Antiarytmiske legemidler

I anestesiologi og gjenopplivningspraksis har antiarytmika som har en rask stoppende effekt, kan administreres parenteralt og ikke har et stort antall langsiktige bivirkninger blitt brukt.

Hjerterytmeforstyrrelser er ganske vanlige i hjerteanestesiologipraksis, og noen av dem har viktig prognostisk verdi og kan føre til alvorlige komplikasjoner. Derfor er det av stor betydning for pasientens sikkerhet å forstå etiologien og behandlingen av rytmeforstyrrelser som oppstår under operasjoner. Hjerterytmeforstyrrelser, hvorav de viktigste er ventrikulære arytmier, kan utvikle seg ved myokardiskemi og infarkt, økt myokardeksitabilitet av ulike årsaker, hjertesvikt, og til og med ved for overfladisk anestesi og manipulasjoner på hjertet. I sistnevnte tilfelle, for å stoppe ventrikulær ekstrasystol, trenger anestesilegen kanskje bare å forsterke anestesien og smertelindring ved å administrere 0,1 eller 0,2 mg fentanyl.

Kliniske tilstander som predisponerer for utvikling av rytmeforstyrrelser er administrering av inhalasjonsanestetika, endringer i syre-base- og elektrolyttbalansen (hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, acidose), temperaturforstyrrelser (hypotermi), hypoksi. Som et resultat av intensiv overføring av kalium til celler under påvirkning av et økt nivå av plasmakatekolaminer, kan det utvikles hypokalemi, noe som ved iskemi og akutt hjerteinfarkt, så vel som ved hjertesvikt, bidrar til utvikling av hjerterytmeforstyrrelser. Derfor er det viktig for anestesilegen å identifisere og behandle den underliggende årsaken til rytmeforstyrrelsene.

Klassifisering av antiarytmiske legemidler (AAD). I følge den mest brukte klassifiseringen av Vaughan Williams, finnes det fire klasser av AAD. AAD klassifiseres avhengig av settet med elektrofysiologiske egenskaper som forårsaker endringer i depolariserings- og repolariseringshastigheten til cellene i hjertets ledningssystem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Antiarytmiske legemidler: plass i terapi

Ved behandling av rytmeforstyrrelser i anestesilegepraksis er det av stor betydning å først og fremst fastslå, om mulig, årsaken til utviklingen av rytmeforstyrrelser hos pasienten, og deretter riktig valg av ett eller annet legemiddel, samt optimal behandlingstaktikk.

Anestesiologen må utelukke utilstrekkelig anestesi, tilstedeværelse av elektrolyttforstyrrelser, forekomst av hjertesvikt hos pasienten, ledningsforstyrrelser av en eller annen årsak (iskemi, overdreven mengde administrert kardioplegisk løsning, gjenværende effekter av kald kardioplegi) og først deretter utvikle behandlingstaktikker.

Under intrakardiale manipulasjoner under hjertekirurgi kan pasienter utvikle ekstrasystoler, ofte polytopiske. I disse tilfellene tillater profylaktisk bruk av lidokainløsning i kombinasjon med transfusjon av 20 % glukoseløsning med kalium, den såkalte "polariserende" blandingen, om ikke å utelukke utviklingen av disse (dette er umulig), så i alle fall å redusere risikoen for å utvikle ventrikelfelt eller forekomst av atrieflimmer. Mekanismen bak den stabiliserende effekten av glukose i dette tilfellet består i å øke glykogeninnholdet for potensiell bruk av glukose som energimateriale, forbedre funksjonen til K+-Na+-pumpen som er nødvendig for å stabilisere cellemembranen, redusere dannelsen av frie radikaler, endre metabolismen fra lipolytisk til glykolytisk, redusere nivået av frie fettsyrer og redusere mitokondriell dysfunksjon til et minimum. Disse egenskapene komplementeres av den positive inotrope effekten av insulin tilsatt løsningen. Dens positive inotrope effekt tilsvarer dopamininfusjon i en dose på 3-4 mcg/kg/min.

Det mest effektive legemidlet for å stoppe paroksysmal supraventrikulær takykardi som utvikles under operasjon er bruk av den korttidsvirkende betablokkeren esmolol, og hos pasienter med iskemisk hjertesykdom under CABG-kirurgi, administrering av adenosin, spesielt hos pasienter med hypovolemi, siden det reduserer myokardiets oksygenforbruk med 23 %. Bare i ekstreme tilfeller, når medikamentell behandling er ineffektiv, brukes defibrillering. Hvis atrieflimmer eller atrieflutter utvikles under operasjonen (sjelden), bestemmes behandlingstaktikken av blodtrykksnivået. Hvis pasientens blodtrykk forblir stabilt, bør vann-elektrolyttbalansen korrigeres, en kaliumløsning eller en "polariserende" blanding bør transfunderes; hvis det er tegn på hjertesvikt, bør digoksin administreres. Hvis blodtrykket synker, bør kardioversjon utføres umiddelbart.

Adenosin er effektivt ved paroksysmale supraventrikulære takykardier forårsaket av impulsreentry, inkludert paroksysmer hos pasienter med Wolff-Parkinson-White syndrom (WPW). Tidligere ble adenosin ansett som det foretrukne legemidlet for akuttbehandling av paroksysmale supraventrikulære takykardier, men i dag anbefales det i anestesiologisk praksis i de fleste tilfeller å bruke korttidsvirkende betablokkere som esmolol, siden bruk av adenosin til disse formålene i doser som stopper rytmeforstyrrelser kan forårsake alvorlig hypotensjon, og for korrigering av dette kan vasopressorer være nødvendig. En enkelt administrering av adenosin gjør det mulig å fastslå årsaken til takykardi med et bredt QRS-kompleks på EKG (dvs. ventrikulær eller supraventrikulær med nedsatt ledningsevne). I sistnevnte tilfelle avslører atrioventrikulær blokk med adenosin betabølger og muliggjør en diagnose.

Det mest effektive legemidlet for behandling av ventrikulære ekstrasystoler er lidokain, som i hovedsak har blitt det eneste legemidlet i utbredt anestesiologipraksis som brukes for rask og effektiv behandling av ventrikulære ekstrasystoler. En god forebyggende effekt hos pasienter med tendens til ventrikulær arytmi oppnås ved bruk av lidokain i en løsning av kaliumpreparater eller en "polariserende" blanding. Ved ventrikulære ekstrasystoler (mer enn 5 per minutt), multifokal gruppe, er det nødvendig å sikre tilstrekkelig anestesi og om nødvendig forsterke anestesi og smertelindring ved å administrere 0,2-0,3 mg fentanyl. Ved hypokalemi er det nødvendig å korrigere dette ved å transfusere en glukose-kaliumblanding med insulin eller ved langsom administrering av kalium- og magnesiumpreparater. Lidokain administreres i en dose på 1 mg/kg (vanligvis 80 mg) i 20 ml fysiologisk løsning. Hvis det ikke er noen effekt, gjentas administreringen av legemidlet i samme dose. Samtidig tilsettes 200 mg lidokain til glukose-kaliumblandingen eller Ringer-laktat (500 ml) og administreres intravenøst ved drypp med en hastighet på 20–30 mcg/kg/min for å forhindre at det dannes et «terapeutisk vakuum» som følge av rask omfordeling av legemidlet.

Lidokain er det foretrukne legemidlet for behandling av vystrofi etter kardioversjon. Ved mislykkede forsøk på defibrillering har ofte en god effekt en foreløpig intravenøs administrering av lidokain i en dose på 80–100 mg mot bakgrunn av en raskere transfusjon av en glukose-kaliumblanding. Lidokain brukes med hell for å forhindre forekomst av ventrikulær arytmi under intrakardiale operasjoner, manipulasjoner på hjertet, diagnostiske intrakardiale studier, etc.

For tiden anbefales bretyliumtosylat som andrevalg for behandling av ventrikulær takyarytmi og vystrofi når motsjokk og lidokain er ineffektive, med utvikling av gjentatt vystrofi til tross for administrering av lidokain. Det kan også brukes ved vedvarende ventrikulære takyarytmier. I disse tilfellene kan imidlertid betablokkere, spesielt esmolol, være det foretrukne legemidlet. Antiarytmiske legemidler brukes som en enkelt intravenøs injeksjon i en dose på 5 mg/kg eller kontinuerlig infusjon med en hastighet på 1-2 mg/70 kg/min. Bretyliumtosylat er ofte effektivt ved arytmier forårsaket av glykosidforgiftning.

Amiodaron er et effektivt antiarytmisk legemiddel for ulike rytmeforstyrrelser, inkludert supraventrikulære og ventrikulære ekstrasystoler, refraktær supraventrikulær takykardi, spesielt assosiert med WPW-syndrom, og VF, atrieflimmer, atrieflutter. Amiodaron er mest effektivt ved kroniske arytmier. Ved atrieflimmer bremser det den ventrikulære rytmen og kan gjenopprette sinusrytmen. Det brukes for å opprettholde sinusrytmen etter kardioversjon ved atrieflimmer eller flutter. Legemidlet bør alltid brukes med forsiktighet, da selv kortvarig bruk kan føre til alvorlig forgiftning. I anestesiologi brukes dette legemidlet praktisk talt ikke, hovedsakelig på grunn av den lange tiden det tar å oppnå effekt og den langvarige vedvarelsen av bivirkninger. Det brukes oftest i den postoperative perioden hos hjertekirurgipasienter.

Propafenon brukes til å stoppe ventrikulær ekstrasystoli, paroksysmal ventrikkelsystoli, atrieflimmer, for å forhindre tilbakefall, atrioventrikulær resiprok takykardi, tilbakevendende supraventrikulær takykardi (WPW-syndrom). Dette legemidlet har ikke funnet anvendelse i anestesiologipraksis på grunn av tilgjengeligheten av andre, mer effektive og hurtigvirkende legemidler.

Nibentan brukes til forebygging og behandling av vedvarende ventrikulær takykardi og flimmer, behandling av supraventrikulære og ventrikulære arytmier, behandling av vedvarende ventrikulære takyarytmier og behandling av akutt eller vedvarende atrieflutter og flimmer. Det var mindre effektivt i behandling av atrieekstrasystoli. Legemidlet brukes hovedsakelig ved gjenopplivning og intensivbehandling.

Hovedindikasjonen for bruk av ibutilid er akutt utviklet atrieflutter eller -flimmer, der det sikrer gjenoppretting av sinusrytme hos 80–90 % av pasientene. Hovedegenskapen som begrenser bruken er den relativt hyppige arytmogene effekten (ventrikulær arytmi av "piruett"-typen utvikler seg hos 5 %) og i forbindelse med dette behovet for å overvåke EKG i 4 timer etter administrering av legemidlet.

Ibutilid brukes til å behandle og forebygge supraventrikulære, nodale og ventrikulære rytmeforstyrrelser, spesielt i tilfeller som ikke responderer på lidokainbehandling. For dette formålet administreres legemidlet intravenøst sakte i en dose på 100 mg (ca. 1,5 mg/kg) med 5-minutters intervaller inntil effekt er oppnådd eller en total dose på 1 g, under konstant overvåking av blodtrykk og EKG. Det brukes også til å behandle atrieflutter og paroksysmal atrieflimmer. Ved hypotensjon eller utvidelse av QRS-komplekset på 50 % eller mer, seponeres legemidlet. Om nødvendig brukes vasopressorer for å korrigere hypotensjon. For å opprettholde en effektiv terapeutisk konsentrasjon i plasma (4–8 mcg/ml) administreres legemidlet dråpevis med en hastighet på 20–80 mcg/kg/min. På grunn av den uttalte negative inotrope effekten og den ofte observerte overfølsomhetsreaksjonen hos pasienter på dette legemidlet, samt tilgjengeligheten av lettere kontrollerbare og mindre giftige legemidler i anestesiologisk praksis, brukes det imidlertid relativt sjelden.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Virkningsmekanisme og farmakologiske effekter

De nøyaktige mekanismene og virkningsstedene til mange antiarytmiske legemidler er ennå ikke fullt ut klarlagt. De fleste av dem fungerer imidlertid på en lignende måte. Antiarytmiske legemidler binder seg til kanaler og porter som kontrollerer ionestrømmer over hjertecellemembraner. Som et resultat endres hastigheten og varigheten av aksjonspotensialfasene, og de grunnleggende elektrofysiologiske egenskapene til hjertevevet endres tilsvarende: ledningshastighet, refraktæritet og automatisitet.

I fase 0 skjer rask depolarisering av cellemembranen på grunn av den raske tilstrømningen av natriumioner gjennom kanaler som selektivt fører disse ionene.

• Fase 1 er karakterisert av en kort innledende periode med rask repolarisering, hovedsakelig på grunn av frigjøring av kaliumioner fra cellen.
• Fase 2 gjenspeiler en periode med langsom repolarisering, som hovedsakelig skjer på grunn av den langsomme strømmen av kalsiumioner fra det ekstracellulære rommet inn i cellen gjennom kalsiumkanaler.
• Fase 3 er den andre perioden med rask repolarisering, der kaliumioner beveger seg ut av cellen.
• Fase 4 karakteriserer tilstanden med fullstendig repolarisering, der kaliumioner kommer inn i cellen igjen og natrium- og kalsiumioner forlater den. I løpet av denne fasen blir innholdet i cellen, som utlades automatisk, gradvis mindre negativt inntil et potensial (terskel) nås som tillater rask depolarisering (fase 0), og hele syklusen gjentas. Celler som ikke selv er automatiske, er avhengige av passasje av aksjonspotensialer fra andre celler for å starte depolarisering.

Hovedkarakteristikken til klasse I AAS er deres evne til å blokkere raske natriumkanaler. Mange av dem har imidlertid også en blokkerende effekt på kaliumkanaler, men svakere enn klasse III antiarytmika. I henhold til alvorlighetsgraden av natrium- og kaliumblokkerende effekt er klasse I-legemidler delt inn i tre underklasser: IA, IB og 1C.

Klasse IA-antiarytmika, ved å blokkere raske natriumkanaler, bremser fase 0 av aksjonspotensialet og moderat bremser impulsledningshastigheten. På grunn av blokkeringen av kaliumkanaler forlenges aksjonspotensialet og refraktæriteten. Disse elektrofysiologiske effektene manifesteres i både atrie- og ventrikulærvev, derfor har klasse IA-antiarytmika potensiell effektivitet ved atrie- og ventrikulære takyarytmier. Antiarytmika er i stand til å undertrykke sinusnodens automatisering, noe som oftere manifesterer seg i dens patologi.

Klasse IB-antiarytmika har relativt liten effekt på raske natriumkanaler ved normal hjertefrekvens og dermed på ledningshastighet. Hovedeffekten deres er å redusere varigheten av aksjonspotensialet og dermed forkorte refraktærperioder. Ved høy hjertefrekvens, samt i nærvær av iskemi, hypokalemi eller acidose, kan imidlertid noen antiarytmika, som lidokain, redusere depolarisering og ledningshastighet betydelig. Klasse IB-antiarytmika har liten effekt på atriene (med unntak av fenytoin) og er derfor kun nyttige for behandling av ventrikulære arytmier. Antiarytmika undertrykker sinusnutens automatikk. Dermed er lidokain i stand til å undertrykke både normal og unormal automatikk, noe som kan føre til asystoli når det administreres mot bakgrunn av en ventrikulær escape-rytme.

Klasse 1C-legemidler kjennetegnes av en uttalt effekt på raske natriumkanaler, siden de har langsom bindingskinetikk, noe som bestemmer en betydelig nedgang i ledningshastigheten selv ved normale hjertefrekvenser. Effekten av disse legemidlene på repolarisering er ubetydelig. Klasse 1C-antiarytmiske legemidler har en sammenlignbar effekt på atrie- og ventrikulære vev og er nyttige ved atrie- og ventrikulære takyarytmier. Antiarytmiske legemidler undertrykker sinusnodens automatikk. I motsetning til andre klasse 1C-antiarytmiske legemidler bidrar propafenon til en liten økning i refraktære perioder i alt hjertevev. I tillegg har propafenon moderat uttalte betablokkerende og kalsiumblokkerende egenskaper.

Klasse II-legemidler inkluderer betablokkere, hvis viktigste antiarytmiske virkning er å undertrykke de arytmogene effektene av katekolaminer.

Den generelle mekanismen for den antiarytmiske effekten av klasse III-legemidler er å forlenge aksjonspotensialet ved å blokkere kaliumkanaler som medierer repolarisering, og dermed øke de refraktære periodene i hjertevevet. Alle representanter for denne klassen av legemidler har ytterligere elektrofysiologiske egenskaper som bidrar til deres effektivitet og toksisitet. Legemidlet er karakterisert av en invers frekvensavhengighet, dvs. ved lav hjertefrekvens er forlengelsen av aksjonspotensialet mest uttalt, og med en økning i hjertefrekvensen reduseres effekten. Denne effekten uttrykkes imidlertid svakt i amiodaron. I motsetning til andre klasse III-antiarytmiske legemidler, er amiodaron i stand til moderat å blokkere natriumkanaler, noe som forårsaker ikke-konkurrerende blokade av beta-adrenerge reseptorer, og også til en viss grad forårsaker blokade av kalsiumkanaler.

Bretiliumtosylat refererer på grunn av sine farmakodynamiske egenskaper til perifere sympatolytika. Antiarytmiske legemidler har en tofasisk effekt, stimulerer frigjøringen av noradrenalin fra presynaptiske nerveender, noe som forklarer utviklingen av hypertensjon og takykardi umiddelbart etter administrering. I den andre fasen forhindrer antiarytmiske legemidler frigjøringen av mediatoren i den synaptiske kløften, noe som forårsaker perifer adrenerg blokade og kjemisk sympatektomi av hjertet. Den tredje virkningsfasen består i å blokkere reabsorpsjonen av katekolaminer. Av denne grunn ble det tidligere brukt som et antihypertensivt middel, men toleranse for det utvikles raskt, og for tiden brukes ikke legemidlet til å behandle hypertensjon. Bretyliumtosylat senker flimmerterskelen (reduserer utladningskraften som kreves for defibrillering) og forhindrer tilbakefall av ventrikulær flimmer (VF) og ventrikulær takykardi (VT) hos pasienter med alvorlig hjertepatologi.

Sotalol har både ikke-kardioselektive betablokkere og klasse III antiarytmiske egenskaper fordi det forlenger hjertets aksjonspotensial i atrier og ventrikler. Sotalol forårsaker en doseavhengig økning i QT-intervallet.

Nibentan forårsaker en 2–3 ganger mer uttalt økning i varigheten av aksjonspotensialet sammenlignet med sotalol. Samtidig har det ikke en signifikant effekt på papillarmuskulaturens sammentrekningskraft. Nibentan reduserer hyppigheten av ventrikulær ekstrasystoli og øker terskelen for utvikling av vystrofi. I denne forbindelse er det 5–10 ganger mer effektivt enn sotalol. Antiarytmiske legemidler påvirker ikke automatikken til sinusnuten, intraatriell, AV- og intraventrikulær ledning. Det har en uttalt antiarytmisk effekt hos pasienter med atrieflutter eller -flimmer. Effektiviteten hos pasienter med vedvarende atrieflutter eller -flimmer er henholdsvis 90 og 83 %. Det har en mindre uttalt effekt på å stoppe atrieflutter eller -flimmer.

Ibutilid er et nytt og unikt klasse III-legemiddel fordi det forlenger aksjonspotensialet primært ved å blokkere natriumstrømmer innover i stedet for kaliumstrømmer utover. I likhet med sotalol forårsaker ibutilid en doseavhengig forlengelse av QT-intervallet. Ibutilid bremser sinusrytmen noe og bremser AV-ledning.

Klasse VI AAS inkluderer verapamil og diltiazem. Disse antiarytmiske legemidlene hemmer langsomme kalsiumkanaler som er ansvarlige for depolarisering av to hovedstrukturer: SA- og AV-knutene. Verapamil og diltiazem undertrykker automatisering, langsom ledning og øker refraktæriteten i SA- og AV-knutene. Som regel er effekten av kalsiumkanalblokkere på myokardiet i atrier og ventrikler minimal eller fraværende. Imidlertid er langsomme kalsiumkanaler involvert i utviklingen av både tidlig og sen etterdepolarisering. Klasse VI antiarytmiske legemidler er i stand til å undertrykke etterdepolariseringer og arytmiene de forårsaker. I sjeldne tilfeller brukes verapamil og diltiazem til å behandle ventrikulære arytmier.

Mekanismen bak den antiarytmiske virkningen av adenosin, et legemiddel som ikke er inkludert i Vaughan Williams-klassifiseringen, er assosiert med en økning i kaliumledningsevne og undertrykkelse av cAMP-indusert Ca2+-inntreden i cellen. Som et resultat utvikles uttalt hyperpolarisering og undertrykkelse av kalsiumavhengige aksjonspotensialer. Ved en enkelt administrering forårsaker adenosin direkte hemming av konduktiviteten i AV-knuten og øker dens refraktæritet, med en ubetydelig effekt på SA-knuten.

Arytmogen effekt. Antiarytmiske legemidler kan, i tillegg til den antiarytmiske effekten, forårsake en arytmogen effekt, dvs. at de selv kan fremkalle arytmier. Denne egenskapen til AAS er direkte relatert til deres viktigste virkningsmekanismer, nemlig endringer i ledningshastigheten og varigheten av refraktære perioder. Dermed kan endringer i ledningshastigheten eller refraktæriteten i forskjellige deler av reentry-sløyfen eliminere kritiske forhold der resiproke arytmier initieres og opprettholdes. Oftest forårsaker klasse 1C antiarytmiske legemidler forverring av resiproke arytmier, siden de reduserer ledningshastigheten betydelig. Denne egenskapen uttrykkes i litt mindre grad i klasse IA-legemidler, og enda mindre i klasse IB og III-legemidler. Denne typen arytmi observeres oftere hos pasienter med hjertesykdom.

Torsades de pointes (piruetter) er en annen type arytmogen virkning av AAS. Denne typen arytmi manifesterer seg som polymorf ventrikkeltromboid (VT) forårsaket av forlengelse av QT-intervallet eller andre repolarisasjonsavvik. Årsaken til disse arytmiene anses å være utviklingen av tidlige etterdepolariseringer, som kan være et resultat av bruk av AAS klasse IA og III. Toksiske doser av digoksin kan også forårsake polymorf VT, men på grunn av dannelsen av sene etterdepolariseringer. Hjertesykdom er ikke nødvendig for at denne typen arytmi skal manifestere seg. De utvikler seg hvis en faktor, for eksempel antiarytmika, forlenger aksjonspotensialet. Torsades de pointes (piruetter) forekommer oftest i løpet av de første 3–4 dagene av behandlingen, noe som krever EKG-monitorering.

Hemodynamiske effekter. De fleste AAS påvirker hemodynamiske parametere, som, avhengig av alvorlighetsgraden, begrenser mulighetene for bruk og fungerer som bivirkninger. Lidokain har minst effekt på blodtrykk og myokardkontraktilitet. Administrering av lidokain i en dose på 1 mg/kg er kun ledsaget av en kortvarig (etter 1-3 minutter) reduksjon i SOS og MOS, LV-arbeid med 15, 19 og 21 % av det opprinnelige nivået. En viss reduksjon i HR (5 ± 2) observeres først i det 3. minutt. Allerede i det 5. minutt skiller indikatorene ovenfor seg ikke fra de opprinnelige.

Antiarytmiske legemidler i klasse IA har en uttalt hypotensiv effekt, spesielt når de administreres intravenøst, og bretyliumtosylat, i mindre grad er dette karakteristisk for legemidler i andre klasser. Adenosin utvider koronar- og perifere arterier, noe som forårsaker en reduksjon i blodtrykket, men disse effektene er kortvarige.

Disopyramid har den mest uttalte negative inotrope effekten, og det er derfor det ikke anbefales for pasienter med hjertesvikt. Prokainamid har en betydelig svakere effekt på myokardiell kontraktilitet. Propafenon har en moderat effekt. Amiodaron forårsaker utvidelse av perifere kar, sannsynligvis på grunn av den alfa-adrenerge blokkerende effekten og kalsiumkanalblokkade. Ved intravenøs administrering (5–10 mg/kg) forårsaker amiodaron en reduksjon i myokardiell kontraktilitet, uttrykt i en reduksjon i LV-ejeksjonsfraksjonen, den første deriverte av trykkeøkningsraten i aorta (dP/dUDK), gjennomsnittlig aortatrykk, LVED, OPS og SV.

Farmakokinetikk

Prokainamid absorberes lett i magen, og effekten manifesterer seg innen en time. Ved intravenøs administrering begynner legemidlet å virke nesten umiddelbart. Det terapeutiske nivået av legemidlet i plasma er vanligvis fra 4 til 10 μg/ml. Mindre enn 20 % av legemidlet binder seg til plasmaproteiner. T1/2 er 3 timer. Legemidlet metaboliseres i leveren ved acetylering. Hovedmetabolitten N-acetylprokainamid har en antiarytmisk effekt (forlenger repolarisering), har en toksisk effekt og skilles ut av nyrene. T1/2 N-acetylprokainamid er 6–8 timer. Hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon eller med redusert blodtilførsel til disse organene (for eksempel med hjertesvikt), reduseres utskillelsen av prokainamid og dets metabolitt fra kroppen betydelig, noe som krever en reduksjon i dosen av legemidlet som brukes. Forgiftning utvikler seg når konsentrasjonen av legemidlet i plasma er mer enn 12 μg/ml.

Den antiarytmiske effekten av lidokain bestemmes i stor grad av konsentrasjonen i det iskemiske myokardiet, mens innholdet i venøst eller arterielt blod og i friske områder av myokardiet ikke er signifikant. Reduksjonen i konsentrasjonen av lidokain i blodplasmaet etter intravenøs administrering, som ved administrering av mange andre legemidler, har en tofasekarakter. Umiddelbart etter intravenøs administrering er legemidlet hovedsakelig i blodplasmaet og overføres deretter til vevet. Perioden der legemidlet beveger seg til vevet kalles omfordelingsfasen, varigheten for lidokain er 30 minutter. Etter fullført denne perioden skjer en langsom reduksjon i legemiddelinnholdet, kalt likevektsfasen, eller eliminasjonsfasen, der nivåene av legemidlet i blodplasma og vev er i en likevektstilstand. Dermed vil legemidlets effekt være optimal hvis innholdet i myokardcellene nærmer seg konsentrasjonen i blodplasmaet. Etter introduksjonen av en dose lidokain manifesterer den antiarytmiske effekten seg i den tidlige perioden av distribusjonsfasen og opphører når innholdet faller under minimumseffektiviteten. For å oppnå en effekt som opprettholdes i likevektsfasen, bør det derfor administreres en stor initial dose eller gjentatte små doser av legemidlet. T1/2 for lidokain er 100 min. Omtrent 70 % av legemidlet binder seg til plasmaproteiner, 70–90 % av det administrerte lidokainet metaboliseres i leveren for å danne monoetylglycin-xylidid og glysin-xylidid, som har en antiarytmisk effekt. Omtrent 10 % av lidokainet skilles ut uendret i urinen. Metabolske produkter skilles også ut av nyrene. Den toksiske effekten av lidokain etter intravenøs administrering skyldes akkumulering av monoetylglycin-xylidid i kroppen. Derfor bør dosen av intravenøse legemidler hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon (pasienter med kronisk nyresvikt), samt hos pasienter med hjertesvikt og eldre, være omtrent halvparten av dosen hos friske personer. Den terapeutiske konsentrasjonen av lidokain i plasma varierer fra 1,5 til 5 μg/ml, kliniske tegn på forgiftning oppstår når plasmainnholdet er over 9 μg/ml.

Propafenon er nesten fullstendig (85–97 %) bundet til blod- og vevsproteiner. Distribusjonsvolumet er 3–4 l/kg. Legemidlet metaboliseres i leveren ved hjelp av cytokrom P450-systemet med dannelse av aktive spaltingsprodukter: 5-hydroksypropafenon, N-depropylpropafenon. De aller fleste har en rask type metabolisering (oksidasjon) av dette legemidlet. T1/2 for dem er 2–10 timer (i gjennomsnitt 5,5 timer). Hos omtrent 7 % av pasientene skjer oksidasjonen sakte. T1/2 hos slike personer er 10–32 timer (i gjennomsnitt 17,2 timer). Derfor, når ekvivalente doser administreres, er konsentrasjonen av legemidlet i plasma høyere hos dem enn hos andre personer. 15–35 % av metabolittene skilles ut av nyrene, mesteparten av legemidlet skilles ut med galle i form av glukuronider og sulfater.

En særegenhet ved amiodarons farmakokinetikk er en lang T1/2, som er fra 14 til 107 dager. Den effektive konsentrasjonen i plasma er omtrent 1–2 μg/ml, mens konsentrasjonen i hjertet er omtrent 30 ganger høyere. Et stort distribusjonsvolum (1,3–70 l/kg) indikerer at en liten mengde av legemidlet forblir i blodet, noe som nødvendiggjør administrering av en startdose. På grunn av amiodarons høye løselighet i fett, akkumuleres det betydelig i fettvev og annet vev i kroppen. Langsom oppnåelse av en effektiv terapeutisk konsentrasjon av legemidlet i blodet, selv ved intravenøs administrering (5 mg/kg i 30 minutter), begrenser effektiv bruk under kirurgi. Selv med store startdoser kreves det 15–30 dager for å mette vevsdepotene med amiodaron. Hvis bivirkninger oppstår, vedvarer de lenge selv etter at legemidlet er seponert. Amiodaron metaboliseres nesten fullstendig i leveren og skilles ut fra kroppen i gallen og gjennom tarmene.

Bretyliumtosylat administreres kun intravenøst, da det absorberes dårlig i tarmen. Antiarytmiske legemidler fanges aktivt opp av vev. Flere timer etter administrering kan konsentrasjonen av bretyliumtosylat i myokardiet være 10 ganger høyere enn serumnivået. Maksimal konsentrasjon i blodet oppnås etter 1 time, og maksimal effekt etter 6–9 timer. Legemidlet skilles ut av nyrene med 80 % uendret. T1/2 er 9 timer. Virkningsvarigheten til bretyliumtosylat etter en enkelt administrering varierer fra 6 til 24 timer.

T1/2 for nibentan etter intravenøs administrering er 4 timer, clearance er 4,6 ml/min, og sirkulasjonstiden i kroppen er 5,7 timer. Hos pasienter med supraventrikulær takykardi er T1/2 fra vaskulærsystemet etter administrering av legemidlet i en dose på 0,25 mg/kg omtrent 2 timer, clearance er 0,9 l/min, og distribusjonsvolumet er 125 l/kg. Nibentan metaboliseres i leveren og danner to metabolitter, hvorav den ene har en betydelig antiarytmisk effekt som ligner på nibentan. Legemidlet skilles ut med galle og gjennom tarmene.

På grunn av lav absorpsjon ved oralt inntak brukes ibutilid utelukkende intravenøst. Omtrent 40 % av legemidlet i blodplasmaet binder seg til plasmaproteiner. Det lille distribusjonsvolumet (11 l/kg) indikerer at det hovedsakelig lagres i karsystemet. T1/2 er omtrent 6 timer (fra 2 til 12 timer). Plasmaclearance av legemidlet er nær den hepatiske blodstrømshastigheten (ca. 29 ml/min/kg kroppsvekt). Legemidlet metaboliseres hovedsakelig i leveren ved omega-oksidasjon etterfulgt av beta-oksidasjon av heptylsidekjeden til ibutilid. Av de 8 metabolittene har bare omega-hydroksymetabolitten til ibutilid antiarytmisk aktivitet. 82 % av legemidlets metaboliseringsprodukter skilles hovedsakelig ut via nyrene (7 % uendret) og omtrent 19 % med avføring.

Etter intravenøs administrering fanges adenosin opp av erytrocytter og vaskulære endotelceller, hvor det raskt metaboliseres av adenosindeaminase for å danne elektrofysiologisk inaktive metabolitter av inosin og adenosinmonofosfat. Siden legemiddelmetabolisme ikke er assosiert med leveren, påvirker ikke leversvikt T1/2 for adenosin, som er omtrent 10 sekunder. Adenosin skilles ut av nyrene som inaktive forbindelser.

Klassifisering av antiarytmiske legemidler

• Klasse I - raske natriumkanalblokkere:
  • 1a (kinidin, prokainamid, disopyramid, primaliumbutartrat);
  • 1b (lidokain, bumekain, meksiletin, fenytoin);
  • 1c (propafenon, etacizin, lappakonitin, moricizin);
• klasse II - beta-adrenerge reseptorblokkere (propranolol, esmolol, etc.);
• klasse III - kaliumkanalblokkere (amiodaron, bretyliumtosylat, sotalol, ibutilid, nibentan);
• klasse IV - kalsiumkanalblokkere (verapamil, diltiazem).

Andre medisiner som ikke kan klassifiseres i noen av Vaughan Williams-klassifiseringsgruppene på grunn av deres elektrofysiologiske egenskaper, brukes også i praksis som antiarytmika. Disse inkluderer hjerteglykosider, magnesium- og kaliumsalter, adenosin og noen andre.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Kontraindikasjoner

Generelle kontraindikasjoner for nesten alle antiarytmiske legemidler er tilstedeværelse av AV-blokk i varierende grad, bradykardi, svakhet i sinusnuten, forlengelse av QT-intervallet på mer enn 440 ms, hypokalemi, hypomagnesemi, hjertesvikt og kardiogent sjokk.

Bruk av legemidler er kontraindisert ved økt individuell følsomhet for dem. Prokainamid, propafenon, amiodaron og adenosin er ikke foreskrevet for bronkial astma og KOLS.

Prokainamid er kontraindisert hos pasienter med nedsatt lever- og nyrefunksjon, systemisk lupus erythematosus og myasteni. Lidokain er ikke indisert hvis pasienten har en historie med epileptiforme anfall. Propafenon bør ikke brukes hos pasienter med myasteni, alvorlige elektrolyttforstyrrelser og nedsatt lever- og nyrefunksjon.

Bretyliumtosylat er kontraindisert hos pasienter med fast hjerteminuttvolum, pulmonal hypertensjon, aortastenose, akutt cerebrovaskulær hendelse og alvorlig nyresvikt.

[ 17 ], [ 18 ]

Toleranse og bivirkninger

Det minste antallet bivirkninger observeres ved bruk av lidokain. Ved bruk i terapeutiske doser tolereres antiarytmiske legemidler vanligvis godt av pasienter. Lidokainforgiftning (døsighet og desorientering, etterfulgt av utvikling av muskelrykninger, hørselshallusinasjoner og anfall i alvorlige tilfeller) forekommer praktisk talt ikke i praksis for hjerteanestesiologi og observeres hovedsakelig ved bruk av lidokain til regional anestesi. Adenosin-bivirkninger er ubetydelige på grunn av den korte virkningsvarigheten. Alvorlige bivirkninger er ekstremt sjeldne.

De fleste bivirkningene av antiarytmiske legemidler er relatert til deres viktigste elektrofysiologiske virkninger. På grunn av forlengelsen av AV-ledning, kan mange antiarytmiske legemidler forårsake bradykardi. Sannsynligheten for utvikling øker med økende dose. Dermed kan adenosin, med en økning i dose, forårsake uttalt bradykardi, som raskt går over etter at infusjonen av legemidlet eller intravenøs administrering av atropin er stoppet. Bradykardi forekommer sjelden ved administrering av nibentan. Lidokain og bretyliumtosylat forårsaker ikke utvikling av bradykardi, siden de ikke forlenger AV-ledning.

Mange antiarytmiske legemidler er i større eller mindre grad karakterisert av en arytmogen effekt, som kan manifestere seg i utviklingen av farlige ventrikulære arytmier, som torsades de pointes. Denne arytmien utvikler seg oftest når man forskriver legemidler som forlenger QT-intervallet: legemidler i klasse IA og III. Selv om amiodaron, som andre legemidler i klasse III, forårsaker en blokkering av kaliumkanaler og dermed forlenger QT-intervallet, observeres utvikling av ventrikulær ventrikkel sjelden ved intravenøs administrering. Derfor er en liten forlengelse av QT ikke en indikasjon for å stoppe administreringen. Lidokain, som andre antiarytmiske legemidler som forårsaker en blokkering av natriumkanaler, bremser ventrikulær eksitasjon, og derfor kan det hos pasienter med AV-blokk, som kun er avhengig av den idioventrikulære rytmen, utvikles asystoli ved bruk av lidokain. En lignende situasjon kan observeres ved profylaktisk bruk av lidokain etter fjerning av aortaklemmen for å gjenopprette sinusrytmen etter en enkelt defibrillering. Propafenon har en dempende effekt på sinusnuten og kan forårsake svakhet i sinusnuten, og ved rask administrering - hjertestans. I sjeldne tilfeller er AV-dissosiasjon mulig. Bruk av adenosin i store doser kan forårsake depresjon av sinusnutenaktivitet og ventrikulær automatisme, noe som kan føre til forbigående tap av hjertesykluser.

Alle antiarytmiske legemidler er i stand til å redusere blodtrykket i større eller mindre grad. Denne effekten er mest uttalt i bretyliumtosylat, som er et sympatolytisk middel gjennom sin virkningsmekanisme. Bretyliumtosylat akkumuleres i perifere adrenerge nerveender. I utgangspunktet dominerer den sympatomimetiske effekten på grunn av frigjøring av noradrenalin. Deretter blokkerer bretyliumtosylat frigjøringen av noradrenalin, som er assosiert med adrenerg blokade av nevronet. Dette kan manifestere seg i utviklingen av alvorlig hypotensjon.

Klasse I antiarytmiske legemidler og amiodaron kan forverre eller til og med forårsake hjertesvikt, spesielt mot bakgrunn av redusert LV-kontraktilitet på grunn av den negative inotrope effekten av disse legemidlene. Lidokain har en uttalt negativ inotrop effekt bare ved høye konsentrasjoner av legemidlet i blodplasmaet.

Klasse IA-antiarytmika forårsaker en rekke bivirkninger på grunn av antikolinerg effekt, som manifesterer seg ved munntørrhet, akkommodasjonsforstyrrelser og vannlatingsvansker, spesielt hos eldre pasienter med prostatahypertrofi. Antikolinerg effekt er mindre uttalt ved introduksjon av prokainamid.

Propafenon, amiodaron og adenosin kan forårsake bronkospasme. Denne virkningen er imidlertid basert på forskjellige mekanismer. Den bronkospastiske virkningen til propafenon og amiodaron skyldes deres evne til å blokkere beta-adrenerge reseptorer i bronkiene. Adenosin kan (sjeldent) provosere frem utviklingen av bronkospasme, hovedsakelig hos personer som lider av bronkial astma. Interaksjonen mellom adenosin hos disse pasientene og A2b-subtypen av adenosinreseptorer fører til frigjøring av histamin, som deretter forårsaker bronkospasme gjennom stimulering av H1-reseptorer.

Andre bivirkninger av adenosin inkluderer evnen til å redusere pulmonal vaskulær motstand, øke intrapulmonal shunting og redusere arteriell oksygenmetning (SaO2) ved å undertrykke pulmonal hypoksisk vasokonstriksjon på samme måte som NH og NNH, men i mye mindre grad. Adenosin kan forårsake renal vasokonstriksjon, som er ledsaget av en reduksjon i renal blodstrøm, glomerulær filtrasjonshastighet og diurese.

Bruk av propafenon, så vel som prokainamid, kan være forbundet med utvikling av en allergisk reaksjon.

Lidokain, som har egenskapene til lokalbedøvelse, kan forårsake bivirkninger fra sentralnervesystemet (kramper, besvimelse, respirasjonsstans) bare når giftige doser administreres.

Samspill

Antiarytmiske legemidler har et ganske bredt spekter av legemiddelinteraksjoner av både farmakodynamisk og farmakokinetisk art.

Prokainamid forsterker virkningen av antiarytmiske, antikolinerge og cytostatiske midler, samt muskelavslappende midler. Legemidlet reduserer aktiviteten til antimyasteniske midler. Ingen interaksjoner mellom prokainamid og warfarin og digoksin er observert.

Administrering av lidokain sammen med betablokkere øker sannsynligheten for hypotensjon og bradykardi. Propranolol og cimetidin øker konsentrasjonen av lidokain i plasma, fortrenger det fra proteinbindingen og bremser inaktiveringen i leveren. Lidokain forsterker virkningen av intravenøse anestetika, hypnotika og beroligende midler, samt muskelavslappende midler.

Cimetidin hemmer P450-systemet og kan redusere metabolismen av propafenon. Propafenon øker konsentrasjonen av digoksin og warfarin og forsterker effekten av disse, noe som bør tas i betraktning hos pasienter som har fått glykosider over lengre tid. Propafenon reduserer utskillelsen av metoprolol og propranolol, så dosene deres bør reduseres ved bruk av propafenon. Kombinert bruk med lokalbedøvelse øker sannsynligheten for CNS-skade.

Bruk av amiodaron hos pasienter som samtidig får digoksin, fremmer fortrengningen av sistnevnte fra proteinbinding og øker plasmakonsentrasjonen. Amiodaron hos pasienter som får warfarin, teofyllin, kinidin og prokainamid reduserer clearance. Som et resultat forsterkes effekten av disse legemidlene. Samtidig bruk av amiodaron og betablokkere øker risikoen for hypotensjon og bradykardi.

Bruk av bretyliumtosylat sammen med andre antiarytmika reduserer noen ganger effekten. Bretyliumtosylat øker toksisiteten til hjerteglykosider og forsterker den blodtrykkende effekten av intravenøse katekolaminer (norepinefrin, dobutamin). Bretyliumtosylat kan forsterke den hypotensive effekten av vasodilatatorer som brukes samtidig.

Dipyridamol forsterker effekten av adenosin ved å blokkere opptaket av cellene og redusere metabolismen. Effekten av adenosin forsterkes også av karbamazepin. I motsetning til dette er metylxantiner (koffein, aminofyllin) antagonister og svekker effekten.

Forsiktighetsregler

Alle antiarytmiske legemidler bør administreres under kontinuerlig EKG-overvåking og direkte registrering av blodtrykk, noe som muliggjør rettidig observasjon av mulige bivirkninger eller overdosering av legemidlet.

For å korrigere mulig hypotensjon, bør anestesiologen alltid ha vasopressorer for hånden. Etter at ibutilidinfusjonen er avsluttet, er det nødvendig å overvåke EKG i minst 4 timer inntil det normale QT-intervallet er gjenopprettet. Ved utvikling av den arytmogene effekten av AAS administreres kalium- og magnesiumpreparater intravenøst; kardioversjon eller defibrillering utføres; hvis rytmen avtar, foreskrives atropin og beta-adrenerge stimulanter.

Til tross for at lidokain i terapeutisk dose ikke forårsaker en signifikant reduksjon i myokardkontraktilitet, bør det administreres med forsiktighet til pasienter med hypovolemi (risiko for å utvikle alvorlig hypotensjon), samt til pasienter med alvorlig hjertesvikt med redusert myokardkontraktilitet. Før bruk av propafenon bør pasientens elektrolyttbalanse bestemmes (spesielt kaliumnivået i blodet). Ved utvidelse av komplekset med mer enn 50 % bør legemidlet seponeres.

Klasse I antiarytmiske legemidler bør brukes med forsiktighet hos pasienter med lever- og nyreskade, som har større sannsynlighet for å utvikle bivirkninger og toksiske effekter.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]