Antiarytmiske legemidler

I anestesi og gjenopplivningsøvelse har antiarrhythmiske legemidler som har en hurtig stoppeffekt, som kan administreres parenteralt og som ikke har et stort antall langsiktige bivirkninger, funnet søknad i utgangspunktet.

Hjerterytmeforstyrrelser er ganske vanlig i kardioanesteziologicheskoy praksis, noen som har viktig prognostisk verdi og kan føre til alvorlige komplikasjoner. Derfor er forståelse av etiologien og behandlingen av rytmeforstyrrelser som oppstår under operasjonen av stor betydning for pasientens sikkerhet. Hjertearytmier, den viktigste av disse er de arytmier av ventrikulær opprinnelse, kan utvikle seg i løpet av iskemi og myokardial infarkt, økt eksitabilitet av myokard grunn av ulike årsaker, hjertesvikt og til og med meget overfladisk nivået av anestesi og manipulering på hjertet. I det sistnevnte tilfelle, for lindring av ventrikulær arytmi anestesilegen har tilstrekkelig styrke anestesi og analgesi administrering av 0,1 eller 0,2 mg fentanyl.

Kliniske tilstander som disponerer for utvikling av arytmier er innføring av inhalerte anestetika, endrer den syre-base og elektrolyttbalansen (hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, acidose), temperaturforstyrrelser (hypotermi), hypoksi. Således, som et resultat av intensiv overgang kalium inn i cellene under påvirkning av forhøyede nivåer av plasmakatekolaminer kan utvikle hypokalemi som iskemi og akutt hjerteinfarkt og ved hjertesvikt fremmer utviklingen av hjerterytmeforstyrrelser. Derfor er det viktig for anestesiologen å identifisere og behandle den underliggende årsaken til rytmeforstyrrelser.

Klassifisering av antiarrhythmic drugs (AAS). Ifølge den mest utbredte klassifiseringen av Vaughan Williams (Vaughan Williams) tildeler 4 klasser AAS. AAS klassifiseres avhengig av settet av elektrofysiologiske egenskaper, på grunn av hvilke de forårsaker endringer i depolariseringshastigheten og repolarisering av cellene i hjertesystemet.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Antiarrhythmic drugs: et sted i terapi

I behandlingen av arytmier i praksis anestesilegen av stor betydning i første omgang å etablere årsakene til utvikling av arytmier hos en pasient evner, og deretter det riktige valget av et bestemt legemiddel, samt optimal behandlingsstrategi.

Anestesilegen må utelukke utilstrekkelighet av anestesi, tilstedeværelse av elektrolytt balanseforstyrrelser, forekomst i pasienten hjertesvikt, ledningsforstyrrelser på grunn av ulike årsaker (iskemi, en overdreven mengde av kardioplegiske løsning administrert, gjenværende effekter av kald kardioplegi), og bare deretter for å utvikle en behandlingsstrategi.

Med hjerteoperasjoner i hjerteoperasjoner kan pasienter utvikle ekstrasystol, ofte polytopisk. Profylaktisk anvendelse i disse tilfeller lidokain sammen med transfusjon av 20% glukoseoppløsning med kalium, den såkalte "polarisert" blanding gjør det mulig, hvis ikke eliminere deres utvikling (ikke mulig), og deretter, i alle fall redusere faren for VF eller forekomst av atrial arytmi. Mekanismen bak den stabiliserende virkning av glukose i dette tilfellet er å øke glykogeninnhold for potensiell anvendelse glukose som energi materiale, forbedre funksjonen K + -Na + pumpe er nødvendig for å stabilisere cellemembranen, minske dannelse av frie radikaler, forskyvning metabolisme lipolytisk for glykolytiske, å redusere nivået av frie fettsyrer syrer og minimere forstyrrelsen av mitokondriell funksjon. Disse egenskapene suppleres med en positiv inotrop effekt av insulin tilsatt til løsningen. Den positive inotrope effekt tilsvarende dopamin infusjon ved en dose på 4,3 ug / kg / min.

Den mest effektive legemidler for lindring av som utvikles under driften av paroksysmal supraventrikulær takykardi er bruken av kort rekkevidde betablokker esmolol, og i pasienter med koronar hjertesykdom ved tidspunktet for CABG adenosin administrering, spesielt i pasienter med hypovolemia tilstander ettersom det reduserer myokardial oksygenforbruket med 23%. Bare i ekstreme tilfeller, i fravær av effekten av narkotikapreparasjon, tyver de til defibrillering. Med utviklingen av pasienten under operasjonen atrieflimmer eller atrieflutter (sjelden) behandlingsstrategi avhenger av nivået av blodtrykket. Samtidig opprettholde stabilt blodtrykket hos en pasient skal holde korreksjon væske- og elektrolyttbalansen, helle oppløsning av kalium eller "polariserende" blanding; i nærvær av tegn på hjertesvikt for å komme inn i digoksin. Ved nedsatt blodtrykk bør kardioversjon utføres umiddelbart.

Adenosin er effektiv for paroksysmal supraventrikulær takykardi forårsaket av pulsretur, inklusive med paroksysmer hos pasienter med Wolff-Parkinson-White syndrom (WPW). Tidligere ble det antatt at adenosin er stoffet for akutt behandling av paroksysmal supraventrikulær takykardi, men er for tiden i anestesi praksis i de fleste tilfeller er det tilrådelig å bruke kort rekkevidde betablokkere som esmolol, siden bruk av adenosin til dette formålet i doser lindrer rytmeforstyrrelse kan føre uttales hypotensjon, for korreksjon som kan kreve vasopressorer. En enkelt administrering av adenosin tillate opprinnelsen til takykardi med en bred QRS-kompleks i ECG (dvs. Ventrikulær eller supraventrikulær nedsatt ledningsevne). I tilfelle av den siste AV-blokk adenosin gjenkjenner beta bølger og gjør det mulig for diagnose.

Den mest effektive legemidler for behandling av ventrikulære premature slag er lidokain, som var i det vesentlige de eneste legemidler i narkose praksis, anvendes for hurtig og effektiv behandling av ventrikulær arytmi. Godt forebyggende effekt i pasienter som er utsatt for ventrikulær arytmi tilveiebringer anvendelse av lidokain i en oppløsning av kalium preparater eller "polarisert" blanding. I tilfelle av ventrikulære ekstrasystoler (i løpet av 5 min), multifokal, gruppe er nødvendig for å sikre tilstrekkelige anestesi, og hvis det er nødvendig å utdype anestesi og analgesi administrering av fentanyl 0,2-0,3 mg. Dersom det er behov for å korrigere hypokalemi sin transfusjons glukose-kalium blanding med insulin eller nedsette innføring av kalium og magnesium preparater. Lidokain administreres i en dose på 1 mg / kg (vanligvis 80 mg) i 20 ml fysiologisk saltvann, og har ingen effekt legemiddeladministrering ble gjentatt ved den samme dose. Samtidig ble en løsning av kalium-glukose-blanding eller Ringers laktat (500 ml) ble det tilsatt 200 mg av lidokain administreres og / drypp i en hastighet på 20 til 30 pg / kg / min for å forebygge "terapeutisk vakuum", dannet som et resultat av rask omfordeling PM.

Lidokain er stoffet av valg i behandling av VF etter cardioversion. Når mislykkede forsøk på å defibrilleringsprosessen gjør ofte god virkning i den tidligere kjente / til innføring av lidokain ved en dose på 80 til 100 mg, mens den hurtigere transfusjons glukose-kalium-blanding. Lidokain er vellykket brukt til å forhindre forekomst av ventrikulære rytmeforstyrrelser under intrakardiale operasjoner under hjertehåndtering, diagnostiske intrakardiale studier og andre.

Foreløpig er bretyliumtosylat anbefales å bruke som en andre stoffet for behandling av VT og VF når kontrshok lidokain og ineffektiv, med utviklingen re VF til tross for innføring av lidokain. Det kan også brukes til vedvarende ventrikulær takyarytmier. Sann, i slike tilfeller kan valgfrie legemidler være beta-blokkere, spesielt esmolol. Antiarrhythmic drugs brukes som en enkelt IV-dose i en dose på 5 mg / kg eller kontinuerlig infusjon med en hastighet på 1-2 mg / 70 kg / min. Bretilia tosylat er ofte effektiv i arytmier forårsaket av forgiftning med glykosider.

Amiodarone antiarytmisk legemiddel er effektiv ved forskjellige rytmeforstyrrelser, inkludert nadzheludoch-kovye og ventrikulær arytmi, supraventrikulær takykardi i ildfast, særlig i forbindelse med syndromet WPW, og ventrikulær fibrillering, atrial fibrillering, atrial flutter. Den mest effektive amiodaronen i kronisk arytmier. Med atrieflimmer, forsinker den ventrikulær rytmen og kan gjenopprette sinusrytmen. Det brukes til å opprettholde sinusrytmen etter cardioversion med flimmer eller atriell fladder. Legemidlet bør alltid brukes med forsiktighet, siden en kort bruk av den kan føre til alvorlig forgiftning. I bedøvelse praksis er dette stoffet nesten aldri brukes på mange måter på grunn av den lange tiden som er nødvendig for å oppnå effekten av langsiktige bevaring og bivirkninger. Oftere brukes den i postoperativ periode hos kardiologisk kirurgiske pasienter.

Propafenon brukes for lindring av den ventrikulære extrasystole, paroksysmal ventrikulær takykardi, atrial fibrillering, med sikte på å forebygge tilbakefall, atrioventrikulær frem- og tilbakegående takykardi, tilbakevendende supraventrikulær takykardi (WPW-syndrom). I praksis denne Bedøvelse fant ingen søknad på grunn av tilstedeværelsen av andre, mer effektiv og høyhastighets LAN.

Nibentan benyttes for prevensjon og lindring av vedvarende ventrikulær takykardi og fibrillering, supraventrikulær og ventrikulære cupping rytme lidelser, ved behandling av vedvarende ventrikulære takykardier, samt for lindring av akutt eller vedvarende utvikle atrial fibrillasjon og hjertebank. Mindre effektiv, han var på lindring av atriell ekstrasystole. Legemidlet brukes hovedsakelig ved å utøve gjenoppliving og intensivbehandling.

Hovedindikasjonen for bruk av ibutilid er akutt fladder eller atrieflimmer, der den gir gjenopprettelse av sinusrytme hos 80-90% av pasientene. Den viktigste begrensende trekk er bruken av forholdsvis hyppig arytmogene effekt (5% utvikle ventrikulær arytmi type "piruettbase"), og derfor behovet for en EKG-monitor i 4 timer etter administrering av legemidler.

Ibutilid brukes til behandling og forebygging av supraventrikulær, nodal og ventrikulær rytmeforstyrrelse, spesielt i tilfeller som ikke reagerer på lidokainbehandling. Til dette formål injiseres / sakes legemidlet i en dose på 100 mg (ca. 1,5 mg / kg) med 5 minutters intervaller inntil effekten eller totaldosen på 1 g er nådd under konstant overvåkning av blodtrykk og EKG. Det brukes også til å behandle atriell fladder og paroksysmal atrieflimmer. Ved utvikling av hypotensjon eller ekspansjon av QRS-komplekset med 50% eller mer, stoppes administrasjonen av legemidlet. Om nødvendig, for korreksjon av hypotensjon, benyttes introduksjonen av vasopressorer. For å opprettholde en effektiv terapeutisk konsentrasjon i plasma (4-8 μg / ml) administreres LS dråpevis i en hastighet på 20-80 μg / kg / min. Men på grunn av den uttalte negativ inotrop handling og blir ofte observert pasienter overfølsomhetsreaksjoner overfor dette stoffet, og tilgjengeligheten av mer håndterbare og mindre giftige stoffer i anestesi praksis det brukes relativt sjelden.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Virkningsmekanisme og farmakologiske effekter

De nøyaktige mekanismer og virkningssteder for mange antiarytmiske stoffer er ennå ikke fullstendig klarlagt. De fleste arbeider imidlertid på samme måte. Antiarrhythmic drugs binder seg til kanaler og porter som styrer ion strømmer gjennom membranene til hjerteceller. Som et resultat av dette endres hastigheten og varigheten av faser av handlingspotensialet, og følgelig endres de grunnleggende elektrofysiologiske egenskapene til hjertevevet: graden av ledning, refraktoritet og automatisme.

Under fase 0 oppstår en rask depolarisering av cellemembranen på grunn av hurtig inntak av natriumioner gjennom kanaler som selektivt passerer disse ionene.

• Fase 1 er preget av en kort startperiode med rask repolarisering, hovedsakelig på grunn av frigjøring av kaliumioner fra cellen.
• Fase 2 reflekterer en periode med forsinket repolarisering, som hovedsakelig skyldes den langsomme strømmen av kalsiumioner fra det ekstracellulære rommet inn i cellen gjennom kalsiumkanalene.
• Fase 3 er den andre perioden med rask repolarisering, hvoretter kaliumioner forlater cellen.
• Fase 4 karakteriserer tilstanden til fullstendig repolarisering, hvoretter kaliumioner igjen kommer inn i cellen, og natrium- og kalsiumioner avgår det. I løpet av denne fasen blir innholdet i cellen som blir utladet automatisk gradvis mindre negativ inntil potensialet (terskelen) er nådd, noe som vil tillate rask depolarisering (fase 0) å passere og hele syklusen gjentas. Celler, som i seg selv ikke har automatikk, avhenger av overgangen til handlingspotensialet fra andre celler for at depolarisering skal begynne.

Hovedkarakteristikken for AAS klasse I er deres evne til å blokkere raske natriumkanaler. Samtidig har mange av dem en blokkerende effekt på kaliumkanaler, selv om de er svakere enn antiarytmiske legemidler av tredje klasse. I henhold til alvorlighetsgraden av natrium- og kaliumblokkerende virkning av legemidler er klasse I-klassen delt inn i 3 underklasser: IA, IB og 1C.

Klasse IA antiarytmiske legemidler, blokkerende hurtige natriumkanaler, senker fasen 0 av handlingspotensialet og moderat senker hastigheten på impulskonduksjonen. Takket være blokkering av kaliumkanaler, økes handlingspotensialet og refraktoriteten. Disse elektrofysiologiske effektene forekommer både i atrielle og ventrikulære vev, slik at klasse IA antiarytmika har potensiell effekt i atrielle og ventrikulære takyarytmier. Antiarrhythmic drugs er i stand til å undertrykke sinusknutens automatisme, som oftest manifesteres i sin patologi.

Antiarrhythmic drugs av klasse IB har en relativt liten effekt på de raske natriumkanalene ved normal hjertefrekvens, og derfor på hastigheten på oppførelsen. Deres hovedvirkning består i å redusere varigheten av handlingspotensialet og som en konsekvens avkorte ildfaste perioder. Imidlertid, ved høy frekvens puls, så vel som bakgrunns ischemi, hypokalemi eller acidose noen antiarytmika som for eksempel lidokain, i betydelig grad kan redusere frekvensen av ledning og depolarisering puls. Atrielle antiarytmiske midler IB påvirker litt (unntatt fenytoin) og er derfor kun nyttige for behandling av ventrikulære arytmier. Antiarrhythmic drugs undertrykker sinusknutens automatisme. Leksokain kan således undertrykke både normal automatisme og uregelmessig, noe som kan føre til asystol når det administreres mot bakgrunnen av en ventrikulær glidende rytme.

For legemidler klasse 1C karakterisert ved en uttalt effekt på raske natriumkanaler, tk. De har en langsom kinetikk for binding, noe som bestemmer en betydelig nedgang i graden av ledning selv ved normale hjertefrekvensfrekvenser. Effekten av disse stoffene på repolarisering er ubetydelig. Antiarrhythmic drugs klasse 1C har en sammenlignbar effekt på atrielle og ventrikulære vev og er nyttige for atrielle, ventrikulære takyarytmier. Antiarrhythmic drugs undertrykker sinusknutens automatisme. I motsetning til andre antirytmiske stoffer fremmer propagon av 1C-klasse en liten økning i ildfaste perioder i alle vev i hjertet. I tillegg har propafenon et moderat uttrykt betablokkende og kalsiumblokkerende egenskaper.

Klasse II-legemidler er beta-adrenoblokere, hvis viktigste antiarytmiske effekt er å undertrykke de arytmogene virkningene av katecholaminer.

Den generelle mekanismen for antiarytmika av klasse III effekter er å forlenge virkningspotensialet ved blokkering av kaliumkanal medierer repolarisering og dermed øker refraktære perioder av hjertevevet. Alle representanter for denne klassen av narkotika har ytterligere elektrofysiologiske egenskaper som bidrar til deres effektivitet og toksisitet. LS er preget av en invers frekvensavhengighet, dvs. Med langsom hjertefrekvens er forlengelsen av handlingspotensialet mest uttalt, og med økende hjertefrekvens, reduseres intensiteten av effekten. Denne effekten er imidlertid svakt uttrykt i amiodaron. I motsetning til andre antiarytmiske midler av klasse III, amiadoron stand moderat og blokkere natrium-kanaler for å føre ikke-konkurrerende blokkering av beta-adrenerge reseptorer, og til en viss grad forårsake blokkering av kalsiumkanaler.

Bretilia tosilat i dets farmakodynamiske egenskaper refererer til perifert sympatolytisk. Antiarytmilegemidler har en bifasisk virkning, det stimulerer norepinefrin utdata fra presynaptiske nerve-terminaler, noe som forklarer utviklingen av hypertensjon og takykardi umiddelbart etter dens innføring. I den andre fasen forhindrer antiarrhythmic medisiner mediatoren fra å nå synaptisk klype, noe som forårsaker perifer adrenerge blokkeringer og kjemisk sympathektomi i hjertet. Den tredje fasen av handlingen er å blokkere gjenabsorpsjonen av katekolaminer. Av denne grunn ble det tidligere brukt som et antihypertensive stoff, men toleranse utvikler seg raskt, og for tiden er ikke narkotika brukt til å behandle hypertensjon. Bretyliumtosylat senker terskelen for fibrillering (defibrillering reduserer behovet for kraft utladning) og hindrer tilbakefall av ventrikulær fibrillering (VF) og ventrikulær takykardi (VT) i pasienter med alvorlig hjertesykdom.

Sotalol har begge egenskapene til et ikke-kardioselektivt beta-blokkere og antiarytmiske legemidler av klasse III, siden det utvider hjertepotensialpotensialet i atria og ventrikler. Sotalol forårsaker en doseavhengig økning i Q-T-intervallet.

Nibentan forårsaker en økning i varighet av handlingspotensialet 2 til 3 ganger mer uttalt enn sotalol. I dette tilfellet har det ingen signifikant effekt på kraften av sammentrekning av papillarmuskulaturen. Nibentan reduserer frekvensen av ventrikulær ekstrasystol, øker terskelen for VF-utvikling. I dette henseende er det 5-10 ganger høyere enn sotalols. Antiarrhythmic drugs påvirker ikke automatikken av sinusnoden, atriell, AV og intraventrikulær ledning. Han har en utbredt antiarytmisk effekt hos pasienter med fladder eller atrieflimmer. Dens effektivitet hos pasienter med vedvarende flutter eller atrieflimmer er henholdsvis 90 og 83%. Mindre uttalt effekt det har på lindring av atriell ekstrasystole.

Ibutilid er et nytt unikt klasse III-stoff. Det utvider handlingspotensialet hovedsakelig ved å blokkere de innkommende natriumstrømmene, i stedet for de utgående kaliumene. Ibutilid, som sotalol, forårsaker en doseavhengig forlengelse av Q-T-intervallet. Ibutilid reduserer frekvensen av sinusrytmen moderat og reduserer AV-ledningsevnen.

Klasse VI AAS er verapamil og diltiazem. Disse antiarytmiske legemidlene hemmer de langsomme kalsiumkanalene som er ansvarlige for depolariseringen av de to hovedstrukturene: CA og AB noder. Verapamil og diltiazem undertrykker automatisme, reduserer ledningen og øker refraktoriteten i CA og AV-noder. Som regel er effekten av kalsiumkanalblokkere på myokardiet av atriene og ventriklene minimal eller manglende. Imidlertid er langsomme kalsiumkanaler involvert i utviklingen av både tidlig og sen spore depolarisering. Klasse VI antiarytmika kan undertrykke sporet depolarisering og arytmi som de forårsaker. I sjeldne tilfeller brukes verapamil og diltiazem til å behandle ventrikulære arytmier.

Mekanismen bak den anti-arytmiske virkning av adenosin - PM, er ikke inkludert i klassifiseringen av Vaughan Williams, assosiert med økt innhold av kalium konduktans og inhibering av cAMP-indusert Ca2 + inn i cellen. Som et resultat utvikles uttalt hyperpolarisering og undertrykkelse av kalsiumavhengige virkningspotensialer. Med en enkelt administrering av adenosin forårsaker en direkte inhibering av ledning i AV-noden og øker dens refraktoritet, og utøver en ubetydelig effekt på CA-noden.

Arrytmogen effekt. Antiarrhythmic drugs, i tillegg til antiarytmiske stoffer, kan forårsake en arytmogen effekt, dvs. Kan selv provosere arytmier. Denne egenskapen til AAS er direkte relatert til deres grunnleggende virkningsmekanismer, nemlig endringen i fart og varighet av ildfaste perioder. Dermed kan en endring i graden av ledning eller refraktoritet i forskjellige deler av reentryksløkken eliminere de kritiske forhold hvor initiering og vedlikehold av gjensidig arytmi forekommer. Oftere er forverringen av gjensidig arrytmi forårsaket av antiarytmiske legemidler av klasse 1C, tk. De reduserer hastigheten på treningen. I en mindre grad er denne egenskapen uttrykt i klasse IA-legemidler, enda mindre i LS i IB og III-klasser. Denne type arytmi er vanlig hos pasienter med hjertesykdom.

Takyarytmier av typen "pirouette" er en annen type arytmogen virkning av AAS. Denne type arytmi manifesterer polymorf ventrikulær takykardi forårsaket av forlengelse av Q-T-intervall, eller andre abnormiteter av repolarisering. Årsaken til disse arytmier er utviklingen av de første spor depolarisering som kan være en konsekvens av anvendelsen av IA og AAS III klasser. Giftige doser av digoksin kan også forårsake polymorf VT, men på grunn av dannelsen av sen sporavdestillasjon. For manifestasjon av denne type arytmier er tilstedeværelsen av hjertesykdom ikke nødvendig. De utvikler seg hvis noen faktor, for eksempel antiarytmiske stoffer, forlenger handlingspotensialet. Takykardi som "pirouette" oppstår ofte i de første 3-4 dagene av behandlingen, noe som krever overvåking av EKG.

Hemodynamiske effekter. De fleste AAS påvirker hemodynamiske parametere, som, avhengig av deres alvorlighetsgrad, begrenser mulighetene for deres bruk, som virker som bivirkninger. Lidokain har minst effekt på blodtrykk og myokardial kontraktilitet. Innføringen av lidokain i en dose på 1 mg / kg er bare ledsaget av en kortvarig reduksjon i UOS og MOS på kort sikt, mens LV arbeider ved 15, 19 og 21% av grunnlinjen. En viss reduksjon i hjertefrekvensen (5 ± 2) observeres kun i 3. Minutt. Allerede i det femte minuttet adskiller de ovennevnte indikatorene seg ikke fra de første.

Den utprøvde antihypertensive effekten er besatt av antiarytmiske preparater av klasse IA, spesielt ved iv-introduksjon, og bretilia tosylat, i mindre grad er det karakteristisk for narkotika av andre klasser. Adenosin utvider koronar og perifere arterier, noe som medfører en reduksjon av blodtrykket, men disse effektene er kortvarige.

Dysopyramid har den mest utprøvde negative inotrope effekten, på grunn av hvilken det ikke anbefales å bli foreskrevet til pasienter med hjertesvikt. Prokainamid har en betydelig svakere effekt på myokardial kontraktilitet. Propafenon har en moderat effekt. Amiodaron forårsaker utvidelse av perifere kar, trolig på grunn av a-adrenoblokeringsvirkning og kalsiumkanalblokkering. Den på / i innledningen (5-10 mg / kg) amiodaron fører til en reduksjon i hjertets kontraktilitet, er uttrykt i reduksjon av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon verdier av den første deriverte av trykket stigetakt i aorta (dP / dUDK), middels trykk i aorta, KDDLZH, NSO og CB .

Farmakokinetikk

Prokainamid er lett absorberes i magen, er dens virkning tilstede innen en time. Med iv injeksjon begynner stoffet å virke nesten umiddelbart. Det terapeutiske nivået av legemidler i plasma er vanligvis fra 4 til 10 μg / ml. Mindre enn 20% av stoffene binder seg til plasmaproteiner. T1 / 2 er det beløper seg til 3 timer. Metabolisering av legemidler i leveren oppnås ved acetylering. Hovedmetabolitten N-acetylpro har en antiarytmisk virkning (forlenge repolarisering) har en toksisk effekt og skilles ut gjennom nyrene. T1 / 2 N-acetylpro er 6-8 timer. I pasienter med svekket nyre- eller leverfunksjon eller reduksjon av blodtilførsel til disse organene (for eksempel hjertesvikt) isolering proc inamida og dets metabolitt utskilles i betydelig grad bremser ned, noe som krever å redusere dosen som brukes PM . Intoksisering utvikles når konsentrasjonen av legemidler i plasma er over 12 μg / ml.

Antiarrytmisk virkning av lidokain bestemmer i stor grad dens konsentrasjon i ischemisk myokardium, mens innholdet i den venøse eller arterielle blod og i friske myokardial regionene er ikke signifikant. Reduksjon av konsentrasjonen av lidokain i blodplasmaet etter sin iv-introduksjon, samt med innføringen av mange andre legemidler, har en tofasetegn. Umiddelbart etter intravenøs administrering er legemidlet hovedsakelig i blodplasmaet, og overføres deretter til vevet. Perioden hvor legemidlet overføres til vevet kalles omfordelingsfasen, dets lengde i lidokain er 30 minutter. Ved avslutningen av dette tidsrom ble en langsom reduksjon av innholdet av stoffer som kalles faselikevektsinnstilling eller fjerning, hvor nivåene av legemiddel i blodplasma og vev er i likevekt. Dermed vil virkningen av medikamentet være optimal hvis innholdet i cellene i myokardiet vil være nær konsentrasjonen i blodplasmaet. Så, etter administrering av en dose av lidokain, manifesteres den antiarytmiske effekten i den tidlige fasen av distribusjonsfasen og opphører når innholdet faller under det minste effektive. Derfor, for å oppnå en effekt som vil fortsette selv under likevektfasen, bør en stor startdose administreres eller gjentatt administrering av små doser medikamenter bør initieres. T1 / 2 lidokain er 100 min. Omtrent 70% medikament binder til plasmaproteiner, 70- 90% av den injiserte lidokain metaboliseres i leveren for å produsere monoetyl-glycin xylidid og glycin-xylidid innehar antiarytmisk aktivitet. Ca 10% av lidokain utskilles i urinen uendret. Metabolisme produkter utskilles også av nyrene. Den giftige effekten av lidokain etter intravenøs administrering skyldes akkumulering av monoetylglycin-xylidid i kroppen. Derfor, hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon (pasienter med CRF), så vel som hos pasienter med hjertesvikt, eldre, bør dosen av intravenøst legemiddel være omtrent 1/2 av det hos friske personer. Den terapeutiske konsentrasjonen av lidokain i plasma varierer fra 1,5 til 5 μg / ml. Det kliniske tegn på forgiftning manifesteres når innholdet i plasma er over 9 μg / ml.

Propafen nesten helt (85 97%) binder seg til blod og vevsproteiner. Fordelingsvolumet er 3-4 l / kg. Metabolisme av medikamenter i leveren med deltakelse av cytokrom P450-systemet for å danne aktiv spaltningsprodukt 5-gidroksipropafenona, N-depropilpropafenona. Det overveldende flertallet av mennesker har en rask type metabolisme (oksidasjon) av dette legemidlet. T1 / 2 for dem er 2-10 timer (i gjennomsnitt 5,5 timer). Ca. 7% av pasientene har oksidasjon i sakte hastighet. T1 / 2 hos disse menneskene er 10-32 timer (gjennomsnittlig 17,2 timer). Derfor, med innføring av ekvivalente doser, er konsentrasjonen av legemidler i plasma i dem høyere enn restenes. 15-35% av metabolittene utskilles av nyrene, de fleste stoffene utskilles med galle i form av glukuronider og sulfater.

Egenskapen av farmakokinetikken til amiodaron er en lang T1 / 2, som varierer fra 14 til 107 dager. Den effektive plasmakonsentrasjonen er ca. 1-2 μg / ml, mens konsentrasjonen i hjertet er ca. 30 ganger høyere. Et stort distribusjonsvolum (1,3-70 l / kg) indikerer at en liten mengde medikamenter forblir i blodet, noe som krever administrering av en lastdose. På grunn av den høye oppløseligheten av amido-Daron i fett, skjer akkumuleringen i fett og andre vev i kroppen. Langsom oppnåelse av effektiv terapeutisk konsentrasjon av legemidler i blodet, selv ved iv-introduksjon (5 mg / kg i 30 minutter), begrenser den effektive bruken under operasjonen. Selv med store belastningsdoser, tar det 15-30 dager å mette vev depotene med amiodaron. Hvis bivirkninger oppstår, forblir de lenge etter avbestilling av legemidler. Amiodaron metaboliseres nesten helt i leveren og utskilles fra kroppen med galle og gjennom tarmen.

Brethilia tosylat administreres kun IV, siden det er dårlig absorbert i tarmen. Antiarrhythmic drugs er aktivt fanget av vev. Noen få timer etter administrasjonen kan konsentrasjonen av brethiltosylat i myokardiet være 10 ganger høyere enn sitt serumnivå. Maksimal konsentrasjon i blodet nås etter 1 time, og maksimal effekt etter 6-9 timer. Legemidlet utskilles av nyrene med 80% uendret. T1 / 2 er 9 timer. Virkningsvarigheten av brethiltosylat etter en enkelt administrering varierer fra 6 til 24 timer.

T1 / 2 nibentana etter i / v injeksjon var 4 timer, dens klaringen er lik 4,6 ml / min, og sirkulasjonstid i kroppen -. 5,7 timer Pasienter med supraventrikulær takykardi T1 / 2 fra den vaskulære medikamenter vil ved administrering i en dose på 0,25 mg / kg, ca 2 timer, en klaring er 0,9 l / min, og fordelingsvolumet er 125 l / kg. Nibentan metaboliseres i leveren med dannelse av to metabolitter, hvorav den ene har en betydelig antiarytmisk effekt tilsvarende den i nibentana. LS utskilles med galle og gjennom tarmen.

På grunn av den lave absorpsjonen av inntaket av ibutilid brukes utelukkende inn / inn. Om lag 40% av stoffene i blodplasmaet binder seg til plasmaproteiner. Et lite distribusjonsvolum (11 l / kg) indikerer primær bevaring av det i karet. T1 / 2 er ca 6 timer (fra 2 til 12 timer). Plasmasklaring av legemidler ligger nær hastigheten på leverblodstrømmen (ca. 29 ml / min / kg kroppsvekt). Metabolisering av medikamenter utføres hovedsakelig i leveren ved omega-oksidasjon etterfulgt av beta-oksidasjon av heptyl-sidekjeden av ibutilid. Av de 8 metabolitter har bare omega-hydroksylmetabolitten av ibutilid antiarytmisk aktivitet. 82% av stoffets metabolske produkter tildeles hovedsakelig nyrer (7% uendret) og ca 19% med avføring.

Adenosin etter / i de fangede røde blodceller og vaskulære endotelceller, hvor det blir raskt metabolisert ved virkningen av adeno-zindezaminazy å danne elektro fysiologisk inaktive metabolitter inosin og adenosin. Siden stoffskiftet ikke er assosiert med leveren, påvirker tilstedeværelsen av leversvikt ikke T1 / 2 adenosin, som er ca. 10 sekunder. Adenosin utskilles av nyrene i form av inaktive forbindelser.

Klassifisering av antiarytmiske midler

• klasse I - blokkere av raske natriumkanaler:
  • La (kinidin, prokainamid, disopyramid, primalt butartrat);
  • 1c (lidokain, boekemaine, mexiletin, fenytoin);
  • (1s, propafenon etatsizin, lappakonitin, moritsizin);
• klasse II - beta-adrenoreceptor blokkere (propranolol, esmolol, etc.);
• klasse III - kaliumkanalblokkere (amiodaron, brethiltosylat, sotalol, ibutilid, nibentan);
• klasse IV - kalsiumkanalblokkere (verapamil, diltiazem).

Som antiarytmiske midler brukes andre stoffer i praksis, som ikke kan klassifiseres i noen av Vaughan Williams klassifikasjonsgrupper ved deres elektrofysiologiske egenskaper. Disse inkluderer hjerteglykosider, magnesium- og kaliumsalter, adenosin og noen andre.

[20], [21], [22], [23], [24]

Kontra

Generelle kontraindikasjoner mot praktisk talt alle antiarytmika er tilstedeværelsen av varierende grad AV-blokk, bradykardi, sinus, forlengelse Q-T intervall på 440 millisekunder, hypokalemi, hypomagnesemi, hjertesvikt og kardiogent sjokk.

Bruk av rusmidler er kontraindisert med økt følsomhet overfor dem. Med bronkial astma og KOL, foreskrive ikke prokainamid, propafenon, amiodaron og adenosin.

Prokainamid er kontraindisert hos pasienter med nedsatt lever- og nyrefunksjon, systemisk lupus erythematosus, myasthenia gravis. Lidokain er ikke indikert dersom det oppstår epileptiform anfall hos en pasient med anamnese. Propaphenon skal ikke brukes til pasienter med myasthenia gravis, markerte elektrolyttforstyrrelser, samt nedsatt lever- og nyrefunksjon.

Bretilia tosylat er kontraindisert hos pasienter med fast brystkreft, pulmonal hypertensjon, hos pasienter med aorta-ventiler, akutt cerebrovaskulær ulykke, alvorlig nyresvikt.

[18], [19]

Toleranse og bivirkninger

Minst antall bivirkninger er observert med lidokain. Når det brukes i terapeutiske doser, tolereres antiarytmiske stoffer vanligvis godt av pasientene. Lidokain rus (apati og desorientering, etterfulgt av fremkalling i alvorlige tilfeller, muskelrykninger, auditive hallusinasjoner og kramper) praktisk talt ikke forekommer i praksis cardioanesthesiology observert hovedsakelig ved bruk av lidokain for lokalbedøvelse formål. Bivirkninger av adenosin er ubetydelige på grunn av den korte varigheten av dens virkning. Alvorlige bivirkninger er ekstremt sjeldne.

De fleste bivirkninger av antiarytmiske legemidler er forbundet med deres grunnleggende elektrofysiologiske handlinger. På grunn av forlengelsen av AV-ledning kan mange antiarytmiske stoffer forårsake bradykardi. Sannsynligheten for dens utvikling øker med økende doser. Dermed kan adenosin forårsake en utbredt bradykardi når dosen økes, som raskt går etter at infusjonen av legemidlet er stoppet eller i / i administrasjonen av atropin. Bradykardi forekommer sjelden med utnevnelse av nibentane. Lidokain og brethiliumtosylat forårsaker ikke bradykardi, siden de ikke forlenger AV-ledningen.

Mange antiarytmilegemidler i større eller mindre grad, karakterisert arytmogene effekt som kan manifestere utvikling av farlige ventrikulære arytmier slik som ventrikulær tachycardia type "piruett". Denne arytmen utvikler seg ofte med utnevnelse av midler som utvider intervallet Q-T: LS-klassene IA og III. Selv amiodaron så vel som andre legemidler av klasse III, som forårsaker blokkering av kaliumkanaler, og følgelig forlenger Q-T-intervall, med sin på / i en sjelden observert VT utvikling. Derfor er en liten forlengelse av Q-T ikke en indikasjon på å stoppe administrasjonen. Lidokain, i likhet med andre antiarytmika som forårsaker blokaden av natriumkanaler, langsom ventrikulære eksitasjon, og pasienter med AV-blokk, bare avhengig av idioventrikulær rytme, kan asystoli oppstå ved bruk av lidokain. En slik situasjon kan observeres i profylaktisk bruk av lidokain etter fjerning av klemmen fra aorta for å oppnå gjenopprettelse av sinusrytme etter en enkelt defibrillering. Propaphenon har en depressiv effekt på sinusnoden og kan forårsake svakhet i sinusnoden, og med rask administrasjon, hjertestans. I sjeldne tilfeller er AV-dissosiasjon mulig. Anvendelse av adenosin i høye doser kan føre til undertrykkelse av aktiviteten av sinusknuten automatikk og ventriklene, noe som kan føre til en forbigående tap av hjertesykluser.

Alle antiarrhythmic medisiner er mer eller mindre i stand til å senke nivået av blodtrykk. I stor grad er denne effekten uttrykt i brethilen av tosylat, som i sin virkningsmekanisme er et sympatolytisk middel. Brethilia tosylate akkumuleres i perifere adrenerge nerveender. I begynnelsen dominerer den sympatomimetiske effekten på grunn av frigjøring av norepinefrin. Senere blokkerer brethilia tosylat frigjøringen av noradrenalin, som er forbundet med den adrenerge blokkaden av nevronet. Dette kan manifesteres ved utvikling av uttalt hypotensjon.

Antiarrhythmics i klasse I og amiodaron kan forverre eller forårsake hjertesvikt, spesielt mot bakgrunnen av redusert LV-kontraktilitet på grunn av den negative inotrope effekten av disse legemidlene. I lidokain observeres en utprøvd negativ inotrop effekt bare ved høy konsentrasjon av legemidler i blodplasmaet.

Klasse IA antiarytmiske legemidler kan forårsake en rekke bivirkninger forårsaket av antikolinerg virkning, som vises tørr munn, overnatting forstyrrelser, vanskeligheter med vannlating, spesielt hos eldre pasienter med prostatahypertrofi. Den antikolinerge effekten er mindre uttalt ved administrering av prokainamid.

Propafenon, amiodaron og adenosin kan forårsake bronkospasmer. Denne mekanismen er imidlertid basert på forskjellige mekanismer. Bronkospastisk effekt av propafenon og amiodaron grunn av deres evne til å blokkere beta-adrenerge reseptorene i bronkiene. Adenosin kan fremkalle (ganske sjelden) utviklingen av bronkospasme, hovedsakelig hos personer som lider av bronkial astma. Omsetning av adenosin i disse pasientene med en subtype av adenosin A2b reseptorer fører til frigjøring av histamin, som deretter via den H1 reseptor stimulering forårsaker bronkospasme.

Blant andre bivirkninger av adenosin - evnen til å redusere pulmonar vaskulær motstand, øke intrapulmonal shunting metning, og redusere arterieblod oksygen (SaO2) som et resultat av undertrykkelse av hypoksisk pulmonær vasokonstriksjon som NG NNP og, om enn i en langt mindre grad. Adenosin kan føre til innsnevring av nyrekarene, som er ledsaget av en reduksjon av nyreblodstrømmen, glomerulær filtreringshastighet og diurese.

Bruk av propafenon, samt prokainamid, kan være forbundet med utvikling av en allergisk reaksjon.

Lidokain, som besitter egenskapene til lokalbedøvelse, kan forårsake bivirkninger fra siden av sentralnervesystemet (kramper, svimmelhet, åndedrettsstopp) bare ved innføring av giftige doser.

Interaksjon

Antiarytmiske legemidler har et relativt bredt spekter av stoffinteraksjoner, både farmakodynamiske og farmakokinetiske.

Prokainamid forsterker effekten av antiarytmiske, antikolinerge og cytostatiske midler, samt muskelavslappende midler. LS reduserer aktiviteten til antimiastheniske legemidler. Interaksjoner prokainamid med warfarin og digoksin ble ikke observert.

Innføringen av lidokain med beta-adrenoblokker øker sannsynligheten for å utvikle hypotensjon og bradykardi. Propranolol og cimetidin øker konsentrasjonen av lidokain i plasma, forflytter den fra bindingen med proteiner og reduserer inaktivering i leveren. Lidokain forsterker effekten av intravenøs anestetika, hypnotika og sedativer, samt muskelavslappende midler.

Cimetidin hemmer P450-systemet og kan redusere propafenons metabolisme. Propaphenon forårsaker en økning i konsentrasjonen av digoksin og warfarin og øker effekten av disse, noe som bør tas i betraktning hos pasienter som får langsiktige glykosider. Propaphenon reduserer utskillelsen av metoprolol og propranolol, slik at dosen min skal reduseres ved bruk av propafenon. Samtidig administrering med lokalbedøvelse øker sannsynligheten for CNS-skade.

Bruk av amiodaron hos pasienter som får samtidig digoksin, fremmer forskyvningen av sistnevnte fra bindingen med proteiner og øker plasmakonsentrasjonen. Amiodaron hos pasienter som får warfarin, teofyllin, kinidin, prokainamid, reduserer clearance. Som et resultat øker effekten av disse stoffene. Samtidig bruk av amiodaron og beta-blokkere øker risikoen for hypotensjon og bradykardi.

Bruke brethil tosylat med andre antiarytmiske stoffer reduserer noen ganger effektiviteten. Bretilia tosylat øker giftigheten av hjerteglykosider, forsterker trykkvirkningen av intravenøse katekolaminer (norepinefrin, dobutamin). Bretilia tosylate kan forsterke den hypotensive effekten av vasodilatatorer som brukes samtidig.

Dipyridamol øker adenosinets virkning, blokkerer sin fangst av celler og senker metabolismen. Virkningen av adenosin forbedres også av karbamazepin. Tvert imot er metylxantiner (koffein, euphyllin) antagonister og svekker effekten.

Forsiktighetsregler

Alle antiarrhythmic medisiner skal administreres under kontinuerlig overvåking av EKG-overvåking og direkte registrering av blodtrykk, noe som muliggjør rettidig observasjon av mulige bivirkninger eller overdosering av legemidler.

For å korrigere mulig hypotensjon ved hånden, bør anestesysten alltid ha vasopressorer. Ved slutten av infusjonen av ibutilid bør EKG-overvåking utføres i minst 4 timer til det normale Q-T-intervallet gjenopprettes. Ved utvikling av den arytmogene effekten av AAS, en pasient med IV injeksjoner av kalium og magnesium preparater; utføre kardioversjon eller defibrillering, med senking av rytmen utnevne atropin og beta-adrenostimulatorisk.

Til tross for det faktum at lidokain ved en terapeutisk dose ikke forårsaker en betydelig reduksjon i hjertets kontraktilitet, bør det utvises forsiktighet for å pasienter med tilstedeværelse av hypervolemi (risiko for alvorlig hypotensjon), og pasienter med alvorlig hjertesvikt med nedsatt myokardial kontraktivitet. Før du bruker propafenon, må pasienten bestemme tilstanden for elektrolyttbalansen (spesielt nivået av kalium i blodet). Ved utvidelse av komplekset med mer enn 50%, bør innføringen av legemidler avbrytes.

Antiarrhythmic medisiner av klasse I med forsiktighet, brukes til pasienter med lever- og nyreskader, som ofte utvikler bivirkninger og toksiske effekter.

[25], [26], [27], [28]