenget frigivelse. En parenteral formulering (100 mg/ml i et 5 ml hetteglass) har også nylig blitt utviklet. Legemidlet administreres parenteralt ved infusjon med en hastighet på 20 mg/min i en dose som tilsvarer den som foreskrives oralt.

Suksinimider

Etosuksimid, kjemisk beslektet med fenytoin, er det foretrukne legemidlet ved fraværsanfall (petit mal).

Etosuksimid blokkerer pentylentetrazol-induserte anfall, men ikke anfall indusert av maksimalt elektrisk støt eller aktivering av amygdala ved opptenning. Det er også relativt ineffektivt mot anfall indusert av bikukullin, N-metyl-D-aspartat, stryknin eller allylglycin.

Virkningsspekteret til etosuksimid er smalere enn for de fleste andre antiepileptika. Det er primært effektivt ved fraværsanfall og i mindre grad ved myoklone og atoniske anfall, men har ingen effekt på andre typer anfall. Denne virkningsselektiviteten antyder at legemidlet primært påvirker det thalamokortikale reguleringssystemet som genererer rytmisk spike-wave-aktivitet. Nevroner i det thalamiske systemet har en spesiell type ionekanal, lavterskel T-type kalsiumkanaler, som får nevroner til å utlades når membranpotensialet endres – i det øyeblikket hyperpolarisering erstattes av relativ depolarisering. Etosuksimid blokkerer delvis disse lavterskel kalsiumkanalene og kan som et resultat hemme spike-wave-aktiviteten som genereres av det thalamokortikale systemet.

Selv om ulike hypoteser har blitt foreslått for å forklare den positive effekten av etosuksimid i fravær, har ingen av dem blitt bekreftet. Det har derfor blitt antydet at effekten av etosuksimid er relatert til dens evne til å hemme GABA-syntese i hjernen, samt aktiviteten til natrium-kalium ATP-avhengige kanaler i membranen, men denne effekten observeres bare ved svært høye konsentrasjoner, som vanligvis ikke oppnås i hjernen når man tar legemidlet. Effekten på GABAerg, glutamaterg og dopaminerg transmisjon er ikke tilstrekkelig til å forklare virkningen av etosuksimid.

Etosuksimid er et vannløselig stoff som absorberes lett etter oral administrering. Maksimal blodkonsentrasjon nås 1-4 timer etter administrering. Ved bruk av sirup absorberes legemidlet raskere enn ved kapsler. Etosuksimid fordeles i et område tilsvarende det totale vannvolumet i kroppen, med mindre enn 10 % av legemidlet bundet til serumproteiner. Det krysser lett blod-hjerne-barrieren, slik at konsentrasjonen i cerebrospinalvæsken er omtrent lik konsentrasjonen i serum. Hos barn er halveringstiden for etosuksimid 30-40 timer, hos voksne - 40-60 timer. Omtrent 20 % av etosuksimid skilles ut uendret i urinen, resten metaboliseres, hovedsakelig ved oksidasjon. Fire metabolitter dannet ved deltakelse av det hepatiske CYP3A-enzymsystemet er identifisert. Alle er farmakologisk inaktive. Etosuksimid interagerer med andre legemidler i mye mindre grad enn andre antiepileptika, siden det bare binder seg til serumproteiner i liten grad. Variable interaksjoner har blitt observert mellom etosuksimid på den ene siden og fenytoin, fenobarbital, karbamazepin og valproinsyre på den andre siden, men slike interaksjoner er inkonsistente og har vanligvis ingen klinisk betydning. I tilleggsvedlegget til legemidlet bemerkes muligheten for å øke serumkonsentrasjonen av fenytoin når etosuksimid legges til.

Etosuksimid er indisert for absenser. Selv om det ikke finnes noen formell aldersgrense for denne indikasjonen, forekommer slike anfall vanligvis hos barn, som oftest foreskrives etosuksimid. Tidligere ble etosuksimid også brukt for en kombinasjon av absenser og tonisk-kloniske anfall, vanligvis i kombinasjon med fenytoin. For tiden tyr man i dette tilfellet som regel til mototerapi med valproinsyre. På grunn av den mulige hepatotoksiske effekten hos barn ved bruk av valproinsyre, og den relativt høye kostnaden, er etosuksimid fortsatt det foretrukne legemidlet for epilepsi som kun manifesterer seg ved absenser. Valproinsyre er det foretrukne legemidlet for en kombinasjon av absenser med andre typer anfall eller for atypiske absenser.

Hos pasienter i alderen 3–6 år er startdosen av etosuksimid 250 mg én gang daglig (som kapsler eller sirup). Hver 3.–7. dag økes dosen med 250–500 mg, vanligvis til 20 mg/kg/dag. Den terapeutiske konsentrasjonen i blodet er vanligvis fra 40 til 100 μg/ml, men i resistente tilfeller må den økes til 150 μg/ml. Denne indikatoren er nær den terapeutiske konsentrasjonen av valproinsyre. På grunn av den lange halveringsperioden kan etosuksimid tas én gang daglig. Men hvis bivirkninger (kvalme, oppkast) oppstår, anbefales det å bytte til 2–4 ganger daglig. Fraksjonert administrering er nyttig i begynnelsen av behandlingen, noe som gjør det mulig å minimere bivirkninger. Den vanligste doseavhengige effekten av etosuksimid er magesmerter. I tillegg kan legemidlet forårsake anoreksi, vekttap, døsighet, svimmelhet, irritabilitet, ataksi, tretthet og hikke. En liten andel barn opplever psykiatriske bivirkninger i form av atferdsendringer, aggresjon og, sjeldnere, hallusinasjoner, vrangforestillinger eller alvorlig depresjon. Effektene av etosuksimid på kognitiv funksjon har blitt vurdert i bare noen få studier. De ser ut til å være mindre signifikante enn effektene av barbiturater.

Idiosynkratiske bivirkninger forbundet med etosuksimid inkluderer hudutslett, erythema multiforme og Stevens-Johnsons syndrom. I sjeldne tilfeller forårsaker etosuksimid, som andre antiepileptika, et lupuslignende syndrom. Blant de mest alvorlige, men sjeldne bivirkningene av etosuksimid, bør hematopoietisk depresjon, inkludert aplastisk anemi og trombocytopeni, unngås. På grunn av denne muligheten anbefales periodiske kliniske blodtellinger under behandling med legemidlet. Nedgangen i granulocyttall er mer sannsynlig en doseavhengig, forbigående reaksjon enn de første manifestasjonene av aplastisk anemi. Regelmessig overvåking er imidlertid nødvendig for denne bivirkningen.

Bivirkninger ved langvarig bruk av etosuksimid observeres sjeldnere enn med andre antiepileptika. Det finnes isolerte beskrivelser av tilfeller av tyreoiditt, immunskade på nyrene, reduserte kortikosteroidnivåer i serum og ekstrapyramidale lidelser. Det finnes tilfeller der etosuksimid bidro til en økning i anfallsfrekvensen. Denne effekten kan forekomme hos pasienter med atypisk absens og føre til utvikling av tidligere fraværende generaliserte tonisk-kloniske anfall, men oftere observeres en forverring av tilstanden hos pasienter med myokloniske og partielle anfall.

Etosuksimid kan forårsake en teratogen effekt, som forenkles av manglende binding til serumproteiner og hydrofilisitet, noe som letter penetreringen av legemidlet gjennom morkaken og over i morsmelk. Selv om det ikke finnes klare bevis for etosuksimids evne (isolert fra andre antiepileptika) til å indusere teratogenese, bør dette legemidlet kun brukes under graviditet hvis den terapeutiske effekten klart oppveier risikoen for mulige komplikasjoner.

Etosuksimid bør seponeres gradvis for å unngå forverret fravær eller utvikling av fraværsstatus.

I USA er etosuksimid tilgjengelig som kapsler på 250 mg og en sirup som inneholder 250 mg per 5 ml. Startdosen for barn i alderen 3 til 6 år er 250 mg per dag, og for de over 6 år - 500 mg. Den daglige dosen økes med 250 mg hver 3.-7. dag inntil en terapeutisk eller toksisk effekt oppnås, opptil maksimalt 1,5 g/dag. Selv om behandlingen vanligvis starter med 2-3 doser av legemidlet, kan det overføres til en enkelt dose hvis pasienten tolererer det godt. Den optimale dosen er vanligvis 20 mg/kg/dag.

Andre succinimider

I tillegg til etosuksimid brukes to andre suksimider i klinisk praksis – metsuksimid og fensuksimid. Etosuksimid er noe mer aktivt enn andre suksimider i modellen for pentylentetrazolanfall hos forsøksdyr, og er følgelig mer effektivt ved absenser hos mennesker. I motsetning til dette er metsuksimid det mest effektive av suksimidene ved anfall fremkalt av maksimalt elektrisk støt. Dette gjør at det kan anbefales som et andrelinjemedisin i behandlingen av partielle anfall.

Metsuksimid absorberes godt etter oral administrering, med maksimale blodkonsentrasjoner 1–4 timer etter administrering. Legemidlet metaboliseres raskt i leveren og skilles ut i urinen. Den aktive metabolitten, N-desmetylmetsuksimid, har en halveringstid på 40 til 80 timer. Flere andre metabolitter kan også ha en klinisk effekt. Metsuksimid har sannsynligvis lignende virkningsmekanisme som etosuksimid.

Metsuksimid er indisert for absensanfall og brukes som et andre- eller tredjelinjebehandlingsmiddel for denne tilstanden. Metsuksimid brukes også i behandlingen av behandlingsresistente komplekse partielle anfall. Behandlingen startes vanligvis med 300 mg/dag, deretter økes med 150–300 mg/dag hver 1.–2. uke inntil en terapeutisk eller toksisk effekt oppnås, opp til maksimalt 1200 mg/dag. Serumkonsentrasjoner av metsuksimid er vanligvis så lave at de ikke kan måles; terapeutiske konsentrasjoner av N-desmetylmetsuksimid varierer fra 10 til 50 μg/ml. Metsuksimid øker serumkonsentrasjonene av fenytoin og fenobarbital og forbedrer omdannelsen av karbamazepin til 10,11-epoksid.

Bivirkninger av metsuksimid er relativt vanlige og inkluderer døsighet, svimmelhet, ataksi, mage-tarmforstyrrelser, redusert blodcelletall, hudutslett (inkludert Stevens-Johnsons syndrom). Andre bivirkninger av samme type som de som er forårsaket av etosuksimid er også mulige.

Fensuksimid er indisert for absenser, men kan noen ganger brukes som andre- eller tredjelinjemedisin for andre typer anfall. Legemidlet er tilgjengelig i kapsler på 500 mg. Startdosen er vanligvis 500 mg/dag, deretter økes den hver 3.-7. dag inntil effekten er oppnådd, opptil 1 g 3 ganger daglig hos voksne. Bivirkningene er de samme som med etosuksimid og metsuksimid.

Felbamat

Felbamat – 2-fenyl-1,3-propandioldikarbamat – var det første antiepileptiske legemidlet som ble bredt introdusert etter valproinsyre. For tiden er det nødvendig å advare pasienten om mulige bivirkninger og innhente informert samtykke fra ham før forskrivning av legemidlet. De siste årene har legemidlets popularitet økt noe.

Felbamat ble utviklet som en analog av meprobamat, et beroligende middel som var mye brukt før benzodiazepiner kom. Felbamat er aktivt mot anfall indusert av maksimalt elektrisk støt hos mus og rotter, samt mot pentylentetrazol-induserte anfall, selv om det er mindre effektivt i sistnevnte tilfelle. Felbamat blokkerer også anfall indusert av andre kramper, hemmer aktivering av amygdala og reduserer fokale motoriske anfall hos mus indusert av aluminiumhydroksids virkning på hjernebarken. Felbamat har vist seg å være trygt i dyretoksikologiske studier, noe som fører til falsk tillit til legemidlets gode toleranse.

Felbamat interagerer med natriumkanaler i nevroner og reseptorer for eksitatoriske aminosyrer. Effekten av felbamat på natriumkanaler ligner på virkningen av karbamazepin og fenytoin. Felbamat hemmer langvarige nevronale utladninger, sannsynligvis på grunn av at det forlenger perioden hvor kanalen er i en inaktiv tilstand. Felbamat blokkerer også glysinbindingsstedet, som regulerer aktiviteten til NMDA-type glutamatreseptorer i hjernen. I tillegg blokkerer felbamat direkte quisqualatglutamatreseptorer. På grunn av disse effektene kan felbamat ha nevrobeskyttende og antiepileptiske effekter.

Felbamat absorberes godt etter oral administrering til tross for begrenset vannløselighet. På grunn av sin lipofilisitet krysser det lett blod-hjerne-barrieren, og nivåene i cerebrospinalvæsken tilsvarer omtrent serumkonsentrasjonene. Omtrent 25 % av den administrerte dosen er bundet til serumproteiner; eliminasjonshalveringstiden varierer fra 1 til 22 timer. Selv om legemidlet ikke ser ut til å indusere enzymene som er ansvarlige for sin egen metabolisme, kan eliminasjonshalveringstiden til felbamat reduseres fra 20 til 14 timer når andre midler induserer mikrosomale enzymer. Det omtrentlige distribusjonsvolumet til felbamat er 0,8 l/kg. Selv om en klar korrelasjon mellom legemiddelkonsentrasjon og terapeutisk effekt ikke er fastslått, indikerer kliniske studier at terapeutiske konsentrasjoner kan ligge i området 40 til 100 μg/ml.

Felbamat gjennomgår førsteordens metabolisme av det hepatiske mikrosomale enzymsystemet. Det induserer hepatiske mikrosomale enzymer og kan forsterke metabolismen av andre legemidler som er substrater for disse enzymene. Metabolittene til felbamat inkluderer monokarbamat og konjugert felbamat, samt flere andre forbindelser dannet i mindre mengder. Omtrent 50 % av den absorberte dosen skilles ut uendret i urinen.

Interaksjon mellom felbamat og andre legemidler kan være av klinisk betydning. Generelt øker det serumkonsentrasjonen av andre antiepileptika, spesielt fenytoin, valproinsyre og barbiturater, med 20–50 %. Når det kombineres med karbamazepin, synker konsentrasjonen av selve karbamazepin, men nivået av 10,11-epoksid øker vanligvis. Noen av disse interaksjonene forekommer på nivået av epoksidhydrolase-enzymet, som er involvert i metabolismen av karbamazepin, 10,11-epoksid og fenytoin. På den annen side øker fenytoin og karbamazepin metabolismen av felbamat, noe som fører til en reduksjon i serumnivået på 15–30 %. Felbamat påvirker også serumkonsentrasjonen av noen andre legemidler, spesielt hvis de konkurrerer om de samme mikrosomale enzymene. Det er spesielt verdt å merke seg at felbamat bremser metabolismen av coumadin og kan forsterke effekten.

Effekten av felbamat ble primært vurdert ved partielle anfall med eller uten sekundær generalisering. Det var det første antiepileptiske legemidlet som ble brukt til en preoperativ test – det ble administrert til en pasient på slutten av preoperativ overvåking. Legemidlet hadde en positiv effekt hos 40–45 % av pasientene med partielle anfall. Effekten av felbamat ved partielle anfall sammenlignet med valproinsyre ble demonstrert i en studie utført på polikliniske pasienter. En annen studie viste effekten ved Lennox-Gastaut syndrom hos pasienter med polymorfe (toniske, atoniske og andre) anfall som var resistente mot tidligere brukte antiepileptika. Små kliniske studier har også vist at felbamat også kan være nyttig ved absens og juvenil myoklon epilepsi, noe som gjør at det kan betraktes som et bredspektret antiepileptisk legemiddel.

Felbamat er tilgjengelig i tabletter på 400 og 600 mg. På grunn av risikoen for alvorlige toksiske effekter, bør legemidlet kun forskrives etter at andre terapeutiske alternativer har vist seg å være ineffektive. Avhengig av hvor alvorlig situasjonen er, starter behandlingen med en dose på 300 eller 600 mg 2 ganger daglig. Deretter økes dosen med 300–600 mg hver 1.–2. uke, oftest opptil 1200 mg 3 ganger daglig. Noen pasienter trenger lavere doser for å oppnå effekten, mens andre trenger å øke dosen til 4800 mg/dag eller terskelen for individuell toleranse. Hos barn er startdosen 15 mg/kg/dag, deretter økes den ukentlig med 30–45 mg/kg/dag, opptil maksimalt 3000 mg/dag. Å ta legemidlet sammen med mat kan redusere sannsynligheten for bivirkninger fra mage-tarmkanalen. Pasienter som tar felbamat bør ta regelmessige kliniske blodprøver og leverfunksjonstester.

I toksikologiske studier på rotter var det ikke mulig å bestemme den dødelige dosen av felbamat, siden selv en stor dose av legemidlet ikke forårsaket noen farlige komplikasjoner. Etter at det ble tatt i bruk, viste det seg imidlertid at legemidlet kan forårsake svært alvorlige bivirkninger hos pasienter. Doseavhengige bivirkninger inkluderer gastrointestinal dysfunksjon, vekttap, hodepine, søvnløshet og atferdsendringer hos barn. Felbamat har mindre negative effekter på kognitiv funksjon og generelt aktivitetsnivå enn andre antiepileptika. Faktisk kan det til og med forbedre læring og hukommelse. Selv om vekttap kan være en ønskelig effekt for noen pasienter, er denne effekten ugunstig for andre. Hvis søvnløshet oppstår, må den siste dosen av legemidlet ofte flyttes til dagtid. På grunn av muligheten for kvalme, må legemidlet tas sammen med mat eller sukralfat. Ved hodepine brukes konvensjonelle smertestillende midler. Sannsynligheten for bivirkninger ved bruk av felbamat er betydelig høyere når det kombineres med andre legemidler, noe som bestemmes av muligheten for legemiddelinteraksjoner.

Omtrent 1500 pasienter ble registrert i kliniske studier av felbamat før markedsføring, inkludert 366 pasienter som fikk legemidlet i to monoterapistudier. I gjennomsnitt ble pasientene behandlet med legemidlet i disse studiene i omtrent ett år. Tolv prosent av pasientene trakk seg fra de kliniske studiene på grunn av bivirkninger. Videre ble det ikke observert noen signifikante avvik i blodtellinger eller leverfunksjonstester, bortsett fra noen få tilfeller av forbigående leukopeni, trombocytopeni eller anemi. Ingen tilfeller av aplastisk anemi ble observert i de kliniske studiene. Imidlertid er det til dags dato rapportert 31 tilfeller av aplastisk anemi assosiert med felbamat. Alle skjedde i 1994. Ingen ytterligere tilfeller ble rapportert av produsenten mellom 1995 og 1997. I gjennomsnitt ble aplastisk anemi diagnostisert 6 måneder etter oppstart av felbamat (område, 2,5 til 12 måneder). De fleste pasientene som utviklet denne komplikasjonen hadde eksisterende immunologiske lidelser, andre hadde alvorlige sykdommer eller tidligere episoder med hematologiske komplikasjoner med andre antiepileptika. Det ble imidlertid ikke funnet noen spesifikk prognostisk faktor som forhåndsbestemmer utviklingen av aplastisk anemi. Av de 31 pasientene med aplastisk anemi døde 8 av denne komplikasjonen.

Hos 14 pasienter utviklet det seg alvorlig levertoksisitet etter 0,5–10 måneders behandling med felbamat. Selv om de fleste av disse pasientene tok flere legemidler samtidig, tok flere felbamat alene.

Risikoen for aplastisk anemi og leverskade har begrenset bruken av felbamat betydelig og nesten ført til at det ble trukket tilbake fra markedet. Mange pasienter og deres støttegrupper mente imidlertid at det var den eneste effektive og godt tolererte behandlingen i noen tilfeller, og oppfordret til at felbamat forblir tilgjengelig. Gitt risikoene blir pasienter likevel bedt om å signere et informert samtykkeskjema før felbamat foreskrives. Produsenten anbefaler regelmessige fullstendige blodtellinger og leverfunksjonstester hver 1. til 2. uke mens de tar felbamat, selv om dette er upraktisk for de fleste pasienter. Risikoen for komplikasjoner antas å avta etter 1 års behandling, og derfor reduseres behovet for laboratorieovervåking deretter. Videre er det ingen bevis for at laboratorieovervåking vil redusere forekomsten av aplastisk anemi eller levertoksisitet. Klinikeren og pasienten bør imidlertid utvikle en laboratorieovervåkingsplan som er akseptabel for begge. Pasienter og deres pårørende bør også advares om behovet for å raskt rapportere eventuelle uvanlige infeksjonsmanifestasjoner, blødning, blåmerker, blekhet eller gulsott.

Felbamat er tilgjengelig i form av tabletter på 400 og 600 mg og en suspensjon til oral administrasjon som inneholder 600 mg i 5 ml.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gabapentin

Gabapentin - 1-aminometylcykloheksanacetat - ble introdusert i praksis i USA i 1993. Legemidlet er en analog av GABA, og cykloheksanringstrukturen er utformet for å lette penetrering inn i hjernen. Gabapentin brukes som et adjuvans ved partielle og sekundært generaliserte anfall, samt ved en rekke ikke-epileptiske tilstander, inkludert smertesyndromer, bipolar lidelse og rastløse bensyndrom.

Selv om gabapentin ble utviklet som en GABA-analog, har den lav affinitet for GABA-reseptorer og enzymene som er ansvarlige for syntesen og nedbrytningen av denne nevrotransmitteren. Den har også minimal effekt på GABA-medierte hemmende postsynaptiske potensialer. Gabapentin antas å virke ved å øke intracellulære GABA-konsentrasjoner gjennom sine effekter på aminosyretransportsystemet. Dette systemet, som transporterer store nøytrale aminosyrer som L-fenylalanin og leucin, finnes i membranene til nevroner og gliaceller. Mekanismen som gabapentin interagerer med transportøren i tynntarmen og hjernen bruker, studeres fortsatt. Bindingsstedene til radioaktivt gabapentin i hjernen er forskjellige fra de til kjente nevrotransmittere og nevromodulatorer. Gabapentin er sterkt bundet til de overfladiske lagene i neocortex, dendrittiske regioner i hippocampus og det molekylære laget i lillehjernen. I eksperimentelle modeller har det blitt observert at den maksimale antikonvulsive effekten utvikler seg flere timer etter intravenøs administrering. Denne tiden kan være nødvendig for at gabapentin skal omdannes til et annet stoff eller for å oppnå en effektiv konsentrasjon av legemidlet i en kritisk viktig sektor av cellen. Selv om gabapentin har en viss effekt på nevrale natriumkanaler, monoaminfrigjøring og kalsiumionkanaler i hjernen, er det usannsynlig at den terapeutiske effekten er relatert til disse mekanismene. Det antas at gabapentin er i stand til å samhandle med aminosyrer i Krebs-syklusen, noe som påvirker mengden glutamat som frigjøres av nevroner. Det antas også at gabapentin også kan ha en nevrobeskyttende effekt i noen situasjoner.

I eksperimentelle modeller er gabapentin like potent som fenytoin i å blokkere anfall indusert av maksimalt elektrisk støt. Det har imidlertid bare en moderat effekt på pentylentetrazol-anfall og er ineffektivt i fraværsmodeller hos rotter og myokloniske anfall hos lysfølsomme bavianer. Gabapentin øker epileptisk terskelen og reduserer dødeligheten når det administreres til gnagere med N-metyl, D-aspartat. I tillegg demper det epileptiske anfall indusert av aktivering av limbiske strukturer hos gnagere. Disse dataene indikerer at gabapentin bør være mest effektivt ved partielle og sekundært generaliserte anfall.

Selv om absorpsjonen av gabapentin øker med økende dose, reduseres andelen av absorbert legemiddel. Denne ikke-lineære sammenhengen antas å skyldes metning av den L-aromatiske aminosyretransportøren i mage-tarmkanalen som medierer legemiddelabsorpsjon. Dermed resulterer økning av dosen over 4800 mg/dag bare i en liten økning i serumkonsentrasjonen av legemidler. Gabapentin er praktisk talt ikke bundet til serumproteiner og skilles ut uendret i urin og avføring. Siden gabapentin ikke metaboliseres, hemmer eller induserer det ikke hepatiske mikrosomale enzymer. Disse egenskapene resulterer i et lavt potensial for legemiddelinteraksjoner, noe som er vist i både farmakokinetiske studier og klinisk erfaring. Andre antiepileptika påvirker ikke gabapentinnivåene i blodet signifikant, og omvendt. Selv om samtidig administrering av syrenøytraliserende midler reduserer absorpsjonen av gabapentin med omtrent 20 %, og cimetidin øker serumnivåene av gabapentin med 10 %, er disse interaksjonene vanligvis ikke klinisk signifikante. Gabapentin endrer ikke metabolismen av østrogener og svekker dermed ikke deres prevensjonseffekt.

Halveringstiden til gabapentin varierer fra 5 til 8 timer, så legemidlet må tas 3–4 ganger daglig. Nivået av gabapentin i blodet korrelerer ikke tydelig med klinisk effekt, selv om det antas at den terapeutiske konsentrasjonen er i området 2 til 4 mcg/ml. I noen tilfeller må konsentrasjonen av legemidlet i blodet økes til 10 mcg/ml eller terskelen for individuell toleranse.

Minst fem kontrollerte studier har blitt utført for å evaluere effekten av gabapentin i doser fra 600 til 1800 mg, og flere langtidssikkerhetsstudier. Omtrent 20–30 % av pasienter med anfall som er resistente mot tidligere foreskrevne medisiner, responderer godt på tillegg av gabapentin, det vil si en reduksjon i anfallsfrekvens på 50 % eller mer sammenlignet med baseline. Klinisk erfaring viser at andelen pasienter med god respons på legemidlet øker ved bruk av legemidlet i doser på 2400–4800 mg/dag, samtidig som et gunstig terapeutisk forhold opprettholdes, men disse dataene må bekreftes av kontrollerte studier. Små kliniske studier har ikke klart å demonstrere effekten av gabapentin ved fravær, myoklone og atoniske anfall. Selv om legemidlet ikke er offisielt godkjent for bruk som monoterapi i USA, har to studier av effekten av gabapentin som monoterapi blitt fullført. I én studie ble innlagte pasienter raskt titrert til 3600 mg/dag ved hjelp av preoperativ overvåking. Monoterapi med gabapentin var mer effektivt enn placebo ved partielle og sekundært generaliserte anfall. Studien på polikliniske pasienter klarte imidlertid ikke å demonstrere effekt. Dette antas å skyldes feil i studieprotokollen, ettersom en betydelig andel av pasientene opplevde en økning i anfall da karbamazepin ble seponert, noe som påvirket effekten av gabapentin.

Gabapentin er tilgjengelig i tabletter på 100, 300 og 400 mg. En flytende form for oral eller parenteral bruk er ikke utviklet. Produsenten anbefaler å ta 300 mg én gang daglig på den første behandlingsdagen, samme dose to ganger daglig på den andre dagen; fra den tredje dagen tas legemidlet tre ganger daglig. Raskere titrering av dosen, for eksempel hvis behandlingen startes med en dose på 300 mg 3 ganger daglig, tolereres vanligvis godt. Hvis det tolereres godt, kan den daglige dosen økes med 300 mg hver 3.-7. dag inntil effekten oppnås - vanligvis opptil 1800 mg/dag. Likevel viser klinisk erfaring at høyere doser er effektive hos noen pasienter - 3600 mg/dag og mer. Selv om overvåking av serumkonsentrasjonen av legemidlet ikke hjelper med å velge en effektiv dose, bestemmes det noen ganger for å vurdere pasientens etterlevelse eller for andre indikasjoner. Området for terapeutiske konsentrasjoner er fra 2 til 10 mcg/ml. Tillegg av gabapentin krever vanligvis ikke dosejusteringer av andre antiepileptika, selv om disse bør individualiseres. Farmakodynamiske interaksjoner (f.eks. økt svimmelhet når gabapentin legges til karbamazepin eller økt døsighet når gabapentin kombineres med de fleste andre antiepileptika) forekommer noen ganger når gabapentin legges til andre legemidler, selv om blodnivåene av legemidlene ikke endres. Hyppig overvåking av fullstendige blodtellinger er vanligvis ikke nødvendig med gabapentin. Noen leger finner det imidlertid nyttig å regelmessig utføre fullstendige blodtellinger og leverenzymtester.

Toksikologiske studier på dyr har vist at gabapentin tolereres godt hos rotter når det administreres akutt i doser opptil 8 g/kg og hos aper i doser opptil 1,25 g/kg. Hannmus fra Wistar som får gabapentin utvikler svulster i pankreatiske acinære celler som anses som hyperplasi eller godartede. Disse svulstene bidrar imidlertid ikke til dødelighet og ser ut til å være en artsspesifikk komplikasjon. Det finnes ingen bevis for at gabapentin øker risikoen for kreft i bukspyttkjertelen hos mennesker.

Doserelaterte bivirkninger inkluderer døsighet, ataksi, svimmelhet og tretthet. Gastrointestinale forstyrrelser er rapportert i noen tilfeller. I dobbeltblinde, placebokontrollerte studier falt gabapentinbehandlede pasienter ut av studien i en rate som ikke var signifikant høyere (<5 %) enn placebobehandlede pasienter, noe som indikerer utmerket toleranse for legemidlet.

Til dags dato har gabapentin blitt brukt i omtrent 450 000 pasientår. Selv om det har vært isolerte rapporter om idiosynkratiske bivirkninger, inkludert hudutslett og redusert blodcelletall, er alvorlige allergiske reaksjoner ekstremt sjeldne. Sikkerheten til dette legemidlet under graviditet er ukjent. Totalt sett er gabapentin betydelig bedre enn andre antiepileptika når det gjelder toleranse og sikkerhet.

Lamotrigin

Lamotrigin – 3,5-diamino-6-2,3-diklorfenyl-1,2,4-triazin – er et annet nylig introdusert antiepileptisk legemiddel. Det ble opprinnelig utviklet som en hemmer av folsyresyntese, siden man trodde at denne effekten var assosiert med den antiepileptiske effekten av fenytoin og fenobarbital. Imidlertid har det nå blitt klart at effekten på folsyremetabolismen ikke er den viktigste virkningsmekanismen til lamotrigin.

Lamotrigin blokkerer anfall indusert av maksimal elektrosjokk, aktivering av kindling og lysfølsomme anfall hos forsøksdyr. Det har også en effekt, om enn relativt svak, på pentylentetrazol-induserte anfall.

Lamotrigin blokkerer vedvarende høyfrekvent nevronal utladning på en måte som ligner på fenytoin og karbamazepin. Denne effekten antas å skyldes en effekt på spenningsavhengige natriumkanaler i nevroner og forlengelse av cellens refraktære periode. Lamotrigin hemmer også glutamatfrigjøring, noe som tyder på en mulig nevrobeskyttende effekt av lamotrigin. Det ser ikke ut til å påvirke kloridkanaler eller de GABAerge, dopaminerge, noradrenerge, muskariniske eller adenosinsystemene i hjernen.

Lamotrigin absorberes godt etter oral administrering (med eller uten mat). Biotilgjengeligheten er nær 100 %. Serumkonsentrasjoner når en topp 2–3 timer etter administrering. Lamotrigin er 55 % bundet til serumproteiner. Distribusjonsvolumet er 0,9–1,3 l/kg. Lamotrigin metaboliseres i leveren, primært ved konjugering med glukuronsyre. Hovedmetabolitten, 2-N-glukuronsyrekonjugatet, skilles ut i urinen. Eliminasjon av lamotrigin er lineær med hensyn til dose, tilsvarende førsteordens kinetikk.

Selv om lamotrigin bare har minimal effekt på serumnivåene av andre antiepileptika, kan midler som forsterker eller hemmer leverenzymaktiviteten påvirke legemidlets metabolisme betydelig. Når lamotrigin administreres alene, er halveringstiden derfor 24 timer, men når det tas samtidig med legemidler som induserer leverenzymer (f.eks. fenytoin, karbamazepin og fenobarbital), reduseres halveringstiden til 12 timer. Valproinsyre, en hemmer av leverens mikrosomale enzymsystem, forlenger derimot halveringstiden til lamotrigin til 60 timer. Hyppigheten av lamotriginadministrasjon i løpet av dagen avhenger dermed av hvilke legemidler det kombineres med. Selv om lamotrigin induserer sin egen metabolisme, er det fortsatt uklart om dette har klinisk betydning.

I USA ble lamotrigin introdusert i klinisk praksis i 1994, men det hadde vært brukt i andre land en stund. Kliniske studier i USA har bekreftet effekten av lamotrigin som adjuvans ved partielle og sekundært generaliserte anfall. Tre store studier har rapportert en reduksjon på mer enn 50 % i anfallsfrekvens sammenlignet med baseline hos 20–30 % av pasientene. I gjennomsnitt ble anfallsfrekvensen redusert med 25–35 % med 300–500 mg/dag. Flere nyere kliniske studier har vist at lamotrigin også kan brukes som monoterapi. Små kliniske studier og klinisk erfaring tyder på at det kan være effektivt ikke bare ved partielle og sekundært generaliserte anfall, men også ved absensanfall, myokloniske anfall, atoniske anfall og polymorfe anfall. En klinisk studie har også vist at lamotrigin er effektivt ved Lennox-Gastaut syndrom. Selv om legemidlet primært brukes ved partielle og sekundært generaliserte anfall, anser noen klinikere det som et nyttig alternativ for behandlingsresistente primære generaliserte anfall. Det finnes isolerte rapporter om bruk av legemidlet ved ikke-epileptiske lidelser, inkludert kroniske smertesyndromer, bipolar lidelse, bevegelsesforstyrrelser og nevrodegenerative sykdommer. Effekten og sikkerheten til lamotrigin ved disse tilstandene er imidlertid ikke formelt bevist.

Lamotrigin er tilgjengelig som tabletter på 25, 100, 150 og 200 mg. Ved monoterapi er den effektive dosen vanligvis 300–500 mg/dag. Når det kombineres med valproinsyre, som kan doble serumkonsentrasjonen av legemidlet, bør den nedre grensen for det spesifiserte området følges ved valg av dose. Den øvre grensen for doseringsområdet er imidlertid ennå ikke klart definert. I noen tilfeller foreskrives det i en dose på 1 g/dag eller enda høyere. Selv om serumnivået av legemidlet korrelerer dårlig med den terapeutiske eller toksiske effekten, viser erfaring at det bør opprettholdes i området 2 til 10 mcg/ml (ifølge andre data - fra 2 til 20 mcg/ml).

Behandling med lamotrigin bør startes gradvis for å unngå hudutslett. Produsenten anbefaler at pasienter over 16 år starter behandlingen med en dose på 50 mg daglig, og øker dosen til 100 mg/dag etter 2 uker. Denne dosen opprettholdes også i 2 uker, hvoretter den økes med 100 mg hver 1-2 uke til ønsket nivå. Hudutslett kan oppstå hvis titreringen er for rask. Ved langsommere titrering startes behandlingen med en dose på 25 mg, som tas i 1 uke, og deretter økes dosen med 25 mg hver uke inntil 100-200 mg/dag er nådd. Bytt deretter til 100 mg tabletter og øk deretter dosen med 100 mg/dag hver 2. uke inntil ønsket klinisk effekt er oppnådd. Hvis pasienten tar valproinsyre samtidig, startes behandlingen med lamotrigin med en dose på 25 mg annenhver dag, etter 2 uker byttes det til daglig inntak på 25 mg, og etter ytterligere 2 uker begynner man å øke dosen ytterligere med 25–50 mg hver 1.–2. uke inntil klinisk effekt er oppnådd. I løpet av titreringsperioden for lamotrigindosen fortsettes inntaket av andre antiepileptika vanligvis med samme dose, og først etter at lamotrigindosen når den nedre grensen for det effektive doseområdet (200–300 mg/dag), justeres dosen eller det andre legemidlet seponeres. Ved monoterapi og i kombinasjon med valproinsyre kan lamotrigin foreskrives én gang daglig. I kombinasjon med fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, felbamat og andre legemidler som induserer levermikrosomale enzymer, foreskrives lamotrigin to ganger daglig.

Den viktigste bivirkningen av lamotrigin er hudutslett, som kan ha form av et enkelt morbilliformt eller makulopapuløst utslett, eller mer utbredte og alvorlige lesjoner som erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse. I kontrollerte kliniske studier var forekomsten av hudkomplikasjoner hos voksne 10 % (5 % i placebogruppen). Det bør bemerkes at denne raten er i samsvar med den som er sett i noen kliniske studier av karbamazepin og fenytoin. Det er nylig gitt en advarsel om muligheten for alvorlige hudkomplikasjoner hos barn, som kan være mer følsomme for effektene av lamotrigin. Dette kan inkludere Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse. I flere små kliniske studier var forekomsten av alvorlige hudkomplikasjoner så høy som 1 av 40 barn og 1 av 200 i gruppen som helhet. Før legemidlet forskrives til barn under 16 år, bør pasienter og deres pårørende derfor advares om muligheten for hudutslett, etter å ha innhentet deres informerte samtykke til å bruke legemidlet. Risikoen for utslett øker når man tar lamotrigin i kombinasjon med valproinsyre. Hos voksne avhenger sannsynligheten for å utvikle utslett av hastigheten på doseøkningen, noen ganger forsvinner de med en reduksjon i dosen og påfølgende langsommere titrering av dosen.

De viktigste doseavhengige toksiske effektene av lamotrigin er relatert til CNS-dysfunksjon og inkluderer ataksi, akkommodasjonsforstyrrelser, svimmelhet, forvirring og tretthet. Kvalme og oppkast er også rapportert av og til. I studier som evaluerer effekten av å legge lamotrigin til tidligere tatt antiepileptika, måtte legemidlet seponeres hos 10 % av pasientene (med placebo var dette tallet 8 %). I monoterapistudier i Europa ble legemidlet godt tolerert, med hudutslett som den eneste relativt vanlige signifikante bivirkningen. Hematologiske og hepatotoksiske komplikasjoner med lamotrigin er sjeldne. Andre bivirkninger, som vanligvis er sjeldne, inkluderer delirium, vrangforestillinger, koreoatetose, endringer i libido og seksuell funksjon, og en paradoksal økning i anfallsfrekvens. I toksikologiske studier forårsaket lamotrigin hjertearytmier hos hunder, antagelig på grunn av N-2-metylkonjugatet, som ikke dannes hos mennesker. Selv om det finnes isolerte rapporter om hjertearytmier hos mennesker, er forekomsten av denne komplikasjonen lav.

Lamotrigin er tilgjengelig som tabletter på 25, 100, 150 og 200 mg og tyggetabletter på 5 og 25 mg. Legemidlet er ikke tilgjengelig i oppløsning. Selv om lamotrigin ikke er offisielt godkjent for bruk hos personer under 16 år i USA (unntatt i tilfeller av Lennox-Gastaut syndrom), brukes det i denne aldersgruppen i andre land. Hos barn som tar leverenzymindusere uten valproinsyre, bør lamotriginbehandling startes med en dose på 2 mg/kg/dag. Etter to uker økes den til 5 mg/kg/dag, og etter ytterligere to uker økes dosen med 2–3 mg/kg/dag hver 1.–2. uke inntil klinisk effekt er oppnådd. Vedlikeholdsdosen varierer vanligvis fra 5 til 15 mg/kg/dag. Ved monoterapi anbefales det å ta 0,5 mg/kg/dag de første to ukene, deretter 1 mg/kg/dag i ytterligere to uker, hvoretter dosen gradvis økes til 2–10 mg/kg/dag. Ved kombinasjon med valproinsyre bør lamotriginbehandling hos barn startes med en dose på 0,2 mg/kg/dag (to uker), deretter økes dosen til 0,5 mg/kg/dag, som også foreskrives i to uker, hvoretter dosen økes med 0,5–1 mg/kg/dag hver 1.–2. uke inntil klinisk effekt oppnås. Vedlikeholdsdosen er vanligvis fra 1 til 15 mg/kg/dag. Den daglige dosen deles vanligvis inn i to doser.

Topiramat

Topiramat – 2,3:4,5-bis-0-(1-metyletylbenzen)-beta-0-fruktopyrazonsulfamat – har en kjemisk struktur som er betydelig forskjellig fra andre antiepileptika. Det ble utviklet av RW Johnson Pharmaceutical Research Institute i samarbeid med Epilepsy Branch ved National Institutes of Health (USA). Topiramat brukes mot partielle og sekundært generaliserte anfall, men har potensial for bruk i et bredere spekter av anfall. I noen tilfeller kan bruken være begrenset på grunn av muligheten for bivirkninger på kognitiv funksjon.

Topiramat er aktivt mot anfall indusert av maksimalt elektrisk støt hos rotter, og i mindre grad mot anfall indusert av pentylentetrazol, bikukullin eller pikrotoksin. Selv om topiramat hemmer karbonsyreanhydrase, ser ikke denne effekten ut til å være den primære mekanismen bak den antiepileptiske virkningen. Viktigere er evnen til å øke GABA-reseptormediert kloridtilstrømning og blokkere AMPA-subtypen av glutamatreseptorer i hjernen.

Topiramat absorberes godt etter oral administrering (med eller uten mat). Maksimal serumkonsentrasjon nås 2–4 timer etter administrering. Omtrent 15 % av legemidlet bindes til serumproteiner. Bare en liten mengde topiramat metaboliseres i leveren, mens omtrent 80 % av legemidlet skilles ut uendret i urinen. Siden halveringstiden er 18–24 timer, må legemidlet tas to ganger daglig. Området for terapeutiske blodkonsentrasjoner av legemidlet er ennå ikke fastslått. Fenytoin og karbamazepin øker legemidlets clearance og reduserer derfor serumkonsentrasjonen. Topiramat øker igjen konsentrasjonen av fenytoin og karbamazepin med omtrent 20 %, men reduserer nivået av østrogener i blodet.

Topiramat har primært blitt studert som behandling for partielle og sekundært generaliserte anfall. Tre multisenter, dobbeltblinde, kontrollerte studier har blitt utført med topiramat lagt til eksisterende antiepileptika og med fleksibel dosering fra 20 til 1000 mg/dag. Andre studier har testet topiramat i doser opptil 1600 mg/dag. Resultatene viser at legemidlets effekt ikke øker signifikant med doser over 400 mg/dag, i motsetning til gabapentin og lamotrigin, som har blitt testet i doser betydelig lavere enn de som anses som optimale i klinisk praksis. Ved doser over 400 mg/dag kan topiramat forårsake alvorlige bivirkninger som forvirring eller taleforsinkelse, men forsterker ikke effekten ytterligere. Det finnes selvfølgelig unntak fra denne regelen.

Små kliniske studier og isolerte kliniske observasjoner viser at topiramat har et bredt spekter av antiepileptisk aktivitet og kan være effektivt ved fraværsanfall, atoniske anfall, myokloniske anfall og toniske anfall. Legemidlets effektivitet ved disse typene epilepsi bør imidlertid bevises i kontrollerte kliniske studier. I de senere år har topiramat vist seg å være effektivt hos barn med infantile spasmer og Lennox-Gastaut syndrom, som er resistente mot andre antiepileptika.

Produsenten anbefaler å starte behandling med topiramat med en dose på 50 mg to ganger daglig. Mange klinikere mener imidlertid at for rask økning av dosen kan føre til kognitiv svikt. Derfor startes behandlingen ofte med en dose på 25 mg/dag, hvoretter den daglige dosen økes med 25 mg hver 1-2 uke. Hos noen voksne har legemidlet en terapeutisk effekt ved en dose på 100 mg/dag, men det er oftest effektivt ved doser på 200 til 400 mg/dag. Den daglige dosen bør deles inn i 2 doser. Under disse forholdene merker omtrent 40-50 % av pasienter med behandlingsresistente anfall en reduksjon på mer enn 50 % i anfallsfrekvens sammenlignet med baseline. Det antas at topiramat også kan være effektivt som monoterapi, men kliniske studier som undersøker denne muligheten er ennå ikke fullført.

Topiramats bivirkninger er primært relatert til virkningen på sentralnervesystemet. Disse inkluderer forvirring, døsighet, ataksi, svimmelhet og hodepine. Risikoen for bivirkninger er høyere ved bruk av flere medisiner og ved rask titrering av dosen. Forekomsten av kognitiv svikt med topiramat når 30 %. Disse inkluderer langsom tankegang og tale, hukommelsestap, svekket taleforståelse, desorientering og andre symptomer. Disse symptomene kan avta over tid eller ved reduksjon i dosen.

Det har vært isolerte rapporter om gastrointestinal dysfunksjon, hudutslett, urolithiasis og alvorlige psykiatriske komplikasjoner forbundet med topiramat. Topiramat kan ikke anses som trygt under graviditet. Det har vist seg å forårsake noen fostermisdannelser hos forsøksdyr.

Topiramat er tilgjengelig i tabletter på 25, 100 og 200 mg. Legemidlet produseres ikke i oppløsning.

Benzodiazepiner

De mest brukte benzodiazepinene til behandling av epileptiske anfall inkluderer diazepam, klonazepam, lorazepam og klorazepat. Fordelen med disse legemidlene er deres raske virkning, som ikke krever ladningsdoser (sjokkdoser). Diazepam og lorazepam til parenteral (intravenøs) administrering er de foretrukne legemidlene ved status epilepticus. Benzodiazepiner brukes vanligvis ikke til langvarig antiepileptisk behandling, siden effektiviteten avtar etter flere ukers bruk, noe som krever økning av dosen for å opprettholde effekten. Imidlertid er langvarig bruk av benzodiazepiner noen ganger nødvendig for atoniske, myokloniske eller anfall som er resistente mot andre behandlingsmetoder, når det ikke finnes alternativer. Boosteradministrasjon av benzodiazepiner i 1-2 dager kan være nyttig i perioder med kraftig økning i anfallsfrekvens. Denne tilnærmingen brukes også når det er kjent at ett anfall kan bli etterfulgt av et nytt anfall raskt eller under menstruasjon. Det vanlige antiepileptiske legemidlet som brukes er diazepam, 2–5 mg hver 4.–6. time. Klonazepam gis vanligvis 0,5–2 mg oralt 3 ganger daglig. Lorazepam kan gis 0,5–1,0 mg, gjentatt om nødvendig, inntil anfallene er under kontroll. Den daglige dosen kan være så høy som 4 mg/dag.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tiagabin

Tiagabin har nylig fått offisiell status i USA som et legemiddel for behandling av partielle og sekundært generaliserte anfall, og har en lignende virkningsprofil som fenytoin, karbamazepin og gabapentin. Det ser ut til å være ineffektivt ved absenser og myoklone anfall. Omtrent 20–30 % av pasienter som er resistente mot andre antiepileptiske legemidler, responderer på tiagabin. Legemidlet tolereres godt. Det finnes kun isolerte rapporter om døsighet, nedsatt tenkning og svimmelhet. Det finnes også rapporter om økt anfallsfrekvens på grunn av bruk av tiagabin og noen få alvorlige psykiatriske komplikasjoner, men det er uklart om disse fenomenene er relatert til bruk av tiagabin eller forklares av alvorlighetsgraden av den underliggende sykdommen. Den korte halveringstiden krever at legemidlet administreres 3–4 ganger daglig. Behandlingen startes med en dose på 4 mg/dag. Deretter økes den ukentlig med 4–8 mg inntil effekten er oppnådd, opp til maksimalt 56 mg/dag.

Vigabatrin

Selv om vigabatrin, en strukturell analog av GABA, har blitt brukt i europeiske land siden 1989, var det ikke før i 1997 at det fikk FDA-godkjenning for bruk i USA. Vigabatrin ser ut til å være mest effektivt ved partielle og sekundært generaliserte anfall, men brukes også ofte ved flere andre epileptiske syndromer, for eksempel hos barn med infantile spasmer som ikke kontrolleres av andre legemidler. Vigabatrin brukes oftest som tilleggsmedisin hos pasienter med refraktære partielle anfall; det er effektivt hos 40–50 % av slike pasienter. Totalt sett tolereres det bedre enn mange andre antiepileptiske legemidler.

Bivirkninger av vigabatrin inkluderer svimmelhet, ustøhet ved gange, døsighet og svekket tenkning og hukommelse, selv om bivirkningene generelt er mindre alvorlige enn for mange mer tradisjonelle legemidler. En liten andel av pasientene utvikler depresjon og andre alvorlige psykiatriske komplikasjoner, som går tilbake når legemidlet seponeres. Synsfeltsdefekter, muligens forårsaket av skade på synsnervene eller netthinnen, forekommer hos noen pasienter som tar vigabatrin og kan være irreversible. Registreringen av legemidlet i USA ble forsinket på grunn av toksikologiske data hos dyr som viser at legemidlet forårsaker myelinødem i hjernen. Selv om dette har blitt sett med høye doser av legemidlet hos rotter og hunder, og muligens hos aper, er ingen lignende komplikasjon observert hos mennesker. Effekten er reversibel og kan påvises ved magnetisk resonansavbildning og studier av fremkalt potensial. Den kliniske erfaringen med legemidlet er estimert til mer enn 200 000 pasientår, men det har ikke vært tilfeller av myelinskade. Behandlingen starter med en dose på 500 mg 2 ganger daglig, deretter økes den over flere uker til effekten er oppnådd. I de fleste tilfeller er den effektive dosen 2000–3000 mg/dag (i 2 doser).

Andre legemidler for behandling av epilepsi

Flere andre antiepileptika er for tiden under klinisk utprøving, inkludert zonisamid, remacemid, UCB L059, losigamon, pregabalin, rufinamid, ganaxalon og stiripentol. Det er usannsynlig at alle disse legemidlene vil bli introdusert i utbredt praksis, siden ethvert nytt legemiddel må vise åpenbare fordeler med hensyn til effekt, sikkerhet, toleranse, brukervennlighet og kostnad i forhold til legemidler som brukes i dag.

Selv om ingen av de nylig tilgjengelige legemidlene gir betydelige fordeler i forhold til mer tradisjonelle midler, har pasienter med epilepsi nå et bredere spekter av medikamentelle behandlingsalternativer enn de hadde for 5–10 år siden. Etter hvert som klinisk erfaring med disse legemidlene øker, vil det bli utviklet tryggere og mer effektive behandlingsregimer for epilepsi.