Antiepileptiske legemidler

Hydantoiner

Hydantoiner er preget av nærvær av en fenolring bundet til en femleddet ring, bestående av alternerende keto- og nitrogrupper i fire hjørner. Erstatning av sidekjedene festet til det femte nitrogenatom som danner nitrogenatomet (lokalisert mellom de to ketogruppene) har en signifikant effekt på forbindelsens farmakologiske aktivitet. I tillegg til fenytoin brukes de andre tre hydantoinene som anti-epileptika. Det første av disse, 5-etyl-5-fenylhydantoin, dukket opp før fenytoin. Hans antikonvulsive og beroligende tiltak ble brukt til behandling av ekstrapyramidale lidelser. Den høye forekomsten av narkotikaallergi begrenser imidlertid bruken.

Fenytoin

Fenytoin ble introdusert i klinisk praksis i 1938 som det første ikke-sedative antiepileptiske middel. Den antikonvulsive effekten ble bekreftet i eksperimentelle dyr ved hjelp av modellen for maksimal elektrisk støt. Phenytoin er for øyeblikket det mest brukte stoffet i USA for behandling av delvise og sekundært generaliserte anfall.

Phenytoin har flere applikasjonspunkter i sentralnervesystemet. Den endelige effekten er å begrense spredningen av epileptisk aktivitet fra stedet for sin primære generasjon i hjernebarken og for å redusere maksimal epileptisk aktivitet. Fenytoinets evne til å blokkere anfall i forsøksdyr med maksimal elektroshock gjør det mulig å forutsi effektiviteten i delvis og sekundært generaliserte anfall. Samtidig er fenytoin ikke i stand til å blokkere anfall forårsaket av pentylentetrazol, som korrelerer med ineffektiviteten i fravær.

Fenytoin blokkerer utviklingen av post-tetanisk potensiering - en økning i aktiviteten til nevrale systemer etter høyfrekvent stimulering. Post-tetanisk potensiering er relatert til prosessene av plastikk av nevroner, som er et viktig trekk ved disse cellene; men samtidig kan det delta i forsterkning og formidling av epileptiske utladninger. Det antas at fenytoin blokkerer post-tetanisk potensiering, forhindrer innføringen av kalsiumioner i nevronet eller øker den refraktære perioden av natriumkanalene til nevronene. Den sistnevnte effekten ser ut til å være sentral i virkningen av fenytoin, da det er vist at det svekker langvarige høyfrekvente utladninger i flere nevrale systemer.

Selv om fenytoin ikke påvirker amplituden eller konfigurasjonen av individuelle handlingspotensialer, reduserer den hastigheten der nevroner genererer handlingspotensialer som svar på korte perioder med depolariserende stimulering. Denne effekten er knyttet til blokkaden av natriumkanaler i nevroner, forekommer bare i depolariserte celler og er blokkert ved hyperpolarisering. Dermed er virkningsmekanismen av fenytoin trolig å stabilisere den inaktive tilstanden til natriumkanaler av nevroner. Denne effekten avhenger av cellens aktivitet og observeres ikke i nevroner som ikke tilhører kategorien av hurtigutladning.

Fenytoin undertrykker også synaptisk overføring, som hemmer frigivelsen av visse nevrotransmittere, sannsynligvis på grunn av blokkering av L-type kalsiumkanaler i presynaptiske nerveender. I terapeutiske konsentrasjoner har fenytoin også en effekt på kalsiumreguleringssystemer i hjerneceller ved bruk av calmodulin.

Fenytoin er fortsatt en populær behandling for delvise og sekundært generaliserte anfall, til tross for at det forårsaker en rekke bivirkninger som kan deles inn i doseavhengig, idiosynkratisk og kronisk.

Doseavhengige toksiske effekter er hovedsakelig forbundet med effekten av fenytoin på sentralnervesystemet og skyldes sannsynligvis dets evne til å blokkere raskt utladede neuroner. Mange celler i hjernen blir normalt utladet med hurtige blitsimpulser og følgelig følsomme overfor virkningen av fenytoin ved dets terapeutiske konsentrasjon i blodet. Således er de vestibulære kjernene, som reagerer på raske endringer i balanse og stilling, et eksempel på et slikt system. Virkningen av fenytoin på disse cellene kan forklare utviklingen av ataksi. Siden oculomotor sentrene i broen består også av en hurtig utladning nevron bære eksentrisk blikket retning mot motstanden av de elastiske krefter i øyehulene, svekkelsen av raske bits i dette systemet fører til utseendet av nystagmus. Døsighet, forvirring og svimmelhet er andre dose-relaterte bivirkninger av fenytoin. Disse bivirkninger kan forekomme ved terapeutisk konsentrasjon av medikamentet i blodet (10-20 ug / ml) eller til og med ved en lavere konsentrasjon (i pasienter som er overfølsomme overfor disse bivirkningene, eller samtidig å ta flere medikamenter). Ataxia, dysartri, døsighet, forvirring og nystagmus forekommer oftere dersom konsentrasjonen av legemidlet i blodet øker til 20-40 μg / ml. Meget høye konsentrasjoner i blodet (vanligvis over 40 μg / ml) forårsaker alvorlig encefalopati med utvikling av oftalmoplegi, noen ganger komabevissthet.

Ekstrapyramidale komplikasjoner ved bruk av fenytoin forekommer ikke ofte, men noen ganger er de svært alvorlige. De kan ta form av dystoni, choreoathetosis, tremor eller asterixis. Lignende effekter kan være både idiosynkratiske og doseavhengige, siden en reduksjon av dosen noen ganger fører til tilbakegang av hyperkinesis.

Påvirkningen av fenytoin på kognitive funksjoner tiltrekker seg særlig oppmerksomhet. Selv om det generelt er anerkjent at det har mindre effekt på kognitive funksjoner enn barbiturater, er det ingen konsensus at det forstyrrer kognitiv funksjon mer enn karbamazepin. Selv om de opprinnelige dataene viste fordelene med karbamazepin, viste etterfølgende analyse at begge medikamenter med sammenlignbare konsentrasjoner i blodet hadde omtrent like effekt på kognitiv ytelse.

Siden fenytoin effekt på atrioventrikulær ledningstid og ventrikulær automatikk, under hurtig parenteral administrering kan redusere utviklingen av hjertefrekvensen og arteriell hypotensjon, selv om noen av disse effektene er utvilsomt forbundet med virkningen av propylenglykol, som tjener som oppløsningsmiddel. Selv om en doseavhengig effekt på mage-tarmkanalen er sjelden, har enkelte pasienter kvalme, oppkast, epigastrisk ubehag, og en reduksjon eller økning i kroppsvekt.

Den mest merkbare idiosynkratiske reaksjonen når man tar fenytoin er en allergi, som vanligvis manifesteres av hudutslett som ligner et meslingerutslett. Mer alvorlige kutane komplikasjoner når tar stoffet - ekfoliativny dermatitt, Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal Nekrolyse - forekommer med en hyppighet på 1 til 10 til 50.000 feber, artralgi, lymfadenopati og influensalignende symptomer kan forekomme alene eller i kombinasjon med hudutslett .. Lymfadenopati kan være så alvorlig at det forårsaker mistanke om tilstedeværelsen av lymfom.

Fenytoin metaboliseres i leveren, og hepatotoksisitet kan oppstå ved både akutt og langvarig administrering. En liten økning i aspartataminotransferase (ACT) og alaninaminotransferase (ALT) er observert hos ca. 10% av pasientene. Selv om tegn på kolestase med en liten økning i nivået av alkalisk fosfatase blir observert ofte, er en økning i serum-bilirubinnivået relativt sjelden. Induksjon av enzymet gamma-glutamyltranspeptidase som tilhører cytokrom P450-systemet kan observeres ved subakut eller kronisk administrering av fenytoin, men indikerer ikke leverskade. Beslutningen om å avbryte fenytoinbehandling kan gjøres ut fra det kliniske bildet og dataene på nivået av leverenzymer i dynamikk, og ikke på grunnlag av en enkelt studie av aktiviteten til et av enzymene.

Uønskede hematologiske reaksjoner med fenytoin er relativt sjeldne, men kan være alvorlige og til og med dødelige. Disse komplikasjonene inkluderer leukopeni, trombocytopeni, agranulocytose, disseminert intravaskulær koagulasjon og isolert rød blodcelle aplasi. Med langvarig administrasjon av fenytoin, forekommer makrocytose og megaloblastisk anemi noen ganger, som regres når folsyre tas. Phenytoin kan også forårsake immunologiske forandringer som er karakteristiske for lupus syndrom med økte nivåer av antinukleære antistoffer, så vel som interstitiell nefritt, polyarteritis nodosa og andre manifestasjoner av immun dysfunksjon. Av og til reduserer fenytoin nivået av immunglobuliner i serumet.

Muligheten for kroniske toksiske effekter begrenser bruk av fenytoin, med største bekymring er kosmetisk defekt. Fenytoin bevirker spredning av det subkutane vev, noe som fører til fortykkelse av huden på nesen, blir grovere ansiktstrekk, gingival hyperplasi (som noen ganger krever kirurgisk korreksjon av ortodontisk intervensjon), hårvekst på ansikt og overkropp. Hyperplasi av tannkjøtt forekommer hos 25-50% av pasientene, spesielt med dårlig munnhygiene, selv om kosmetisk mangel er mer synlig hos kvinner og barn. Spredning av bindevev fører noen ganger til Dupuytren's kontraktur, Peyronies sykdom og lungefibrose.

Fenytoin kan også forårsake polyneuropati, vanligvis manifestert av tap av achillesreflekser og en svak nedgang i eksitering av perifere nervefibre. Klinisk signifikant nevropati med utvikling av svakhet og følsomhetsforstyrrelser når fenytoin tas sjelden.

Med den langsiktige administrasjonen av fenytoin, er utviklingen av en rachitislignende tilstand forbundet med en forstyrrelse i omdannelsen av vitamin D-forløpere til en metabolsk aktiv form mulig. Selv om nesten halvparten av pasientene som fikk fenytoin for et par år, utvikler betydelige endringer i bentetthet og serumnivåer av 25-dihydroksykalsiferol, benbrudd eller ossalgia sjelden observeres. Likevel anbefaler noen leger at de tar D-vitamin samtidig med fenytoin.

Kronisk administrasjon av fenytoin lider ofte og funksjonen av det endokrine system, fordi stoffet i vesentlig grad bundet til serumproteiner, noe som øker clearance av skjoldbruskkjertelhormoner. Selv om de fleste pasienter har euthyroidisme og et normalt nivå av skjoldbruskstimulerende hormon, utvikler noen hypothyroidisme. Fenytoin kan også forstyrre insulinsekresjon hos pasienter som er predisponert for å utvikle diabetes, og i ekstreme tilfeller kan provosere utviklingen av hyperglykemi. Phenytoin er også i stand til å øke blodkonsentrasjonen av ACTH og kortisol, redusere utslipp av antidiuretisk hormon, luteiniserende hormon sekresjon økning og forbedre metabolismen av testosteron og østradiol. Disse effektene, samt effekten på epileptiforme utslipp, kan påvirke de fysiologiske prosessene som ligger til grunn for seksuell aktivitet.

Ved langtidsbehandling med fenytoin utvikler cerebellær atrofi ofte med en reduksjon i antall Purkinje-celler. Spørsmålet er mye diskutert om denne atrofi er forårsaket av anfall eller selve stoffet. Tilsynelatende bidrar begge faktorene til dette, siden det blir vist at ved langvarig administrasjon forårsaker stoffet cerebellar atrofi hos friske hunder. Den kliniske betydningen av dette fenomenet er fortsatt uklart.

Føtalt hydantoin syndrom er polymorfe manifestasjoner: leppe-, ganespalte, hypertelorisme, defekter på atrial og ventrikulær septal anomalier utvikling av skjelettet og sentralnervesystemet, hypospadias, misdannelser i tarmen, forsinket utvikling, hypoplasi av fingre og hud mønster eller dem, mental underutvikling. Dette syndromet bør kalles foster antikonvulsiv syndrom, som mange nyfødte som lider de opplevde i livmoren virkningene av en rekke anti-epileptiske medikamenter.

Fenytoin er tilgjengelig som et fritt syre- eller natriumsalt. Den mest brukte form - dilantin - er tilgjengelig i form av kapsler som inneholder 30 og 100 mg fenytoin natrium. Den siste dosen tilsvarer 92 mg fri syre. Andre former for natriumfenytoin, inkludert tabletter som inneholder 50 mg av legemidlet (Dilatin Infatab), og generiske former for legemidlet har en kortere halveringstid enn det vanlige dilantinet. Fenytoin frigjøres og suspensjonsformen til oral administrering, fordi den absorberes godt på denne måten av administrasjon (halv elimineringstid i dette tilfellet er ca. 22 timer). Mer enn 95% av den absorberte fenytoin metaboliseres i leveren, hovedsakelig ved glukuronisering. Metabolismen av fenytoin er hovedsakelig gitt av CYP2C-isoenzymet til P450-familien av enzymer.

Den terapeutiske konsentrasjonen av fenytoin i blodet er vanligvis 10-20 μg / ml. Et viktig trekk ved fenytoinmetabolismen er lineær kinetikk: ved å øke dosen mottatt inne i en lineær økning i serumkonsentrasjon av medikamentet skjer i et relativt smalt område, da selv en liten økning i dosen fører til en kraftig økning i dens blodnivå. Dette fenomen skyldes det faktum at leveren ikke lenger metaboliserer fenytoin med en hastighet proporsjonal med dens konsentrasjon i serum (første ordens kinetikk), og begynner å forbrenne den med en konstant hastighet (nullte ordens kinetikk). Når nivået av medikamentet i blodet når den nedre grense for terapeutisk område, bør ytterligere økning av dosen bli utført en gang i uken over ikke mer enn 30 mg - slik at man unngår alvorlige manifestasjoner av toksisitet.

Phenytoin binder intenst til serumproteiner, spesielt albumin, med ca. 10% av den totale mengden som er ledig fri. Siden bare ubundet fenytoin penetrerer blod-hjernebarrieren, kan endringer i binding til serumproteiner påvirke effekten av medikamentet. Dette blir spesielt viktig i visse situasjoner, for eksempel hypoproteinemi på grunn av underernæring eller kroniske sykdommer, samt endringer i serumproteinivå under graviditet. Selv om den totale serumkonsentrasjonen av fenytoin reduseres under graviditeten, kan nivået av fri fenytoin forbli den samme.

Fenytoin finnes i nesten alle kroppsvæsker, inkludert cerebrospinalvæske, spytt (som kan tjene som kilde for måling av konsentrasjonen av fri fenytoin), brystmelk, galle. På grunn av sin høye oppløselighet i lipider er fenytoin konsentrert i hjernen, og konsentrasjonen i hjernen kan være 100-300% av total konsentrasjon i serum.

Fenytoin interagerer med en rekke andre legemidler. Så det kan påvirke absorpsjon, bindende til serumproteiner, metabolisme, farmakodynamikk av andre legemidler eller oppleve tilsvarende innflytelse av andre legemidler.

Samspillet mellom antiepileptiske legemidler er komplekst og variabelt. For eksempel induserer fenobarbital hepatiske enzymer som metaboliserer fenytoin, men samtidig forskyver fenytoin fra binding til serumproteiner og konkurrerer med det for metaboliserende enzymer. Følgelig, med samtidig administrering av fenobarbital, kan konsentrasjonen av fenytoin både øke og redusere. Samspillet mellom fenytoin og karbamazepin eller valproinsyre er også variabel, men i de fleste tilfeller øker fenytoin metabolismen av andre midler, noe som krever en økning i dosen. Tvert imot hindrer karbamazepin stoffskiftet av fenytoin, og øker konsentrasjonen i serum. Samspillet mellom fenytoin og primidon er enda mer komplekst. Fenytoin reduserer konsentrasjonen av mest primidon i serum, men øker konsentrasjonen i blodet av metabolitten - fenobarbital. Mens felbamat og topiramat øker nivået av fenytoin i serum, vil vigabatrin redusere konsentrasjonen i blodet. Disse endringene forekommer vanligvis innen 10-30%.

Fenytoin er indisert for delvise og sekundært generaliserte anfall, inkludert epileptisk status. Denne listen inkluderer brennmotor, fokal sensoriske, komplekse partielle og sekundært generaliserte tonisk-kloniske anfall. Fenytoin er anvendelig ved behandling av primære gener tonisk-kloniske anfall, men med absensepilepsi myokloniske anfall og atonisk det er vanligvis ineffektive. Med epileptisk status kan fenytoin administreres intravenøst i en dose på 18-20 mg / kg. Men i dette tilfellet fortrinnsvis administrert fosfentoin, i en startdose på -18 til 20 mg / kn I andre situasjoner hvor den terapeutiske konsentrasjon i blodet for å strekke seg etter en dag, blir medikamentet administrert inn i en startdose på 400 mg tre ganger daglig. Risikoen for bivirkninger fra mage-tarmkanalen, spesielt høy hos pasienter som ikke tidligere er behandlet med fenytoin, vanligvis grensene som er beskrevet i en enkelt dose på 500 mg kvantitet. I mindre presserende tilfeller starter fenytoinbehandling i en dose på 300 mg / dag (eller 3-5 mg / kg). Siden halv-elutasjonsperioden for legemidlet er 22 timer, sikrer denne dosen en likevektstilstand innen 5-7 dager. Selv om dilantinkapsler kan tas en gang daglig, kan andre former for fenytoin kreve dobbelt inntak, avhengig av forskjellene i biotilgjengelighet. Dosen av fenytoin kan økes med 100 mg per uke til en terapeutisk effekt eller giftig effekt oppnås eller et anbefalt terapeutisk område på 10-20 μg / ml blir nådd. Etter det terapeutiske doseområdet ytterligere økning samtidig utføres ikke mer enn 30 mg, for å unngå å falle inn i den ikke-lineære del av kurven metabolske og den tilhørende risiko for plutselig forekomst av toksiske effekter. Kapsler som inneholder 50 mg stoff, med en enkelt opptak, sikrer vanligvis ikke opprettholdelsen av terapeutisk konsentrasjon av legemidlet gjennom dagen. Suspensjon av fenytoin til oral administrering inneholder 125 mg aktiv substans i en 5 millimeter måleske og 0,6% alkohol. En suspensjon inneholdende 5 mg 30 mg av legemidlet produseres også. Siden barn metabolisme er raskere enn hos voksne, er det tilrådelig å ta stoffet to ganger om dagen i denne alderen.

Når det administreres intravenøst, kan ikke fenytoin blandes med glukose, noe som reduserer dets oppløselighet. Administrasjonshastigheten bør ikke overstige 50 mg per minutt. Under og etter administrasjon skal blodtrykket og ledningstilstanden til hjertet overvåkes for å reagere i tide til et brudd på hjertets ledning eller blodtrykksfall. Daglig inntak av fenytoin er mulig i flere tiår. Med langvarig opptak forblir det et effektivt og godt tolerert stoff. Noen pasienter tar fenytoin i mer enn 50 år. Selv om stoffets effektivitet generelt er bevart, har individer takykhylaxis. Tilbaketrekningen av stoffet utføres gradvis innen 1-3 måneder, dersom bivirkningene ikke krever en raskere opphør av legemidlet.

Behandling med fenytoin anbefales å begynne med en dose på 3-7 mg / kg per dag, oftest 5 mg / kg / dag (i gjennomsnittlig voksen - 300 mg / dag). Denne dosen er vanligvis foreskrevet i 1-2 delte doser. Ved behandling kan langverkende kapsler inneholdende 100 mg og 30 mg aktiv substans eller en suspensjon inneholdende 125 mg eller 30 mg aktiv substans i 5 ml brukes. Når du tar generiske eller former med kort virkning, bør daglig dose foreskrives i 2-3 doser. Phenytoin til parenteral administrering er tilgjengelig som en oppløsning som inneholder 50 mg / ml fenytoinnatrium i ampuller eller 2 ml hetteglass. Fenytoinnatrium til parenteral administrering kan ikke administreres intramuskulært på grunn av irritasjonsvirkninger på vevet.

Fosfenytoin

Fosfenytoin er en fosfatester av fenytoin, som oppløses lettere enn foreldreforbindelsen. Fosfenytoin spaltes ved fosfataser i lungene og blodkar for å danne fenytoin, med en halveringstid på 10 min Siden Fosfenytoin mer oppløselig i vandige oppløsninger enn fenytoin, det, i motsetning til fenytoin, ikke krever tilstedeværelse av propylenglykol og etanolamin for å stabilisere oppløsningen. Det foreslås at noen av bivirkningene av intravenøst administrert fenytoin er forbundet med disse løsningsmidlene.

Fosfenytoin forårsaker mindre smerte og irritasjon på injeksjonsstedet enn intravenøs fenytoin. Videre fosfenytoin, ingen tilsynelatende i mindre grad enn fenytoin, forårsaker hypotensjon, hjerterytmeforstyrrelser og vevsnekrose når truffet av fartøyet. Disse fordelene er påvist ved kliniske studier og klinisk erfaring.

Selv om fosfenytoinmolekylet er 50% tyngre enn fenytoinmolekylet, anses det at dosene av fenytoin og fosfenytoin er ekvivalente. Derfor gir administrering av 1000 mg fosfenytoin samme konsentrasjon av fenytoin i serum som administrering av 1000 mg fenytoin. Fosfenytoin kan administreres trygt med en hastighet på 150 mg per minutt, det vil si tre ganger raskere enn fenytoin. Som et resultat blir introduksjonen raskere og mer gunstige bindingsegenskaper tilføres proteinene, hvilket resulterer i at nivået av fri fenytoin i blodet med administrasjon av fosfenytoin stiger så raskt som når fenytoin administreres. I tillegg kan fosfenytoin også administreres intramuskulært.

Bivirkningene av fosfenytoin er i utgangspunktet de samme som fenytoin, men synes å være mindre uttalt. Et unntak er kløe i ansiktet, trunk eller kjønnsorganer assosiert med rask administrasjon av fosfenytoin, noe som trolig skyldes dannelsen av maursyre under stoffskiftet. Andre viktige problemer forbundet med bruk av fosfenytoin er den høyere kostnaden av stoffet (sammenlignet med fenytoin) og begrenset tilgjengelighet. I tillegg er det fare for feil: fenytoin kan forveksles med fosfenytoin, noe som kan føre til overdreven rask og potensielt farlig intravenøs injeksjon av fenytoin.

Dette er

Den har blitt brukt siden 1956. Det brukes vanligvis i situasjoner der fenytoin var effektivt, men på grunn av giftig effekt ble den videre administrasjonen umulig. Det forårsaker nesten ikke kosmetiske defekter og i mindre grad forårsaker ataksi enn fenytoin. Til mangelene av etotoin er en kort periode med halv eliminering, noe som krever at man tar stoffet 3-4 ganger om dagen, og tilsynelatende en lavere effekt enn fenytoin. Det er tilgjengelig i tabletter på 250 og 500 mg. Ved virkningsmekanismen er det sannsynligvis lik fenytoin. Behandlingen starter med en dose på 250 mg 4 ganger daglig (1 g / dag) eller daglig endring 100 mg fenytoin til 250-500 mg etotoin. Dosen av etotoin kan økes med 250-500 mg en gang i uken før effekten pågår eller utseendet av utålelige bivirkninger. Den totale dosen kan nå 2-3 g / dag. Den terapeutiske serumkonsentrasjon er vanligvis 15-45 μg / ml. Det forårsaker de samme bivirkningene som fenytoin, men sannsynligheten er lavere. Den eneste relativt unike bivirkningen av etotoin er forvrengningen av visuell oppfatning, uttrykt i den økte lysstyrken av oppfattet lys. Hyperplasi av tannkjøttet og kosmetiske forandringer forårsaket av fenytoin, når fenytoin er erstattet med etyletin, kan komme tilbake.

Et annet klinisk viktig hydantoin er mefenitoin, 3-metyl-5-etyl-5-fenylhydantoin. Den terapeutiske effekten har en aktiv metabolitt av mefenitin - 5-fenylgilantoin, dannet fra mefenytoin ved demetylering. På egenskapene til mephenytoin ligner hydantoiner og barbiturater og er aktiv både på modellen for maksimalt elektrisk støt og på modellen for pentylengetrazol-anfall i forsøksdyr. Introdusert i 1945, brukes den til å behandle delvise og sekundært generaliserte anfall. Mephenytoin er tilgjengelig i tabletter på 100 mg. Den daglige dosen varierer fra 200 til 800 mg. Siden den aktive metabolitten av mephenitoin har en halv elimineringsperiode på 3-6 dager, foreskrives det 1 gang per dag. Selv om effekten av mefenytoin i delvise og sekundært generaliserte anfall er uten tvil, gjelder den ikke for valgfrie legemidler på grunn av toksisitet. Sammenlignet med fenytoin, forårsaker mefenitoin ofte utslett, lymfadenopati, feber, alvorlige og til og med dødelige hematologiske komplikasjoner.

Barbituratı

Introdusert i klinisk praksis i 1912, fenobarbital i flere tiår vært de mest brukte antiepileptika. Foreløpig er han fortsatt den foretrukne narkotiske stoffet for visse typer anfall i land der kostnader og enkel bruk av antiepileptika er de viktigste prioriteringer. I USA har bruk av fenobarbital blitt redusert på grunn av en uttalt beroligende effekt og en negativ effekt på kognitiv funksjon. Kjemisk er fenobarbital 5-etyl-5-fenylbarbitursyre. På grunn av forskjeller i fysiske og kjemiske egenskaper er effekten av forskjellige barbiturater svært forskjellige. Barbiturater med en virkningsvarighet (som fenobarbital) er antiepileptika, mens kortvirkende barbiturater (som thiopental, og metoheksital) relativt ineffektive i epileptiske anfall og til og med kan forsterke epileptiform aktivitet. Fenobarbital og primidon er de to barbituratene som er mest brukt i behandlingen av epilepsi.

[1], [2], [3], [4]

Fenobarbital

Phenobarbital er aktiv i en rekke eksperimentelle modeller for epilepsi, inkludert maksimalt elektrosjokk modell og pentilentetrazolovyh anfall. Selv om studier i dyremodeller har vist at fenobarbital bredere aktivitetsspektrum enn det for fenytoin og karbamazepin, er klinikken fenorbarbital mest nyttig når de samme typer angrep at disse stoffene, nemlig ved delvis og sekundære generaliserte anfall.

Phenobarbital forsterker GABAA-reseptor-mediert inhibitoriske postsynaptiske potensial, ved å øke varigheten av åpningen av reseptor klorid-kanalen som reaksjon på GABA. I tillegg til å bedre inhibitoriske postsynaptiske potensialer fenobarbital demper eksitatorisk respons på glutamat i neuronale kulturer, blokker neuronale utladninger fortere (sannsynligvis ved å virke på natriumkanalene), blokkert i visse situasjoner, tilførsel av kalsiumioner til neuroner.

Fenobarbital absorberes godt etter inntak eller intramuskulær injeksjon. Det terapeutiske nivået av fenobarbital i blodet varierer fra 5 til 40 μg / ml, men ligger oftest i området 10 til 30 μg / ml. Ca 45% av fenobarbital i blodet er assosiert med serumproteiner, men bare en fri fraksjon (55%) er i stand til å trenge inn i hjernen. Fenobarbital metaboliseres av leverenzymet cytokrom-P450 enzym. Selv om fenobarbital fremkaller mikrosomale leverenzymer, resulterer dette ikke i signifikant autoinduksjon. En betydelig andel (25%) uendret fenobarbital elimineres av nyrene, resten metaboliseres i leveren, hovedsakelig forvandling til beta-hydroksy-fenobarbital. Eliminering av fenobarbital og dets metabolitter er lineær, karakterisert ved at legemiddelet halverings varierer fra 72 til 120 timer. Nyfødte halverings kan nå 150 timer, gradvis kortere i de første leveårene. På grunn av den lange perioden med halv eliminering kan fenobarbital administreres en gang daglig, og ingenting annet enn vanevannet dikteres av anbefalingen om å ta det tre ganger. Strukturell formel en gang om dagen. Hvis behandlingen ikke startes med en belastning av fenobarbitaldose, krever oppnåelse av en likevektskonsentrasjon av legemidlet i serum flere ukers administrering.

Tilsetning av valproinsyre-nivået øker hurtig fenobarbital blod med 20-50%, mens den samtidig mottak av fenytoin har på blodkonsentrasjon av fenobarbital variabel effekt. Karbamazepin, topiramat og benzodiazpiny vanligvis ikke påvirke nivået av fenobarbital i blodet. Siden fenobarbital induserer hepatiske mikrosomale enzymer, metabolsk omdannelse av andre antiepileptika fenobarbital tilsetning akselerert. Selv fenytoin, forbedrer fenobarbital metabolisme, kan serum hydantoin ikke endres, siden begge legemidlene konkurrerer om de samme metabolske veier. Fenobarbital kan føre til en liten reduksjon i blodkonsentrasjonen av karbamazepin, variable endringer i nivået karbamazepin-10,11-epoksid metabolitt og minimalt reduserer blodnivåer av valproinsyre. Et antall medikamenter kan påvirke fenobarbitalnivået i blodet, blant propoksyfen og fenotiaziner som øker konsentrasjonen av barbiturat i blodet. Omvendt kan fenobarbital redusere konsentrasjonen av teofyllin i blod, tetracykliner, coumadin, fenotiaziner, vitamin D. Som karbamazepin og fenytoin, fenobarbital kan redusere nivået av endogent østrogen - dette fører til det faktum at lavdoserte orale prevensjonsmidler kan miste effektivitet. I kombinasjon med andre sedativer og hypnotika, inkludert alkohol og benzodiazepiner, kan fenobarbital forårsake livstruende depresjon av respirasjon.

Fenobarbital brukes til akutt og kronisk behandling av delvise og sekundært generaliserte anfall. Selv om det også er nyttig for primære generaliserte tonisk-kloniske anfall, atoniske anfall, fravær og myokloniske anfall, er effekten i disse tilfellene mer variabel. For å skape en terapeutisk legemiddelkonsentrasjon i blodet, bør den daglige dosen fenobarbital hos voksne være 1-1,5 mg / kg, hos barn 1,5-3,0 mg / kg. Med epileptisk status kan fenobarbital administreres intravenøst ved en dose på 18-20 mg / kg med en hastighet på ikke over 100 mg / min. Hvis lastdosen ikke påføres, nås ligeviktskonsentrasjonen av legemidlet i blodet etter mange uker.

Phenobarbital er like effektiv som fenytoin og karbamazepin å kontrollere partielle anfall og kan tjene som et legemiddel i tilfelle av epileptiske anfall hos spedbarn, samt febrile anfall hos barn. I sistnevnte tilfelle fører fenobarbital imidlertid ofte til utvikling av hyperaktivitet og læringsproblemer.

En av de viktigste doseavhengige bivirkningene av fenobarbital er døsighet. Sedasjon er mest uttalt i de første 1-2 månedene av behandlingen. Pasienter som tar fenobarbital i mange år, legger ofte ikke merke til sedering og tretthet før stoffet blir gradvis kansellert. Andre bivirkninger forårsaket av stoffet på CNS - ataksi, dysartri, svimmelhet, nystagmus, kognitiv svekkelse - er relativt vanlige, spesielt mot en bakgrunn av høy konsentrasjon av stoffet i blodet.

Hos barn og eldre, tar fenobarbital, noen ganger er det paradoksalt hyperaktivitet, ikke sedering. Hos alle pasienter med bruk av fenobarbital kan det forekomme noen manifestasjoner av depresjon, noe som øker risikoen for selvmordstiltak.

Idiosynkratiske bivirkninger forbundet med å ta fenobarbital inkluderer overfølsomhet, utslett, og ikke ofte forekommende hematologiske og hepatiske komplikasjoner. Hos menn som tar fenobarbital, kan seksuelle funksjoner brytes, og hos kvinner kan seksuell lyst reduseres. Nekrose i leveren, kolestasen og gastrointestinale sykdommer er sjeldne.

Pentobarbital-indusert økning av lever mikrosomale enzymaktiviteten kan påvirke den vitamin D-metabolisme, noe som fører til osteomalacia, samt føre til at folatmangel og megaloblastisk anemi. Videre kan forlenget bruk av fenobarbital indusere proliferasjon av bindevev, selv om en kosmetisk defekt skjer vanligvis ikke så merkbar som når fenytoin. Proliferasjon av bindevev indusert ved administrering av fenobarbital kan føre til utvikling av Dupuytrens kontraktur i børster, Peyronies sykdom, Syndrom "frosset" skulder, diffuse smerter i leddene i nærvær eller fravær av palmar fibromatose (Ledderhouza syndrom).

Fenobarbital har en negativ effekt på kognitiv funksjon, og denne effekten kan fortsette selv etter at legemidlet er avsluttet. Farwell (1990) fant at hos barn som tar fenobarbital, er intelligensfaktoren (IQ) 8,4 poeng lavere enn i kontrollgruppen, og 6 måneder etter uttak av legemiddel er det 5,2 poeng lavere enn i kontroll.

Mens fenobarbital er anbefalt av American College of Obstetrics and Gynecology for behandling av epilepsi under svangerskapet, for lite bevis tyder på at det i denne situasjonen er det tryggere enn de fleste andre anti-epileptiske midler. Opptak fenobarbital under svangerskapet er forbundet med fremveksten av føtale misdannelser, inkludert traheoezofagalnyh fistula, hypoplasi av tynntarmen og lunge unormalt fingre, ventrikkelseptumdefekter, hypospadias, meningomyelocoele, mental retardasjon og microcephaly. Det er ingen direkte bevis for at disse misdannelser forbundet med å ta fenobarbital - disse kan tilskrives andre samtidige antiepileptika, epilepsi selv eller andre beslektede sykdommer.

Fenobarbital og andre midler for indusering av leverenzymer (for eksempel fenytoin ikarbamazepin), akselerere metabolismen av koagulerende faktorer, inkludert protrombin, som fører til blødningskomplikasjoner i den nyfødte. Disse komplikasjonene kan forebygges ved å foreskrive en fremtidig mor av vitamin K i en dose på 10 mg oralt en uke før levering. Siden den nøyaktige fødselsdatoen ikke kan forventes, bør K-vitamin tas etter 8. Graviditetsmåned.

Fenobarbital er tilgjengelig i tabletter med 15, 30, 60 og 100 mg. Når du tar fenobarbital, krever du spesiell forsiktighet, fordi tabletter med forskjellige doser av pasienter ofte oppfattes som de samme "små hvite piller" og kan feilaktig ta en pille med en annen dose. Hos en voksen blir behandlingen vanligvis startet i en dose på 90-120 mg per dag (dersom ikke tatt i en lastdose). Selv om 100 mg tabletter er mer praktiske, er det i begynnelsen av behandlingen bedre å ta 3-4 tabletter på 30 mg: dette letter gradvis titrering av dosen. Tabletter på 15 mg kan være nyttige for en tynn titreringsdose eller for gradvis uttak av fenobarbital, som kan vare i flere måneder, hvis noen alvorlig bivirkning ikke krever en raskere tilbaketrekking av legemidlet. Fenobarbital til intravenøs administrering er tilgjengelig i flere doser. Intravenøst bør legemidlet administreres med en hastighet som ikke overstiger 100 mg / min, mens muligheten for respirasjonsdepresjon og hjerteaktivitet bør vurderes. Noen fenobarbitalpreparater for parenteral administrering inneholder propylenglykol, en ingrediens som irriterer vev.

Primidon

Det er en 2-deoksyanalog av fenobarbital. Det er effektivt i epileptiske anfall, sannsynligvis på grunn av sine to aktive metabolitter - fenyetylmalonsyre (FEMC) og fenobarbital. Under eksperimentelle forhold er primidon ikke dårligere i effekten mot fenobarbital på modellen av anfall forårsaket av maksimal elektroshock, men mindre effektiv i anfall forårsaket av pentylentetrazol. Samtidig har den en fordel over fenobarbital i modeller av myoklonisk epilepsi.

Primidon og FEMC er relativt få levende forbindelser med en halv elimineringsperiode på 5-15 timer. Omtrent halvparten av dosen av primidon utskilles uendret av nyrene. Oppnåelse av likevektskonsentrasjonen av fenobarbital i serum synes å korrespondere med utbruddet av den terapeutiske effekten av primidon. Primodon absorberes godt når det tas oralt. Omtrent 25% binder seg til serumproteiner. Primodon interagerer også med andre stoffer, som fenobarbital.

Primidon brukes til å behandle partielle anfall, sekundært generaliserte anfall og noen ganger myokloniske anfall. Selv i de fleste komparative studier av effekten av en konflikt mellom primidon og fenobarbital, pasienter som tar primidon, ofte droppet ut av studiet enn pasienter behandlet med fenobarbital og karbamazepin og fenytoin. Grunnen til dette er at mens du tar primidon bivirkninger (tretthet, kvalme, brekninger, svimmelhet) forekommer mye oftere, spesielt i den første uken av behandlingen. Pasienter som fortsatte å motta primidon mer enn 1 måned, droppet ut av studien ikke oftere enn med mottak av andre midler. I denne perioden var det ingen signifikante forskjeller mellom legemidlene når det gjelder frekvensen av bivirkninger og effekt. Omtrent 63% av pasientene som ble behandlet med primidon, var det ingen anfall etter 1 års behandling - for sammenligning: beslag helt tilbakedannede hos 58% av pasientene som ble behandlet med fenobarbital, 55% av pasientene som ble behandlet med karbamazepin, og 48% av pasientene som fikk fenytoin.

En viktig egenskap ved bruk av primidon er behovet for langsom titrering av dosen. Hos noen pasienter allerede etter mottak av den første dosen utvikler den skarpe døsighet. Alvorlig døsighet kan vedvare i flere dager. I denne forbindelse er det anbefalt å starte med en forsøksdose på 50 mg. Hvis pasienten tar denne dosen, kan han få den neste dosen - 125 mg, som skal tas om natten i 3-7 dager. Derefter økes dosen med 125 mg hver 3-7 dager. Den effektive dosen hos voksne er vanligvis 250-500 mg 3 ganger daglig. Med tanke på den korte halveringstiden til primidon og dets metabolitt FEMK, anbefales det at stoffet tas fraksjonalt innen 24 timer. Ved nattkramper kan hele dagdosen foreskrives for natten. Med denne behandlingsordningen vil nivået av fenobarbital være konstant gjennom dagen.

Det terapeutiske nivået av primidon i blodet varierer fra 4 til 15 μg / ml, oftest 12 μg / ml. På grunn av den korte halveringsperioden kan konsentrasjonen av primidon i løpet av dagen variere. Noen leger overser nivået av primidon i blodet og anslår bare likevektskonsentrasjonen av fenobarbital, som på grunn av sin lange halv elimineringsperiode ikke er avhengig av hvor lang tid det tok fra å ta stoffet til blodprøvetidspunktet.

I lys av den høye risikoen for abstinensbeslag, bør legemidlet avbrytes med stor forsiktighet. Vanligvis avbrytes legemidlet gradvis, i flere måneder (med bytte til tabletter som inneholder 125 mg og 50 mg), hvis alvorlige bivirkninger ikke krever raskere kansellering.

Bivirkninger ved bruk av primidon er de samme som ved behandling med fenobarbital. Disse inkluderer døsighet, ataksi, kognitiv svekkelse, depresjon, irritabilitet, hyperaktivitet, gastrointestinale sykdommer. Idiosynkratiske og kroniske bivirkninger er identiske med de som er observert med fenobarbital.

Primidon er tilgjengelig i tabletter på 50, 125 og 250 mg, samt en suspensjon for oral administrering (250 mg i 5 ml). Formen av primidon for parenteral administrering i USA gjelder ikke. Pasienter som ikke er i stand til å ta primidon inni, som en midlertidig tiltak, kan være parenteralt tildelt fenobarbital. Når man bytter fra ett legemiddel til et annet, bør man huske på at 250 mg primidon er lik 30 mg fenobarbital.

Andre barbiturater

Mefobarbital (metylfenobarbital) er indisert for behandling av delvise og sekundært generaliserte anfall og muligens primære generaliserte anfall. Samtidig synes det å være ineffektivt i fravær.

Ved inntak av mefobarbital er ikke så full som fenobarbital, så dosen skal være 50-300% høyere enn dosen av fenobarbital. Det bør også tas i betraktning at det er to racemiske former av forbindelsen som avviker i absorpsjon, effektivitet og metabolisme. Omtrent 66% av mefobarbital binder seg til serumproteiner, mens halveliminasjonsperioden for bundne enantiomerer er ca. 48 timer. Mefobarbital metaboliseres i leveren, og dets metabolitter utskilles i urinen. Det meste av legemidlet er demetylert i leveren med dannelsen av fenobarbital, noe som gjør det mulig å måle terapeutisk nivå av fenobarbital etter å ha nådd en likevektstilstand med mefobarbital. Selv om metabolismen av mefobarbital produserer andre forbindelser som skyldes aromatisk hydroksylering, er det ikke kjent om de bidrar til terapeutisk effekt av stoffet. Den terapeutiske konsentrasjonen av mefobarbital i blodet varierer fra 0,5 til 2,0 μg / ml, men konsentrasjonen i fenobarbitalets blod anses som en mer pålitelig indikator, bedre korrelert med den kliniske effekten.

Indikasjoner og bivirkninger av mefobarbital er de samme som i fenobarbital. Selv om noen leger tror at mefobarbital i noen tilfeller har en mindre uttalt beroligende effekt enn fenobarbital, er dette ikke bekreftet i kliniske studier. Som andre barbiturater, kan mefobarbital forårsake rusmiddelavhengighet.

Hos voksne er den effektive dosen av mefobarbital 400-600 mg / dag. Mefobarbital er tilgjengelig i tablettene på 32, 50 og 100 mg. Barn under 5 år mefobarital foreskrevet i en dose på 50-100 mg / dag, barn over 5 år - i en dose på 100-300 mg / dag. Behandling starter vanligvis med en dose som er en fjerdedel av den vanlige effektive dosen. Så, hvis stoffet tolereres godt, økes dosen hver uke til en terapeutisk dose. Siden varigheten av tiltaket varierer fra 10 til 16 timer, er det vanligvis foreskrevet 3 ganger om dagen.

Andre barbiturater (for eksempel pentobarbital eller sekobarbital) brukes noen ganger i akutte situasjoner. Barbiturater med kortere virkning enn fenobarbital, er ikke like effektive som antiepileptika og brukes praktisk talt ikke til langtidsbehandling.

Karbamazepin

Det valgte stoffet for delvise og sekundært generaliserte tonisk-kloniske anfall. Selv om det er i stand til å undertrykke også primære generaliserte tonisk-kloniske anfall, er carbamazepin ikke effektivt i fravær, myokloniske og atoniske anfall. Selv om karbamazepin ble utviklet på 1950-tallet som en kjemisk analog av trisykliske antidepressiva, ut fra sin kjemiske struktur, er det en iminostilben. Carbamazepin ble opprinnelig testet som et antidepressivt middel, deretter med smertesyndrom assosiert med depresjon, og til slutt med neuralgia i trigeminusnerven. Effektiviteten av stoffet i trigeminal neuralgi tjente som grunnlag for å teste dens effektivitet i epilepsi, som også ble preget av raske ukontrollerte utslipp av nevroner.

Carbamazepin viser aktivitet på modellen av maksimal elektroshock, men den er ikke effektiv for pentylentetrazol-anfall. Samtidig er det mer effektivt enn fenytoin, i blokkering av anfall forårsaket av vikling aktivering av amygdala i eksperimentelle dyr. Siden karbamazepin blokkerer utbrudd av rask utslipp av nevroner i hippocampale skiver, blokkerer den sannsynligvis natriumkanaler i nevroner, og det samme gjelder fenytoin. Det foreslås at karbamazepin binder til inaktiverte natriumkanaler, og reduserer overgangen til aktiv tilstand. Carbamazepin påvirker også responsen til nevroner til eksitatoriske aminosyrer, monoaminer, acetylkolin og adenosin. Blokkaden av presynaptiske fibre, forårsaket av eksponering for natriumkanaler, kan redusere frigivelsen av en mediator fra dem og forstyrre transporten av kalsium til nevroner.

Carbamazepin er sakte og absorberes ikke helt etter inntak. Konsentrasjonen i plasma når maksimalt innen 4-8 timer etter administrering, men noen ganger strekker denne perioden til 24 timer, noe som er spesielt viktig ved overdosering av karbamazepin. Ca. 80% karbamazepin binder seg til plasmaproteiner, mens konsentrasjonen av stoffet i hjernen er proporsjonal med innholdet i den frie brøkdel i blodet. Carbamazepin metaboliseres for å danne flere forbindelser, hvorav det viktigste er 10,11-epoksid, noe som sannsynligvis bidrar til utviklingen av terapeutiske og toksiske effekter av legemidlet. Samtidig administrasjon av andre midler øker andelen karbamazepin-karbamazepin omdannet til epoksid, noe som kan forklare utviklingen av den toksiske effekten selv mot bakgrunnen av et relativt lavt nivå av karbamazepin i blodet. Om nødvendig kan blodnivået på 10,11-epoksid måles.

Det terapeutiske nivået av karbamazepin i blodet varierer fra 4 til 12 μg / ml, selv om enkelte pasienter krever et høyere okskarbazepinnivå - fra 8 til 12 μg / ml. Vanligvis måles det totale innholdet av de bundne og ubundne legemiddelfraksjonene i blodet, men konsentrasjonen av det ubundne legemidlet kan undersøkes separat. Innholdet av epoksydmetabolitt er 10-25% av nivået av karbamazepin, men dette forholdet kan være høyere ved samtidig mottak av andre midler.

Carbamazepin induserer mikrosomale enzymer i leveren. I løpet av de første ukene av behandlingen kan autoinduksjon av ens egen metabolisme forekomme. Enzymsystemet CYP3A4 er den viktigste metabolismenes vei for både karbamazepin og 10,11-epoksid.

Samspillet mellom medikamenter og karbamazepin er komplisert. Noen agenter er i stand til å endre konsentrasjonen av 10,11-epoksid, uten å påvirke blodnivået av karbamazepin selv. Carbamazepin er i stand til å variere ved å redusere konsentrasjonen av fenytoin. Etter tilsetning av karbamazepin omdannes en større del av primidonen til fenobarbital. Carbamazepin øker også metabolisk klaring av valproinsyre, og reduserer dens likevektskonsentrasjon. Videre, karbamazepin reduserer blodnivåer av benzodiazepiner og andre medikamenter, inkludert fentiaziner, fentanyl, tetracyklin, cyklosporin A, trisykliske antidepressiva, orale prevensjonsmidler og coumadin. Accelerasjonen av stoffskiftet av orale prevensjonsmidler kan føre til uventet graviditet hos en kvinne som tar et prevensjonsmiddel som inneholder mindre enn 50 μg i form av etinylestradiol.

Ved plasmanivåer av karbamazepin blir påvirket av en rekke av andre stoffer, den viktigste av hvilke er erytromycin, propoksyfen, cimetidin, isoniazid, antidepressiva - selektive serotoninreopptakshemmere. Det eksperimentelle antiepileptiske stoffet styipentol hemmer signifikant clearance av karbamazepin og 10,11-epoksid, noe som medfører økning i konsentrasjonen av karbamazepin i blodet. En lignende effekt ble observert ved samtidig administrering av karbamazepinvalprosyre og acetazolamid. Legemidler som induserer hepatiske mikrosomale enzymer (f.eks, fenytoin, fenobarbital, primidon og felbamat), øke metabolismen av karbamazepin, redusere dets konsentrasjon i plasma på 10-30%.

Carbamazepin er effektiv for delvise og sekundært generaliserte anfall og er et av de valgfrie legemidlene under disse forholdene. I en stor klinisk studie som sammenlignet effekten av ulike anti-epileptiske legemidler, ga carbamazepin fullstendig eliminering av anfall i en mye større andel av pasientene enn andre legemidler. Selv om karbamazepin også påvirker primært generaliserte tonisk-kloniske anfall, med fravær og myokloniske anfall, har det sjelden en effekt. Det er relativt ineffektivt i febrile anfall. I USA er karbamazepin offisielt godkjent for bruk hos barn eldre enn 6 år, men brukes til å behandle partielle anfall og hos yngre barn.

Den terapeutiske dosen carbamazepin bør oppnås sakte på grunn av risikoen for bivirkninger fra mage-tarmkanalen og sentralnervesystemet. Startdosen er vanligvis 100 mg 3 ganger daglig, da økes den med 100-200 mg hver 3-7 dager til en dose på 400 mg 3 ganger daglig (1200 mg / dag) er nådd. Selv om det noen ganger anbefales å øke dosen til 1600 mg / dag og enda høyere, brukes disse høyere dosene vanligvis kun av erfarne leger i resistente tilfeller. En konsekvent økning i dosen carbamazepin kan være nødvendig i løpet av de første ukene på grunn av leverinduksjon. Legemidlet kan brukes som en monoterapi eller i kombinasjon med andre antiepileptika.

Carbamazepin kombineres spesielt ofte med fenytoin (selv om dette ofte fører til alvorlig ataksi), valtroinsyre, gabapentin, lamotrigin og noen ganger med fenobarbital.

Selv om karbamazepin i seg selv er relativt uvanlig ved å forårsake bivirkninger, kan det også ha samme idiosynkratiske, doseavhengige og kroniske bivirkninger som ved andre antiepileptika. Den mest alvorlige idiosynkratiske effekten av karbamazepin er en overfølsomhetsreaksjon med forekomsten av hudutslett, oftere som et makulopapulært utslett. Mindre vanlige er erytem multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, epidermal nekrolyse. Lymfadenopati, vaskulitt-lignende syndrom, inkludert det kliniske bildet av lupus, forekommer nefrit noen ganger med karbamazepin. Hematologiske bivirkninger er ganske alvorlige og forekommer hos 5-10% av pasientene. De består i en reduksjon i antall granulocytter og leukocytter (noen ganger opptil 2000-4000 i 1 mm ³ ). Videre kan antall blodplater reduseres. Slike endringer i blodet er vanligvis forbigående og regres i de første ukene av behandlingen. De reagerer på en reduksjon i dosen av karbamazepin og avhenger av doseringshastigheten. Aplastisk anemi forekommer med en frekvens på 1:50 000-200 000 og er en svært sjelden bivirkning, som skal skilles fra den vanligste forbigående leukopeni.

Akutte bivirkninger med karbamazepin er hovedsakelig forbundet med dets bivirkninger på mage-tarmkanalen og CNS. Disse inkluderer kvalme, diaré, ataksi, svimmelhet, dobbeltsyn, døsighet og kognitiv svekkelse. Alle av dem kan minimeres med en langsom økning i dosen. Doubling er en svært karakteristisk, men ikke unik, bivirkning av karbamazepin. I tillegg har karbamazepin en uttalt antikolinerge effekt som forårsaker tørr munn, reduserer tåre, takykardi, urinretensjon, forstoppelse. Eldre pasienter er spesielt følsomme overfor disse bivirkningene.

Selv om karbamazepin ofte oppdages som en økning i leverenzymer i blod, er hepatotoksiske effekter sjeldne. En slik toksisk effekt kan ha formen av allergisk granulomatøs hepatitt med kolestase eller direkte toksisk hepatitt med levernekrose uten kolestase. Denne komplikasjonen oppstår vanligvis i den første behandlingsmåneden. Carbamazepin øker også sekresjonen av antidiuretisk hormon, noe som fører til en reduksjon av natriumkonsentrasjonen i blodet.

Pasienter som tar karbamazepin, anbefales å gjennomføre en vanlig blodprøve. På grunn av tidlige rapporter om muligheten for leukopeni, antydet de første anbefalingene hyppigere blodkontroll, for tiden anbefales det å bli utført sjeldnere - avhengig av den spesifikke situasjonen. Den foreslåtte ordningen inkluderer en studie før utnevnelsen av legemidlet på 1 og 3 måneder, deretter - om nødvendig. Blodprøven inkluderer en klinisk blodprøve for å bestemme antall blodplater, bestemmelse av natriumkonsentrasjon, nivået av leverenzymer og det totale innholdet av karbamazepin i blodet.

Carbamazepin kan forårsake subklinisk eller, sjelden, klinisk uttalt polyneuropati. Noen pasienter utvikler kronisk skjoldbruskdysfunksjon med en reduksjon i nivået av de tilsvarende hormonene, og sjeldnere kliniske tegn på hypothyroidisme. Med langvarig inntak øker karbamazepin nivået av fri kortisol og reduserer nivået av luteiniserende hormon og frie kjønnshormoner som kan forklare utviklingen av seksuell dysfunksjon med legemidlet. Carbamazepin gjør orale prevensjonsmidler med lave hormoner ineffektive og endrer metabolismen av vitamin D (selv om det kun er få rapporter om klinisk uttrykt osteomalakia forårsaket av karbamazepin). Carbamazepin kan forstyrre hjertets ledningsevne, både ved akutt og kronisk administrering. Krenkelse av hjerterytmen kan representeres av sinus takykardi (manifestasjon av kololinolytisk virkning), bradyarytmi eller blokkering av hjertets ledningssystem. Hjerteforstyrrelser forekommer ofte hos eldre pasienter eller de som lider av hjertesykdom.

Graden av forstyrrelse av kognitive funksjoner under virkningen av karbamazepin er fremdeles ikke klart definert. Det er generelt anerkjent at karbamazepin har en mindre uttalt bivirkning på kognitiv funksjon enn barbiturater og benzodiazepiner. Selv om tidligere studier indikerte at karbamazepin mindre krenker kognitive funksjoner enn fenytoin, viste en etterfølgende analyse av disse resultatene at effekten av begge legemidler på kognitiv funksjon er sammenlignbar. Ved akutt og kronisk administrering av karbamazepin, encefalopati, delirium og paranoid psykose kan også forekomme.

Carbamazepin er et teratogent stoff, noen ganger forårsaker såkalte små utviklingsmangel, som består av utviklingsfeilene i ansiktet og fingrene. De pleier å regresse de første årene av livet. Spinal dysfasi forekommer hos ikke mer enn 1% av barna født til mødre som tok karbamazepin. Selv om administrasjonen av folsyre (0,4-1,0 mg) kan forhindre den teratogene effekten av karbamazepin på dannelsen av føtal ryggrad, er denne effekten ikke bekreftet i kontrollerte kliniske studier.

Carbamazepin er tilgjengelig i USA i form av tuggetabletter av 100 mg, 200 mg tabletter og en suspensjon som inneholder 100 mg i 5 ml. Mer nylig har karbamazepin kapsler med langvarig frigjøring blitt brukt, som kan tas to ganger om dagen. De inneholder 100, 200 og 400 mg. Andre doseringsformer av karbamazepin til oral administrasjon bør foreskrives 3-4 ganger om dagen. Behandling anbefales å starte med en dose på 100 mg 3 ganger, deretter økes den daglige dosen med 100-200 mg hver 3-7 dager med god toleranse til 1200 mg i tre delte doser. Dosen kan økes opp til 1600 mg / dag og høyere, men bare i spesielle tilfeller og spesialister som har erfaring med å bruke denne forbindelsen. Selv om en klinisk form for karbamazepin til parenteral administrering er blitt utviklet, er den for tiden ikke brukt i klinisk praksis.

[5], [6], [7], [8],

Okskarbazepin

Strukturelt nær karbamazepin. Keto-gruppen inneholdt i molekylet av dette stoffet forhindrer at karbamazepin metaboliseres til å danne 10,11-epoksid, noe som reduserer risikoen for bivirkninger. Kliniske studier har vist at okscarbazepin er et effektivt og relativt sikkert middel, som kan foreskrives til pasienter som ikke tolererer karbamazepin. Selv om bivirkningene av okscarbazepin generelt er lik karbamazepin, forekommer de sjeldnere. Unntaket er hyponatremi, noe som er vanlig med okskarbazepin enn med karbamazepin.

En nylig preoperativ studie hos pasienter med sykehus viste at okscarbazepin forlenger tiden til begynnelsen av den fjerde pasienten sammenlignet med placebo. Legemidlet er godkjent for bruk i Europa og USA.

Valproinsyre (valproat) er 2-propylvalerinsyre, en fettsyreanalog med en terminal karboksylgruppe. De antiepileptiske egenskapene til valproinsyre ble oppdaget ved et uhell. I utgangspunktet ble stoffet brukt som et løsningsmiddel for forbindelser med en forventet antiepileptisk effekt. Når alle testede medikamentene viste seg å være effektive, noe som var umulig, antok forskerne med rimelighet at aktiv ingrediens faktisk var et løsningsmiddel. De første kliniske studier av valproinsyre ble gjennomført i Frankrike i 1964. I Frankrike gikk stoffet inn på det farmakologiske markedet i 1967, i USA begynte det å bli brukt siden 1978. Spesiell doseringsform i skallet, oppløselig i tarmen, er natrium divalproex - har blitt brukt i praksis siden 1983, siden 1990 er preparatet produsert for barn i form av kapsler med mikrogranuler. Et skjema for intravenøs administrering oppstod relativt nylig.

Selv om dyremodeller og dyr, ble det vist at den valproinsyre - antiepileptiske legemidlet bredt spektrum, betyr dette lavt potensial, er den effektive dose som er noen få hundre milligram. Valproinsyre hemmer anfall-modellen pentilentetrazolovyh maksimale elektrosjokkanfall og i laboratoriedyr, og den terapeutiske indeks av medikamentet i dette tilfellet er 8,4, hvilket er ekvivalent med fenytoin, fenobarbital og karbamazepin. Valproinsyre er noe mer effektive i å pentilentetrazolovyh anfall enn maksimalt elektrosjokk modell som gjør det mulig å forutsi dets effekt i fravær epilepsi. Det hemmer også kjemisk induserte anfall, samt anfall som følge av Kindling-effekten.

I høye doser hemmer valproinsyre succinemeli-aldehyd dehydrogenase, et enzym involvert i metabolisme av GABA. Denne effekten krever imidlertid en høyere konsentrasjon av valproat enn det som vanligvis er opprettet i hjernen. En variabel effekt er også observert med hensyn til evnen til å potensere GABA-reseptormedierte inhibitoriske postsynaptiske potensialer. Effekten av valproat er i mange henseender lik effekten av fenytoin og karbamazepin. Alle disse stoffene hemmer fort gjentatte utslipp av depolariserte neuroner, muligens på grunn av interaksjon med natriumkanaler av nevroner. Interaksjon med kalsiumstrøm med lavt terskel som er ansvarlig for gjentatte utladninger av thalamidpacemakere, kan understøtte effektiviteten av stoffet i fravær. For tiden undersøkes andre mulige effekter av legemidlet, inkludert dets virkning på kalsiumkanaler og evnen til å blokkere overføring mediert av excitatoriske aminosyrer.

Valproatnatrium og divalproex absorberes lett etter inntak, mens konsentrasjonen i plasma når en topp 1-2 timer etter inntak. Selv om absorpsjonen er god når den tas med mat - i dette tilfellet når konsentrasjonen en topp med en forsinkelse på 4-5 timer. Den enkle absorpsjonen gjør det mulig å administrere en lastdose av valproinsyre gjennom et nasogastrisk rør i kritiske tilstander. I dette tilfellet er dosen ca. 20 mg / kg. Når rektal administrering av valproinsyre også lett absorberes og administreres i samme dose. Etter absorpsjon er natriumvalproat 85-95% bundet til plasmaproteiner, men bare den ubundne formen trenger inn i hjernen. Halveringsperioden fra plasma varierer fra 5 til 16 timer. I dette tilfellet ligger det terapeutiske nivået i serum vanligvis i området fra 50 til 100 μg / ml. Men alvorlige anfall kan kreve høyere konsentrasjoner i blodet - opptil 150 μg / ml.

Valproinsyre metaboliseres ved konjugering med glukuronsyre i leveren og påfølgende utskillelse i urinen. Utgangsforbindelse også konjugeres med karnitin, glycin og koenzym A. Delvis valproinsyre også gjennomgår oksidasjon i mitokondriene for å danne to oksidative metabolitter - 2-propyl-2-pentenoivoy syre og 2-propyl-4-pentenoivoy syrer som utviser antiepileptisk aktivitet. Det antas at den første, også kjent som 2-N-valproinsyre er delvis ansvarlig for de terapeutiske og toksiske virkninger av valproat. Selv om effektiviteten er ofte opprettholdes i 1-2 uker etter at utgangsforbindelsen forsvant fra blodet, er det ukjent om dette er forklart ved akkumulering av 2-N-valproinsyre bindende valytroevoy-metabolitter eller vev med noen langsiktig fysiologiske forandringer.

Valproinsyre er forskjellig fra de fleste tradisjonelle antiepileptiske legemidler ved å blokkere, snarere enn å indusere, hepatiske mikrosomale enzymer, noe som øker sannsynligheten for visse stoffinteraksjoner. Ved utnevnelse av valproinsyre blir serumkonsentrasjonen av fenobarbital, ubundet fenytoin, lamotrigin og noen ganger etosuximid økt. På grunn av dette, bør dosen av barbiturat reduseres med omtrent en tredjedel når man legger valproinsyre til fenobarbital. Samtidig reduserer valproat serumkoncentrasjonen av karbamazepin, den totale fenytoin, i en likevektstilstand, og øker fraksjonen av karbamazepin til 10,11-epoksid. De fleste andre antiepileptiske legemidler øker lever clearance av valproat, noe som reduserer nivået i blodet. Derfor kan tillegg av fenytoin, fenobarbital, primidon, karbamazepin eller felbamat ledsages av en reduksjon i konsentrasjonen av valproinsyre.

Valproinsyre er et antiepileptisk legemiddel med et bredt spekter av virkninger, vist i fravær, delvise og sekundært generaliserte anfall, samt noen myokloniske og atoniske anfall. Det er stoffet av valget i behandlingen av generaliserte anfall hos pasienter med juvenil myoklonisk epilepsi. Valytinsyre kan brukes både som ionoterapi og i kombinasjon med andre antiepileptika, oftest fenytoin eller karbamazepin.

Behandling med valproinsyre bør startes gradvis, hovedsakelig på grunn av muligheten for bivirkninger fra mage-tarmkanalen, som er alvorlige dersom legemidlet umiddelbart foreskrives i høy dose. Selv om det vanligvis anbefales behandling å starte med en dose på 15 mg / kg / dag i tre delte doser, i henhold til eksisterende doseringsformer av legemidlet, er det mer hensiktsmessig å først foreskrive 125 mg 2 eller 3 ganger daglig. Derefter økes dosen med 125-250 mg hver 3-7 dager, avhengig av alvorlighetsgraden av anfall og bivirkninger. Den effektive dosen hos voksne er 250-500 mg oralt 3 ganger daglig, eller ca. 30 mg / kg / dag. Den anbefalte maksimumsdosen er 60 mg / kg / dag. Den terapeutiske konsentrasjonen i serum er 50-100 μg / ml, men i alvorlige tilfeller må det noen ganger økes til 150 μg / ml.

Valproat forårsaker hudutslett hos 1-5% av pasientene. Utslett blir noen ganger ledsaget av feber og lymfadenopati. Hepatotoksisk effekt er en mer alvorlig idiosynkratisk effekt, vanligvis utviklet innen 3 måneder etter at behandlingen er startet. Selv om forhøyede leverenzymer ofte oppdages, er hepatotoksisitet sjeldne. Analyse av dødsfall forårsaket av leverskade viste at de forekommer med en frekvens på 1:50 000 per år. Selv om denne indikatoren generelt er relativt lav, er pasientene under 3 år som tar flere stoffer, sannsynligheten for dødelig utfall på grunn av alvorlig leverskade 1: 600. Den 9. forholdet bør tas i betraktning ved administrering av valproinsyre i denne aldersgruppen. I kontrast, hos voksne som er på monoterapi med valproinsyre, er det ingen hepatotoksisk effekt med et dødelig utfall.

På grunn av valproinsyrebehandling ble sporadiske tilfeller av hemorragisk pankreatitt og cystisk fibrose også observert. Akutte idiosynkratiske hematologiske effekter består hovedsakelig i trombocytopeni og inhibering av blodplateaggregering. Neutropeni og benmargsundertrykkelse er sjeldne bivirkninger av valproinsyre.

I begynnelsen av behandlingen bivirkninger er forbundet primært med feilfunksjon i mage-tarmkanalen og inkluderer kvalme, oppkast, epigastrisk ubehag, diaré. Når du bruker tabletter i et skall som oppløses i tarmen, og tar stoffet med mat, er disse bivirkningene mindre vanlige. Bivirkninger av sentralnervesystemet er mindre markert enn når du tar fenobarbital, fenytoin eller karbamazepin, selv om noen pasienter med markert sedasjon, ataksi, dobbeltsyn, svimmelhet, eller mer sjelden, encefalopati eller hallusinasjoner. Postural tremor med valproinsyre er mer uttalt enn med andre antiepileptika.

Med langvarig opptak, er den viktigste bivirkningen som begrenser videre bruk av legemidlet en tendens til å øke kroppsvekten, mindre ganger reduseres den. Mekanismen med økende kroppsvekt forblir uklar. Noen eksperter mener at hovedrollen er spilt av inhibering av beta-oksidasjon av fettsyrer og økt appetitt. Ved langvarig bruk av valproat, perifert ødem og alopecia er mulig, har noen pasienter amenoré og et brudd på seksuell funksjon.

Valproinsyre forårsaker ofte hyperammonemi, noe som ikke nødvendigvis reflekterer leverdysfunksjon og kan være forbundet med en blokkering av nitrogenmetabolisme. Karnitin, involvert i transport av fettsyrer gjennom mitokondriamembraner, kan gjenopprette nitrogenbalanse, selv om det ikke foreligger bevis for at formålet med denne forbindelsen er effektiv i fravær av dens mangel.

Valproinsyre har en teratogen effekt. Rapporter av utviklingsfeil hos nevrale rør hos barn hvis mødre fikk valproinsyre under graviditeten, oppsto først i 1981. Generelt forekommer dysfunksjonell syndrom hos 1-2% av barna hvis mødre tok stoffet i løpet av første trimester av svangerskapet. Det antas at å ta folsyre reduserer risikoen for denne komplikasjonen. En liten andel av avkomene har også andre små anomalier i utviklingen av ansikt og fingre.

I USA er valproinsyre tilgjengelig i form av 250 mg tabletter og en sirup som inneholder 250 mg natriumsaltet av valproat i 5 ml av oppløsningen. Valproinsyre-derivat divalproeksnatrium er tilgjengelig i form av kapsler med 125 mg mikrogranuler og 125, 250, 500 mg tabletter med forsinket frigivelse. Nylig er det også utviklet et skjema for parenteral administrering (100 mg / ml i et 5 ml hetteglass). Parenteralt administreres legemidlet ved infusjon med en hastighet på 20 mg / min i en dose tilsvarende den som gis oralt.

Suktsinimidы

Etosuximid, kjemisk nær fenytoin, er stoffet som er valgt for fravær (petit mal).

Ethosuximide blokkerer pentylentetrazol-anfall, men ikke anfall forårsaket av maksimal elektroshock eller Kindling-aktivering av amygdala. Det er også relativt ineffektivt i anfall forårsaket av bicukullin, N-metyl-D-aspartat, strychnin eller allylglycin.

Handlingsspekteret av etosuximid er smalere enn for de fleste andre anti-epileptiske legemidler. Det er effektivt, hovedsakelig med etosuximid fravær og i mindre grad med myokloniske og atoniske anfall, men har ingen effekt i andre typer anfall. Denne aktivitetsselektiviteten indikerer at stoffet hovedsakelig påvirker det thalamokortale regulatorsystemet som genererer rytmisk toppbølgeaktivitet. Talaminsystemet-nevronene har en spesiell type ionkanal - Terskelkalsiumkanaler med lav terskel, som forårsaker utslipp av nevroner når membranpotensialet endres - i en tid da hyperpolarisering erstattes av relativ depolarisering. Ethosuximid blokkerer delvis disse lavtløpende kalsiumkanaler, og kan derfor hemme toppbølgeaktiviteten generert av det thalamokortiske systemet.

Selv om ulike hypoteser ble foreslått som forklarer de positive effektene av etosuximid i fravær, kunne ingen av dem bekreftes. Således antok vi at virkningen av etosuksimid knyttet til evnen til å inhibere syntesen av GABA i hjernen, så vel som aktiviteten av natrium-kalium-ATP-avhengige kanaler i membranen, men denne virkning observeres kun ved svært høye konsentrasjoner, noe som vanligvis ikke oppnås i hjernen mens man tar stoffet. Innvirkning på GABAergic, glutamatergic, og dopaminerge overføring er ikke tilstrekkelig til å forklare handlingen av etosuksimid.

Ethosuximide er en vannløselig substans som lett absorberes etter inntak. Maksimal konsentrasjon i blodet er nådd 1-4 timer etter administrering. Når sirupen brukes, absorberes stoffet raskere enn når man tar kapselen. Ethosuximide er fordelt i et rom som tilsvarer det totale volumet av vann i kroppen, mens mindre enn 10% av legemidlet binder seg til serumproteiner. Det krysser enkelt blod-hjernebarrieren, så konsentrasjonen i CSF er omtrent lik konsentrasjonen i serumet. Hos barn er halveringsperioden for etosuximid 30-40 timer, hos voksne 40-60 timer. Ca 20% av etosuximid utskilles uendret i urin, resten metaboliseres, hovedsakelig ved oksidasjon. Identifiserte 4 metabolitter dannet ved involvering av det hepatiske CYP3A-enzymsystemet. Alle er farmakologisk inaktive. Ethosuximid, i mindre grad enn andre antiepileptiske stoffer, interagerer med andre legemidler, da det bare binder i liten grad med serumproteiner. Variabel interaksjon ble observert mellom etosuximid på den ene side og fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, valproinsyre, på den annen side, er imidlertid denne interaksjonen ikke konstant og har vanligvis ikke klinisk betydning. I innsatsen til preparatet ble det observert muligheten for å øke serumkonsentrasjonen av fenytoin med tilsetning av etosuximid.

Ethosuximid er angitt i fravær. Selv om det ikke er noen formelle aldersgrenser i forbindelse med denne indikasjonen, forekommer slike anfall vanligvis hos barn som oftest foreskriver etosuximid. Tidligere ble etosuximid også brukt i kombinasjon av fravær og tonisk-klonisk anfall, vanligvis sammen med fenytoin. Foreløpig, i dette tilfellet, i utgangspunktet ty til motor terapi med valproinsyre. På grunn av muligheten for hepatotoksisk effekt hos barn med valprosyre, forblir den relativt høye kostnaden, etosuximid, det valgte stoffet for epilepsi, manifestert bare ved fravær. Valproinsyre er det valgte stoffet når kombinasjoner av fravær med andre typer anfall eller atypiske fravær.

Hos pasienter 3-6 år er initial dose av etosuximid 250 mg en gang daglig (i form av kapsler eller sirup). Hver 3-7 dag øker dosen med 250-500 mg, vanligvis opptil 20 mg / kg / dag. Den terapeutiske konsentrasjonen i blodet er vanligvis 40 til 100 μg / ml, men i resistente tilfeller må den økes til 150 μg / ml. Dette forholdet ligger nær den terapeutiske konsentrasjonen av valproinsyre. På grunn av den lange halveringsperioden kan etosuximid tas en gang daglig. Men når bivirkninger (kvalme, oppkast) oppstår, anbefales det å bytte fra 2 til 4 ganger. Fraksjonal administrasjon er nyttig i begynnelsen av behandlingen, slik at man kan minimere bivirkninger. Den hyppigst doseavhengige effekten av etosuximid er ubehag i magen. I tillegg kan stoffet forårsake anoreksi, vekttap, døsighet, svimmelhet, irritabilitet, ataksi, tretthet, hikse. En liten andel barn opplever psykiatriske bivirkninger i form av atferdsendringer, aggresjon, mindre hallusinasjoner, vrangforestillinger eller alvorlig depresjon. Effekten av etosuximid på kognitive funksjoner ble evaluert i bare noen få studier. Det er tilsynelatende mindre signifikant enn for barbiturater.

Idiosynkratiske bivirkninger forbundet med bruk av etosuximid inkluderer hudutslett, erytem multiforme, Stevens-Johnsons syndrom. Noen ganger forårsaker ethosuximid, som andre antiepileptiske stoffer, et lupus-lignende syndrom. Blant de alvorligste, men sjeldne bivirkningene av etosuximid, er det nødvendig å reversere undertrykkelsen av hematopoiesis, inkludert aplastisk anemi og trombocytopeni. I lys av denne muligheten anbefales periodisk klinisk blodanalyse ved behandling av legemidler. Nedgangen i antall granulocytter er snarere en doseavhengig transient respons, i stedet for de første manifestasjoner av aplastisk anemi, men denne bivirkningen krever regelmessig overvåking.

Bivirkninger ved langvarig bruk av etosuximid observeres sjeldnere enn ved bruk av andre antiepileptika. Det er separate beskrivelser av tilfeller av skjoldbruskkjertel, immunreversjon, nedsatt serumnivå av kortikosteroider, ekstrapyramidale lidelser. Det er tilfeller der etosuximid bidro til økningen i anfall. Denne effekten kan oppstå hos pasienter med atypisk fravær og fører til utseende av tidligere savnede generaliserte tonisk-kloniske anfall, men oftere forverres tilstanden hos pasienter med myokloniske og partielle anfall.

Ethosuximide er i stand til å forårsake en teratogen effekt, tilrettelagt av mangelen på binding til serumproteiner og hydrofilitet, noe som letter penetrasjonen av legemidlet gjennom moderkaken og i morsmelk. Selv om det ikke er klare bevis på evnen til etosuksimid (separat fra andre antiepileptika) induserer misdannelser, under graviditet, skal denne medisinen bare når dets terapeutiske effekt er tydelig større enn risikoen for mulige komplikasjoner.

Ethosuximid bør trekkes tilbake gradvis for å unngå økende fravær eller utseendet av en fraværsstatus.

I USA er etosuximid tilgjengelig i kapsler på 250 mg og en sirup som inneholder 250 mg i 5 ml. Startdosen hos barn fra 3 til 6 år er 250 mg per dag, hos personer over 6 år, 500 mg. Den daglige dosen økes med 250 mg hver 3-7 dager til en terapeutisk eller toksisk effekt er nådd, opp til maksimalt 1,5 g / dag. Selv om behandlingen vanligvis begynner med en 2-3 ganger administrering av legemidlet, kan i fremtiden med god tolerans av pasienten overføres til en enkelt dose av legemidlet. Den optimale dosen er vanligvis 20 mg / kg / dag.

Andre succinimider

I tillegg til etosuximid brukes to andre succinimider, metsuksimid og fensuximid i klinisk praksis. Etosuximid er noe mer aktivt enn andre succinimider i modellen av pentylentetrazol-anfall i forsøksdyr og er følgelig mer effektivt for fravær hos mennesker. I kontrast er metsuksimid - den mest effektive succinimides i anfall, provosert av maksimal elektrisk støt. Dette gjør det mulig for oss å anbefale det som et sekundært stoff i behandlingen av partielle anfall.

Metsuximide absorberes godt etter inntak, med konsentrasjonen i blodet som blir maksimalt 1-4 timer etter administrering. Legemidlet metaboliseres raskt i leveren og utskilles i urinen. Den aktive metabolitten, N-desmethylmetussuximid, har en halvelimineringsperiode på 40 til 80 timer. Flere andre metabolitter kan også ha en klinisk effekt. Virkningsmekanismen for metsuximid er sannsynligvis lik etosuximid.

Metsuximid er indikert for fravær og brukes som et sekund- eller tredje-linjemedikament i denne tilstanden. Metsuximid brukes også til behandling av komplekse partielle anfall som er resistente mot terapi. Behandlingen starter vanligvis med en dose på 300 mg / dag, da økes den med 150-300 mg / dag hver 1-2 uke til terapeutiske eller giftige effekter oppnås, opptil 1200 mg / dag. Serumkonsentrasjonen av metsuximid er vanligvis så liten at den ikke kan måles; den terapeutiske konsentrasjonen av N-desmetylmetoksysuimid varierer fra 10 til 50 ug / ml. Metsuximid øker serumkonsentrasjonen av fenytoin og fenobarbital, og forbedrer også omdannelsen av karbamazepin til 10,11-epoksid.

Bivirkninger forbundet med å ta metsuximid er relativt vanlige og inkluderer døsighet, svimmelhet, ataksi, gastrointestinale sykdommer, redusert antall blodceller, hudutslett (inkludert Stevens-Johnsons syndrom). Andre bivirkninger er mulige fra de som er forårsaket av etosuximid.

Fensuksimid vist i fravær, men kan noen ganger brukes som et andre eller tredje linjemedikament for andre typer anfall. Legemidlet er tilgjengelig i kapsler på 500 mg. Startdosen er vanligvis 500 mg / dag, deretter øker hver 3-7 dager til effekten oppnås, maksimum hos voksne opptil 1 g 3 ganger daglig. Bivirkninger er de samme som ved bruk av etosuximid og metsuximid.

Felbamat

Felbamate - 2-fenyl-1,3-propandiol-dicarbamat - var det første antiepileptiske legemidlet som ble introdusert i den brede praksis etter valproinsyre. For tiden, før du foreskriver stoffet, er det nødvendig å advare pasienten om mulige bivirkninger og få informert samtykke fra ham. I de siste årene har stoffetes popularitet økt noe.

Felbamate ble utviklet som en analog av meprobamat, en tranquilizer mye brukt før utseendet av benzodiazepiner. Felbamate er aktivt mot anfall forårsaket av maksimal elektroshock hos mus og rotter, så vel som med pentylentetrazol-anfall, selv om det i sistnevnte tilfelle er mindre effektivt. Felbamate blokkerer også anfall forårsaket av andre kramper, hemmer viklingsaktivering av amygdala, reduserer fokalmotorangrep i mus, forårsaket av eksponering av aluminiumhydroksid til hjernebarken. I toksikologiske studier på dyr ble det identifisert felbamatsikkerhet, noe som førte til falsk tillit til stoffets gode toleranse.

Felbamate interagerer med natriumkanaler av nevroner og reseptorer av excitatoriske aminosyrer. Effekten av felbamat på natriumkanaler ligner karbamazepin og fenytoin. Felbamate hemmer langvarig utslipp av nevroner, sannsynligvis fordi det forlenger perioden der kanalen er i inaktiv tilstand. Felbamate blokkerer også glycinbindingsstedet, som regulerer aktiviteten til glutamat NMDA-type reseptorer i hjernen. I tillegg blokkerer felbamate direkte quizvalente glutamatreseptorer. På grunn av disse effektene kan felbamat ha nevrobeskyttende og antiepileptiske effekter.

Felbamate absorberes godt etter inntak, til tross for begrenset oppløselighet i vann. På grunn av sin lipofilitet krysser det enkelt blod-hjernebarrieren, og nivået i cerebrospinalvæsken tilsvarer omtrent konsentrasjonen i serumet. Omtrent 25% av dosen er assosiert med serumproteiner; Halver elimineringsperioden varierer fra 1 til 22 timer. Selv om stoffet ikke ser ut til å indusere enzymer som er ansvarlige for sin egen metabolisme, kan bakgrunnsadministrasjonen av andre midler som inducerer mikrosomale enzymer, eliminere halv-elimineringsperioden for felbamat fra 20 til 14 timer. Det omtrentlige volumet av felbamatfordeling er 0,8 l / kg. Selv om det ikke var noen klar sammenheng mellom konsentrasjonen av stoffet og den terapeutiske effekten, tyder kliniske studier på at den terapeutiske konsentrasjonen kan variere fra 40 til 100 μg / ml.

Felbamate gjennomgår førsteordens metabolisme med det hepatiske mikrosomale enzymsystemet. Det induserer hepatiske mikrosomale enzymer og kan forbedre metabolismen av andre legemidler som fungerer som substrater for disse samme enzymer. Blant metabolitter av felbamat er monokarbamat og konjugert felbamat, så vel som flere andre forbindelser dannet i en mindre mengde. Ca 50% av den absorberte dosen utskilles uendret i urinen.

Interaksjon av felbamat med andre legemidler kan ha stor klinisk betydning. Generelt øker serumkoncentrasjonen av andre antiepileptika, spesielt fenytoin, valproinsyre og barbiturater, med 20-50%. Når det kombineres med karbamazepin, reduseres konsentrasjonen av karbamazepin selv, men nivået på 10,11-epoksid øker vanligvis. Noen av disse interaksjonene forekommer ved epoksydhydrolasenzymnivået, som er involvert i metabolismen av karbamazepin, 10,11-epoksid og fenytoin. På den annen side øker fenytoin og karbamazepin metabolismen av felbamat, noe som fører til en reduksjon i serumnivået med 15-30%. Felbamate påvirker også serumkonsentrasjonen av noen andre legemidler, spesielt hvis de konkurrerer om de samme mikrosomale enzymer. Av spesiell oppmerksomhet er det faktum at felbamat senker metabolismen av Coumadin og kan forbedre effekten.

Effektiviteten av felbamat ble evaluert, hovedsakelig med partielle anfall med eller uten sekundær generalisering. Dette var det første antiepileptiske legemidlet som ble brukt til å utføre den preoperative testen - han ble foreskrevet til pasienten ved slutten av preoperativ overvåking. Legemidlet forårsaket en positiv effekt hos 40-45% av pasientene med partielle anfall. Effektiviteten av felbamat i partielle anfall i sammenligning med valproinsyre ble påvist i en studie utført hos poliklinere. I en annen studie ble det vist å være effektiv hos pasienter med Lennox-Gastaut syndrom hos pasienter med polymorfe (toniske, atoniske og andre) anfall som er resistente mot tidligere brukte antiepileptika. I små kliniske studier har det også vist seg at felbamat også kan være nyttig i fravær og juvenil myoklonisk epilepsi, noe som gjør at den kan betraktes som et bredspektret antiepileptisk legemiddel.

Felbamate er tilgjengelig i tabletter på 400 og 600 mg. I lys av faren for en alvorlig toksisk effekt, bør legemidlet kun administreres etter at andre terapeutiske alternativer har vist seg å være ineffektive. Avhengig av hvor vanskelig situasjonen er, starter behandlingen med en dose på 300 eller 600 mg 2 ganger daglig. Derefter økes dosen med 300-600 mg hver 1-2 uke, oftest opp til 1200 mg 3 ganger daglig. Noen pasienter krever lavere doser for å oppnå effekten, mens andre krever en økning i dosen til 4.800 mg / dag eller en individuell toleranse terskel. Hos barn er startdosen 15 mg / kg / dag, og den økes hver uke med 30-45 mg / kg / dag, maksimalt 3000 mg / dag. Å ta stoffet sammen med mat kan redusere sannsynligheten for bivirkninger fra mage-tarmkanalen. Hos pasienter som tar felbamat, er det nødvendig med en vanlig klinisk analyse av blod- og leverprøver.

I toksikologiske studier på rotter ble den dødelige dosen av felbamat ikke bestemt, siden enda en stor dose av stoffet ikke forårsaket noen farlige komplikasjoner. Likevel, etter introduksjonen i praksis, viste det sig at stoffet er i stand til å forårsake svært alvorlige bivirkninger hos pasienter. Dose-relaterte bivirkninger inkluderer gastrointestinal dysfunksjon, vekttap, hodepine, søvnløshet, atferdsendringer hos barn. Felbamate har en mindre negativ effekt på kognitiv funksjon og total aktivitet enn andre antiepileptika. Faktisk kan det til og med forbedre læring og minne. Mens for enkelte pasienter, kan vekttap være en ønskelig effekt, for andre er denne effekten ugunstig. Når søvnløshet oppstår, må den siste dosen av stoffet ofte flyttes til dagtid. På grunn av muligheten for kvalme, må stoffet tas med mat eller sukralfat. Med hodepine, bruk konvensjonelle analgetika. Sannsynligheten for bivirkninger ved bruk av felbamat er mye høyere når den kombineres med andre legemidler, som bestemmes av muligheten for narkotikainteraksjon.

Omtrent 1500 pasienter var involvert i kliniske studier av felbamat før utslipp til markedet, inkludert 366 personer som tok stoffet i to studier som evaluerte effekten av monoterapi. Gjennomsnittlig i disse studiene tok pasientene stoffet i ca 1 år. 12% av pasientene trakk seg tilbake fra kliniske studier på grunn av bivirkninger. Videre var det ingen signifikante abnormiteter i kliniske blodprøver eller leverfunksjonsprøver, bortsett fra noen få tilfeller av forbigående leukopeni, trombocytopeni eller anemi. I kliniske studier ble det ikke observert noen tilfelle av aplastisk anemi. Imidlertid er det rapportert 31 tilfeller av aplastisk anemi forbundet med felbamat. Alle av dem dateres tilbake til 1994. For perioden 1995-1997 informerte produsenten ikke om ytterligere tilfeller. I gjennomsnitt ble aplastisk anemi diagnostisert 6 måneder etter initiering av felbamat (spredningen var 2,5 til 12 måneder). De fleste pasienter som utviklet denne komplikasjonen hadde tidligere immunologiske abnormiteter, andre hadde alvorlige sykdommer eller tidligere episoder av hematologiske komplikasjoner mens de tok andre antiepileptika. Ikke desto mindre ble det ikke funnet noen spesifikk prognostisk faktor som bestemmer utviklingen av aplastisk anemi. Av 31 pasienter med aplastisk anemi døde 8 av denne komplikasjonen.

Hos 14 pasienter med felbamatbehandling utviklet en alvorlig hepatotoksisk effekt på 0,5-10 måneder. Selv om de fleste av disse pasientene samtidig tok flere stoffer, tok flere bare felbamat.

Risikoen for aplastisk anemi og leverskade begrenset bruken av felbamat betydelig og førte til at stoffet ble trukket tilbake fra markedet. Imidlertid trodde mange pasienter og deres støttegrupper at det i flere tilfeller var det eneste effektive og tolerable middelet, og insisterte på at felbamat forblir tilgjengelig. På grunn av risikoen må pasientene imidlertid undertegne et informert samtykke før utnevnelsen av felbamate. Produsenten anbefaler at man tar en klinisk blodprøve og leverforsøk hver 1-2 uke på bakgrunn av å ta Felbamate, selv om dette er ubeleilig for de fleste pasienter. Det antas at risikoen for komplikasjoner minker etter et år med behandling, og følgelig reduseres behovet for laboratorieovervåkning. Videre er det ikke noe bevis på at laboratorieovervåking vil redusere sannsynligheten for å utvikle aplastisk anemi eller en hepatotoksisk effekt. Likevel bør klinikeren og pasienten utvikle en laboratoriekontrollplan som passer dem begge. Pasienter og deres slektninger bør også varsles om behovet for å rapportere øyeblikkelig når uvanlige infeksjoner, blødninger, blåmerker, blep eller gulsott forekommer.

Felbamate frigjøres i form av tabletter på 400 og 600 mg og en suspensjon for oral administrering inneholdende 600 mg i 5 ml.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Gabapentin

Gabapentin - 1-aminometylcykloheksanacetat - ble introdusert i USA i 1993. Legemidlet er en analog av GABA, og dets cykloheksan-ringstruktur er utformet for å lette penetrering i hjernen. Gabapentin blir brukt som et hjelpemiddel ved partielle og sekundært generaliserte anfall, i tillegg til et antall av tilstander av ikke-epileptisk karakter, herunder smertesyndromer, bipolar sykdom, restless leg syndrom.

Selv om gabapentin ble utviklet som en analog av GABA, har den lav affinitet for GABA-reseptorer og enzymer som er ansvarlige for syntese og nedbrytning av denne nevrotransmitteren. Det har også minimal virkning på bremse-postsynaptiske potensialer formidlet av GABA. Det foreslås at virkningen av gabapentin er assosiert med en økning i den intracellulære konsentrasjonen av GABA, på grunn av effekten på aminosyre transportsystemet. Dette systemet, som bærer store nøytrale aminosyrer, som L-fenylalanin og leucin, finnes i membranene i nevroner og glialceller. Mekanismen for interaksjon av gabapentin med en bærer i tynntarmen og hjernen fortsetter å bli studert. Bindingsstedene for radioaktivt gabapentin i hjernen er forskjellige fra de som kjente nevrotransmittere og neuromodulatorer interagerer med. Den høyeste bindingen av gabapentin er observert i overflatelagene til neocortexen, de dendritiske områdene av hypokampen og det molekylære lag av cerebellumet. På eksperimentelle modeller bemerkes det at den maksimale antikonvulsive effekten utvikler seg noen få timer etter intravenøs administrering. Denne gangen kan det være nødvendig å konvertere gabapentin til et annet stoff eller for å oppnå en effektiv medisinkonsentrasjon i en kritisk sektor av cellen. Selv om gabapentin har noen effekt på natriumkanaler av nevroner, frigjøringen av monoaminer og kalsiumionkanaler i hjernen, er det usannsynlig at dets terapeutiske effekt var forbundet med disse mekanismene. Det foreslås at gabapentin er i stand til å interagere med aminosyrene i Krebs syklusen, og påvirker mengden av glutamat frigjort av nevroner. Det er også antatt at gabapentin i noen situasjoner kan ha nevrobeskyttende effekter.

På eksperimentelle modeller blokkerer gabapentin også aktivt anfall forårsaket av maksimal elektroshock, som fenytoin. Samtidig har den bare en mild effekt med pentylentetrazol-anfall og er ineffektiv i fraværsmodeller hos rotter og myokloniske anfall i lysfølsomme bavianer. Gabapentin øker epileptisk terskel og reduserer dødeligheten når den administreres til gnagere N-metyl, D-aspartat. I tillegg svekkes det epileptiske anfall forårsaket av å håndtere aktivering av limbiske strukturer hos gnagere. Disse dataene tyder på at gabapentin skal være mest effektivt ved delvise og sekundært generaliserte anfall.

Selv om absorpsjon av gabapentin øker med økende doser, reduseres andelen av det absorberbare legemidlet. Det antas at denne ikke-lineære regularitet skyldes metning av bæreren av L-aromatiske aminosyrer i mage-tarmkanalen, som sikrer absorpsjon av legemidlet. Dermed fører en økning i dosen på mer enn 4.800 mg / dag til en liten økning i konsentrasjonen av legemidlet i serum. Gabapentin binder ikke praktisk talt til myseproteiner og utskilles uendret i urin og avføring. Siden gabapentin ikke metaboliseres, hemmer det ikke eller fremkaller hepatiske mikrosomale enzymer. Disse funksjonene forutbestemmer det lave potensialet for narkotikainteraksjon, som bekreftes av både farmakokinetiske studier og klinisk erfaring. Andre antiepileptika har ingen signifikant effekt på nivået av gabapentin i blodet, og vice versa. Selv om samtidig administrering av antacida reduserer absorpsjonen av gabapentin med ca. 20%, og når cimetidin foreskrives, økes serumnivået av gabapenin med 10%, disse interaksjonene har vanligvis ingen klinisk betydning. Gabapentin endrer ikke metabolisme av østrogener og svekker ikke, og dermed deres prevensjonseffekt.

Halverelueringsperioden for gabapentin varierer fra 5 til 8 timer, slik at stoffet skal tas 3-4 ganger daglig. Nivået av gabapentin i blodet korrelerer tydeligvis ikke med klinisk effekt, selv om det antas at den terapeutiske konsentrasjon ligger i området 2 til 4 μg / ml. I noen tilfeller bør konsentrasjonen av stoffet i blodet økes til 10 μg / ml eller terskelen for individuell toleranse.

Minst fem kontrollerte studier av effekten av gabapentin i doser fra 600 til 1800 mg og flere langtidsstudier på stoffssikkerhetsområdet er utført. Ca 20-30% av pasientene med anfall som er resistente mot tidligere foreskrevne legemidler, gir tilsetning av gabapentin en god effekt, det vil si redusere forekomsten av anfall med 50% eller mer sammenlignet med grunnlinjen. Klinisk erfaring viser at når et legemiddel administreres i doser på 2400-4800 mg / dag, øker andelen personer med god respons på legemidlet samtidig som et gunstig terapeutisk forhold opprettholdes, men disse dataene skal bekreftes av kontrollerte studier. I små kliniske studier har det ikke vært mulig å demonstrere effekten av gabapentin i fravær, myokloniske og atoniske anfall. Selv om stoffet ikke er offisielt godkjent i USA for bruk som monoterapi, har to studier av effekten av monoterapi med gabapentin blitt fullført. I en av dem ble en hurtig titrering av dosen opp til 3600 mg / dag ved bruk av den preoperative overvåkingsmetoden utført hos pasienter med sykehus. Monoterapi med gabapentin viste seg å være mer effektiv sammenlignet med placebo, med delvise og sekundært generaliserte anfall. I studien av poliklinere kunne imidlertid ikke effektiviteten av stoffet påvises. Det foreslås at dette kan forklares ved feilberegninger i studieprotokollen, siden en betydelig andel av pasientene opplevde en økning i anfall blant karbamazepin, noe som påvirket ytelsen til gabapentin.

Gabapentin er tilgjengelig i tabletter på 100,300 og 400 mg. En væskeform for oral eller parenteral administrering er ikke utviklet. Produsenten anbefaler 300 mg en gang daglig på den første behandlingsdagen, på den andre dagen - samme dose, men to ganger daglig. Fra og med den tredje dagen blir stoffet tre ganger daglig. En raskere titrering av dosen, for eksempel hvis behandlingen starter med en dose på 300 mg 3 ganger daglig, tolereres vanligvis godt. Med god toleranse kan daglig dose økes med 300 mg hver 3-7 dager til effekten oppnås, vanligvis opp til 1800 mg / dag. Likevel viser klinisk erfaring at i noen pasienter er høyere doser effektive - 3600 mg / dag eller mer. Selv om overvåkning av serumkonsentrasjonen av legemidlet ikke bidrar til å velge den effektive dosen, er det noen ganger bestemt å vurdere pasientens overholdelse eller andre indikasjoner. Utvalget av terapeutiske konsentrasjoner er fra 2 til 10 μg / ml. Tilsetningen av gabapentin, som en regel, ikke krever et dosejustering av andre antiepileptika, selv om de er individuell. Ved tilsetning av gabapentin med andre stoffer er noen ganger observert farmakodynamiske interaksjonen (for eksempel, vertigo forsterkning når de tilsettes til karbamazepin eller gabapentin økning søvnighet gabapentin i kombinasjon med de fleste andre antiepileptiske midler), selv om konsentrasjonen av legemidler i blod ikke varierer. Ved mottak av gabapentin er vanligvis ikke behov for hyppig kontroll av fullstendig blodtelling, men noen leger finner hensiktsmessig fra tid til annen for å utføre kliniske blodprøver, og undersøke graden av leverenzymer.

Toksikologiske studier hos dyr har vist at gabapentin tolereres godt av rotter med akutt administrasjon i doser på opptil 8 g / kg, og hos aper - i en dose på opptil 1,25 g / kg. Hos mannlige Wistar gabapentin er veksten av svulster fra bukspyttkjertel-akinarceller, som regnes som hyperplasi eller godartet neoplasma, observert. Imidlertid påvirker disse svulstene ikke dødeligheten og er tilsynelatende en artsspesifikke komplikasjon. Det er ikke noe bevis på at personer som tar gabapentin øker risikoen for å utvikle kreft i bukspyttkjertelen.

Doseavhengige bivirkninger inkluderer døsighet, ataksi, svimmelhet, tretthet. I noen tilfeller er gastrointestinale sykdommer notert. I dobbeltblindede, placebokontrollerte studier, gikk pasienter som tok gabapentin ikke ut oftere (<5%) enn de som tok placebo, noe som indikerer en utmerket toleranse for legemidlet.

Hittil har erfaring med gabapentin anslått 450.000 pasientår. Selv om det er noen rapporter om idiosynkratiske bivirkninger, inkludert hudutslett og en reduksjon av antall blodceller, er alvorlige allergiske reaksjoner ekstremt sjeldne. Graden av sikkerhet for dette legemidlet i svangerskapet er ukjent. Generelt overgår gabapentin til overførbarhet og sikkerhet betydelig andre antiepileptika.

Lamotrigin

Lamotrigin - 3,5-diamino-6-2,3-diklorfenyl-1,2,4-triazin - et annet nylig oppstått antiepileptisk legemiddel. I utgangspunktet ble det utviklet som en inhibitor av folsyre syntese, siden det ble antatt at denne effekten er forbundet med antiepileptisk effekt av fenytoin og fenobarbital. Men nå har det blitt tydelig at effekten på utveksling av folsyre ikke er den viktigste mekanismen for lamotrigin-virkning.

Lamotrigin blokkerer anfall forårsaket av maksimal elektroshock, håndtering aktivering, og lysfølsomme anfall i laboratoriedyr. I tillegg har det en effekt, om enn relativt svak, på pentylentetrazol-anfall.

Lamotrigin blokkerer langvarig høyfrekvent utladning av nevroner på samme måte som fenytoin og karbamazepin. Det antas at denne effekten er forklart av virkningen på de potensielle avhengige natriumkanaler av nevroner og forlengelsen av cellens refraktære periode. Lamotrigin hemmer også frigjøringen av glutamat, noe som indikerer en mulig nevrobeskyttende effekt av lamotrigin. Tilsynelatende påvirker det ikke klorkanaler, så vel som GABAergic, dopaminergic, noradrenergic, muscarinic og adenosin systemer i hjernen.

Lamotrigin absorberes godt når det tas oralt (både med og uten mat). Biotilgjengeligheten er nær 100%. Konsentrasjonen i serum når en topp 2-3 timer etter å ha tatt stoffet. Lamotrigin er 55% bundet til serumproteiner. Volumet av fordelingen er 0,9-1,3 l / kg. Lamotrigin metaboliseres i leveren, hovedsakelig ved konjugering med glukuronsyre. Hovedmetabolitten, 2-N-glukuronsyre-konjugatet, utskilles i urinen. Eliminering av lamotrigin er lineær i forhold til dosen, som tilsvarer kinetikken i første rekkefølge.

Selv lamotrigin bare har en minimal effekt på nivået av andre antiepileptika i serum, betyr forsterke eller inhibere aktiviteten av leverenzymer, kan i betydelig grad påvirke metabolisme av legemidlet. Således er monoEliminasjonsHalverings lamotrigin 24 timer, men samtidig med middel som induserer slike leverenzymer (for eksempel fenytoin, fenobarbital og karbamazepin), eliminasjonshalveringstiden redusert til 12 timer. Omvendt, valproinsyre, - en inhibitor av mikrosomale enzymsystem - strekker lamotrigin halverings til 60 timer. Likeledes avhenger hyppigheten av lamotrigin i løpet av dagen av stoffene som det kombineres med. Selv om lamotrigin induserer sin egen metabolisme, er det uklart om dette er klinisk relevant.

I USA ble lamotrigin introdusert i klinisk praksis i 1994, men i andre land er det tidligere brukt. Kliniske studier i USA har bekreftet effekten av lamotrigin som en adjuvans for delvise og sekundært generaliserte anfall. I tre store studier var det mer enn 50% reduksjon i forekomsten av anfall sammenlignet med grunnlinjen hos 20-30% av pasientene. I gjennomsnitt, når man tok stoffet i en dose på 300-500 mg / dag, reduserte frekvensen av anfall med 25-35%. Flere nyere kliniske studier har vist at lamotrigin også kan brukes som en monoterapi. Små kliniske studier og klinisk erfaring indikerer at den kan være effektiv ikke bare med delvise og sekundært generaliserte anfall, men med fravær, myokloniske, atoniske og polymorfe anfall. En klinisk studie viste også at lamotrigin er effektiv i Lennox-Gastaut syndrom. Selv om stoffet hovedsakelig brukes i delvise og sekundært generaliserte anfall, anser enkelte klinikere å være et nyttig alternativ i primære generaliserte anfall som er resistente mot konvensjonell terapi. Det finnes separate rapporter om bruk av stoffet i ikke-epileptiske sykdommer, inkludert kroniske smertesyndrom, bipolar lidelse, bevegelsesforstyrrelser, neurodegenerative sykdommer. Formelt har effekten og sikkerheten til lamotrigin under disse forholdene imidlertid ikke blitt bevist.

Lamotrigin er tilgjengelig i tabletter på 25, 100, 150 og 200 mg. Ved monoterapi er den effektive dosen vanligvis 300-500 mg / dag. Når det kombineres med valproinsyre, som kan doble konsentrasjonen av legemidlet i serum, bør doseringsgrensen holdes til den nedre grensen for det angitte området. Den øvre grensen for doseområdet er imidlertid ikke klart bestemt. I noen tilfeller er det foreskrevet i en dose på 1 g / dag og enda høyere. Selv om nivået av stoffet i serum er dårlig korrelert med den terapeutiske eller giftige effekten, viser erfaringen at den skal opprettholdes i området 2 til 10 μg / ml (i henhold til andre data, fra 2 til 20 μg / ml).

Behandling med lamotrigin bør startes gradvis for å unngå hudutslett. Produsenten anbefaler at pasienter over 16 år begynner behandling med en dose på 50 mg daglig, etter 2 uker økes dosen til 100 mg / dag. Denne dosen er også bevart i 2 uker, hvoretter den økes med 100 mg hver 1-2 uke til ønsket nivå. Hvis titreringen er for rask, kan det forekomme hudutslett. Når en langsommere titrering behandling starter med en dose på 25 mg, som ble tatt i 1 uke og deretter dosen økes med 25 mg ukentlig inntil den når 100-200 mg / dag. Deretter går du til 100 mg tabletter og øker deretter dosen med 100 mg / dag hver 2. Uke til den ønskede kliniske effekten oppnås. Dersom pasienten mottar samtidig valproinsyre, lamotrigin begynne behandlingen med en dose på 25 mg per dag, etter 2 uker ved å bytte til et daglig inntak av 25 mg, og igjen etter 2 uker fortsette for ytterligere å øke dosen på 25-50 mg hver 1-2 uker inntil klinisk effekt. Ved en dose titrering periode av lamotrigin behandling med andre antiepileptiske midler er generelt fortsettes ved den samme dose, og bare etter lamotrigin dose når den nedre grenseområde av effektive doser (200-300 mg / dag), ved å starte dosejustering eller kansellering av andre midler. Med monoterapi og i kombinasjon med valproinsyre kan lamotrigin gis en gang daglig. Når det kombineres med fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, felbamat, og andre medikamenter som induserer hepatiske mikrosomale enzymer lamotrigin administrert to ganger daglig.

Den viktigste bivirkning mens man tar lamotrigin - hudutslett, som kan ha form av en enkel morbilliform eller maculopapular utslett eller en mer utbredt og alvorlig skade på type erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse. I kontrollerte kliniske studier var forekomsten av hudkomplikasjoner hos voksne 10% (i placebogruppen, 5%). Det skal bemerkes at denne figuren tilsvarer verdien oppnådd i noen kliniske studier av karbamazepin og fenytoin. Nylig er det gjort en advarsel om muligheten for alvorlige hudkomplikasjoner hos barn, da de kan være mer følsomme for lamotrigin. Dette kan uttrykkes i utviklingen av Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse. I flere små kliniske studier var hyppigheten av alvorlige hudkomplikasjoner nådd en i 40 barn, og i hele gruppen - 1 til 200. Derfor før forskrivning stoffet gatene under 16 år med pasienter og pårørende skal varsles om muligheten for utslett, få dem informert samtykke til å bruke stoffet. Risikoen for utslett øker med lamotrigin i kombinasjon med valproinsyre. Hos voksne, sannsynligheten for å utvikle utslett avhenger av hastigheten av doseøkning, og til de forsvinner ved lavere doser, og deretter en langsommere titrering av dosen.

De viktigste dosisrelaterte toksiske effekter av lamotrigin er forbundet med sentralnervesystemet dysfunksjon og inkluderer ataksi, ubehag, svimmelhet, forvirring og tretthet. Noen ganger er det kvalme og oppkast. I studier som evaluerer effekten av å legge lamotrigin til antiepileptiske legemidler som tidligere ble tatt, måtte 10% av pasientene avbryte legemidlet (med tillegg av placebo var tallet 8%). I studien av monoterapi i Europa ble det vist en god toleranse for legemidlet, den eneste relativt signifikante signifikante bivirkningen var hudutslett. Hematologiske og hepatotoksiske komplikasjoner med lamotrigin observeres sjelden. Andre bivirkninger, vanligvis sjeldne, inkluderer delirium, delirium, choreoathetosis, endringer i libido og seksuelle funksjoner, en paradoksal økning i frekvensen av anfall. I toksikologiske studier forårsaket lamotrigin hjerte rytmeforstyrrelser hos hunder, tilsynelatende på grunn av virkningen av N-2-metyl-konjugat, som ikke er dannet hos mennesker. Selv om det er noen rapporter om tilfeller av hjerterytmeforstyrrelser hos mennesker, er forekomsten av denne komplikasjonen ikke høy.

Lamotrigin er tilgjengelig i tabletter på 25, 100, 150 og 200 mg og tuggbare tabletter på 5 og 25 mg. Legemidlet frigjøres ikke i oppløsning. Selv om lamotrigin i USA ikke er offisielt godkjent for bruk hos personer yngre enn 16 år (med unntak av Lennox-Gastaut syndrom), brukes det også i andre land i denne aldersgruppen. Hos barn som tar induktorer av leverenzymer uten valproinsyre, bør lamotrigin startes i en dose på 2 mg / kg / dag. Etter to uker øker den til 5 mg / kg / dag, og etter to uker begynner de å øke dosen med 2-3 mg / kg / dag hver 1-2 uke til klinisk effekt er nådd. Vedlikeholdsdosen varierer vanligvis fra 5 til 15 mg / kg / dag. Ved monoterapi anbefales det å ta 0,5 mg / kg / dag i de første to ukene, deretter 1 mg / kg / dag i ytterligere to uker, hvoretter dosen gradvis økes til 2-10 mg / kg / dag. Når det kombineres med valproinsyre, bør lamotrigin hos barn begynne med en dose på 0,2 mg / kg / dag (to uker), og deretter øke dosen til 0,5 mg / kg / dag, noe som også administreres i to uker da dosen økes 0,5-1 mg / kg / dag hver 1-2 uke til klinisk effekt er oppnådd. Vedlikeholdsdosen er vanligvis fra 1 til 15 mg / kg / dag. Den daglige dosen, som regel, er delt inn i to doser.

Topiramat

Topiramat 2,3: 4,5-bis-O- (1-metyletylvden) -beta-0-fruktopyrazonsulfamat - forskjellig signifikant i kjemisk struktur fra andre antiepileptiske midler. Det ble utviklet av RW Johnson Pharmaceutical Research Institute i samarbeid med Department of Epilepsy of the National Institutes of Health (USA). Topiramat brukes til delvis og sekundært generaliserte anfall, men er potensielt nyttig for et bredere spekter av anfall. I noen tilfeller kan bruken av dette være begrenset på grunn av muligheten for uønskede effekter på kognitiv funksjon.

Topiramat er aktivt mot anfall forårsaket av maksimal elektroshock hos rotter, og i mindre grad med anfall forårsaket av pentylentetrazol, bicucullin eller pikrotoksin. Selv om topiramat hemmer karbonsyreanhydrase, er denne effekten tilsynelatende ikke den viktigste i mekanismen for antiepileptisk virkning. Viktigere er dets evne til å øke GABA-mediert stimulering av klorioner i cellen og blokkere AMPA-subtypen av glutamatreseptorer i hjernen.

Topiramat absorberes godt etter oral administrering (med eller uten mat). Maksimal konsentrasjon i serum nås etter 2-4 timer etter administrering. Omtrent 15% av stoffet binder seg til serumproteiner. Bare en liten mengde topiramat metaboliseres i leveren, mens omtrent 80% av legemidlet utskilles uendret i urinen. Siden halveringsperioden er 18-24 timer, bør legemidlet tas to ganger om dagen. Utvalget av terapeutiske konsentrasjoner av stoffet i blodet er ennå ikke blitt fastslått. Fenytoin og karbamazepin øker clearance av legemidlet og reduserer dermed konsentrasjonen i serumet. I sin tur øker topiramat konsentrasjonen av fenytoin og karbamazepin med om lag 20%, men senker nivået av østrogener i blodet.

Topiramat har blitt studert, hovedsakelig som et middel for behandling av delvise og sekundært generaliserte anfall. Tre multicenter-, dobbeltblindede, kontrollerte studier ble utført med tillegg av topiramat til tidligere foreskrevne antiepileptika og fleksibel dosering fra 20 til 1000 mg / dag. I andre studier ble topiramat testet ved doser opp til 1600 mg / dag. Resultatene viser at effektiviteten av stoffet ikke blir mye økes ved å øke dosen på 400 mg / dag, i motsetning til gabapentin og lamotrigin, som ble testet i doser betydelig lavere enn de som anses optimal i klinisk praksis. I doser over 400 mg / dag kan topiramat forårsake alvorlige bivirkninger, for eksempel forvirring eller treghet av tale, men effektiviteten øker ikke. Fra denne regelen er det selvsagt unntak.

Små kliniske studier og individuelle kliniske observasjoner viser at topiramat har et bredt spekter av antiepileptisk aktivitet og kan være effektiv i fravær, atonisk, myoklonisk og tonisk anfall. Effekten av stoffet i disse epilepsi varianter bør imidlertid påvises i kontrollerte kliniske studier. I de senere år har det vist seg at topiramat kan være effektivt hos barn med infantile spasmer og Lennox-Gastaut syndrom, resistent mot andre antiepileptika.

Produsenten anbefaler at behandlingen med topiramat startes fra en dose på 50 mg 2 ganger daglig. Likevel tror mange klinikere at for rask dosisøkning er fulle av utviklingen av kognitiv svekkelse. I denne sammenheng er behandlingen vanligvis startet med en dose på 25 mg / dag, hvoretter daglig dose økes hver 1-2 uke med 25 mg. I noen voksne har legemidlet en terapeutisk effekt i en dose på 100 mg / dag, men bollen er effektiv i doser på 200 til 400 mg / dag. Den daglige dosen skal deles inn i 2 delte doser. Under disse forholdene rapporterer ca 40-50% av pasientene med behandlingsresistente anfall en mer enn 50% reduksjon i anfallsfrekvens sammenlignet med baseline. Det antas at topiramat kan være effektiv som en monoterapi, men kliniske forsøk som undersøker denne muligheten er ikke fullført.

Bivirkningene av topiramat er hovedsakelig relatert til effekten på sentralnervesystemet. Disse inkluderer forvirring, døsighet, ataksi, svimmelhet og hodepine. Risikoen for bivirkninger er høyere ved bruk av flere stoffer og hurtig titrering av dosen. Forekomsten av kognitiv svekkelse når du tar topiramat når 30%. De består i treghet av tenkning og tale, minnetap, brudd på taleforståelse, desorientering og andre symptomer. Disse symptomene kan reduseres med tiden eller med en lavere dose.

Det er noen rapporter om gastrointestinal dysfunksjon, hudutslett, urolithiasis og alvorlige psykiatriske komplikasjoner forbundet med å ta topiramat. Topiramat kan ikke anses som et stoff trygt i svangerskapet. Det er vist at det kan forårsake noen føtal misdannelser hos laboratoriedyr.

Topiramat er tilgjengelig i tabletter på 25, 100 og 200 mg. Legemidlet produseres ikke i oppløsning.

Benzodiazeninы

De benzodiazepiner som oftest brukes til behandling av epileptiske anfall, omfatter diazepam, klonazepam, lorazepam, klorazepat. Fordelen med disse stoffene er en rask tiltak som ikke krever innføring av belastningsdoser. Preparater av diazepam og lorazepam til parenteral (intravenøs) administrasjon er mulighetene for epileptisk status. Benzodiazepiner brukes vanligvis ikke til langvarig antiepileptisk behandling, fordi deres effektivitet avtar etter flere ukers bruk, noe som krever en økning i dose for å opprettholde effekten. Imidlertid må den langsiktige bruken av benzodiazepiner noen ganger ty til atonisk, myoklonisk eller resistent mot andre metoder for behandling av anfall, når det ikke finnes noen alternativer igjen. Boosteradministrasjon av benzodiazepiner i 1-2 dager er nyttig i perioden med en kraftig økning i anfall. Denne tilnærmingen brukes også i tilfeller hvor det er kjent at etter et anfall kan et annet anfall oppstå raskt enten under menstruasjon. Vanligvis, som et antiepileptisk legemiddel, blir diazepam gitt i en dose på 2-5 mg hver 4-6 timer. Clonazepam blir vanligvis tatt for 0,5-2 mg oralt 3 ganger daglig. Lorazepam kan administreres til 0,5-1,0 mg, om nødvendig, gjentatte ganger, til anfallene stopper. I dette tilfellet kan den daglige dosen nå 4 mg / dag.

[15], [16], [17], [18], [19],

Tiagabin

Mer nylig mottok jeg den offisielle statusen til stoffet i USA for behandling av delvise og sekundært generaliserte anfall og ligger nær fenytoin, karbamazepin og gabapentin av handlingsprofilen. Med fravær og myokloniske anfall synes dette stoffet å være ineffektivt. Ca 20-30% av pasientene som er resistente mot andre antiinflammatoriske stoffer, reagerer på tiagabin. Legemidlet tolereres godt. Det er bare isolerte rapporter om utvikling av døsighet, forstyrrelser i tenkning og svimmelhet. Det er også rapporter om økte anfall på grunn av tiagabin og noen alvorlige psykiatriske komplikasjoner, men det er uklart om disse fenomenene er forbundet med å ta tiagabin eller på grunn av alvorlighetsgraden av den underliggende sykdommen. En kort periode med halv eliminering krever administrasjon av legemidlet 3-4 ganger per dag. Behandlingen starter med en dose på 4 mg / dag. Deretter økes det ukentlig med 4-8 mg til effekten er nådd, opp til maksimalt 56 mg / dag.

Vigabatrin

Selv om vigabatrin, som er en strukturell analog av GABA, har blitt brukt i europeiske land siden 1989, var det bare i 1997 at den fikk FDA-godkjenning for bruk i USA. Vigabatrin, tilsynelatende, den mest effektive i delvis og sekundært generaliserte anfall, men er ofte brukt, og i noen andre epileptiske syndromer, for eksempel hos barn med infantile spasmer, som ikke kan kontrolleres med andre medisiner. Vanligvis blir vigabatrin foreskrevet som et ekstra legemiddel hos pasienter med resistente partielle anfall mens den er effektiv hos 40-50% av disse pasientene. Generelt er det bedre tolerert enn mange andre antiepileptika.

Bivirkninger av vigabatrin inkluderer svimmelhet, ustabilitet i turgåing, døsighet, tankeforstyrrelser og minne, selv om generelle bivirkninger er mindre uttalt enn mange andre, mer tradisjonelle stoffer. En liten del av pasientene utvikler depresjon og andre alvorlige psykiatriske komplikasjoner som regres når stoffet trekkes tilbake. Noen av pasientene som tar vigabatrin, har synlige feltfeil, muligens forårsaket av skade på optiske nerver eller retina, noe som kan være irreversibel. Registrering av stoffet i USA ble forsinket i forbindelse med disse toksikologiske undersøkelsene på dyr som viste at stoffet forårsaker myelinødem i hjernen. Selv om denne manifestasjonen ble observert med administrasjonen av legemidlet i høy dose til rotter og hunder og muligens aper, var det ingen utvikling av en lignende komplikasjon hos mennesker. Denne effekten er reversibel og identifiserer med magnetisk resonansbilder og studiet av fremkalte potensialer. Den kliniske opplevelsen av legemidlet er estimert til mer enn 200 000 pasientår, men det er ikke registrert noen tilfeller av myelinskade. Behandlingen starter med en dose på 500 mg 2 ganger daglig, da øker den i flere uker til effekten oppnås. I de fleste tilfeller er den effektive dosen 2000-3000 mg / dag (i 2 delte doser).

Andre legemidler til behandling av epilepsi

Det er for tiden gjennomfører kliniske studier med flere andre antiepileptika, inkludert zonisamid, remacemide, UCV L059, losigamona, pregabalin, rufinamida, ganaksalona, stiripentola. Det er usannsynlig at alle disse legemidlene vil bli introdusert i bred praksis, for dette bør ethvert nytt stoff demonstrere åpenbare fordeler i effektivitet, sikkerhet, toleranse, brukervennlighet, kostnad før de brukte midler.

Selv om ingen av de nylig utviklede legemidlene har betydelige fordeler i forhold til mer tradisjonelle stoffer, har pasienter med epilepsi nå bredere muligheter for å velge medisinering enn det var 5-10 år siden. Siden klinisk erfaring med klinisk bruk av disse legemidlene er beriket, vil det bli utviklet sikrere og mer effektive behandlinger for epilepsi.