Adjuvant kjemoterapi og immunterapi ved blærekreft

Behandling av blærekreft (stadier Ta, T1, Cis)

Adjuvant kjemoterapi og immunterapi

Til tross for at radikal TUR vanligvis muliggjør fullstendig fjerning av overfladiske blæresvulster, kommer de likevel ofte (i 30–80 % av tilfellene) tilbake, og hos noen pasienter progredierer sykdommen.

Basert på resultatene fra 24 randomiserte studier med 4863 pasienter med overfladiske blæresvulster, utviklet European Organization for Research and Treatment of Bladder Cancer en metode for prospektiv vurdering av risikoen for tilbakefall og progresjon av svulster i 2007. Metoden er basert på et 6-punktssystem for å vurdere flere risikofaktorer: antall svulster, maksimal svulststørrelse, tilbakefallshistorie, sykdomsstadium, tilstedeværelse av CIS og grad av svulstdifferensiering. Summen av disse punktene bestemmer risikoen for tilbakefall eller progresjon av sykdommen i %.

System for beregning av risikofaktorer for tilbakefall og progresjon av overfladiske blæresvulster

Risikofaktor	Gjentakelse	Progresjon
Antall svulster
Den eneste	0	0
Fra 2 til 7	3	3
28	B	3
Tumordiameter
<3 cm	0	0
23 cm	3	3
Tidligere bemerket gjentakelse
Primært tilbakefall	0	0
Mindre enn 1 tilbakefall per år	2	2
Mer enn ett tilbakefall per år	4	2
Sykdommens stadium
Ja	0	0
T1	1	4
SNG
Ingen	0	0
Spise	1	6
Grad av differensiering
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Totalt antall poeng	0–17	0–23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Grupper av overfladiske blæresvulster i henhold til risikofaktorer

• Lavrisikosvulster:
  • de eneste;
  • At;
  • svært differensiert;
  • størrelse <3 cm.
• Høyrisikosvulster:
  • T1;
  • dårlig differensiert;
  • flere;
  • svært tilbakevendende;
  • SNG.
• Svulster med middels risiko:
  • Ta-T1;
  • moderat differensiert;
  • flere;
  • størrelse >3 cm.

Fra dataene ovenfor blir det tydelig at adjuvant kjemo- eller immunterapi er nødvendig etter turbulent blæreoperasjon hos nesten alle pasienter med overfladisk kreft.

Målene og de hypotetiske mekanismene for lokal cellegift- og immunterapi er å forhindre implantasjon av kreftceller tidlig etter turmalinoperasjon, redusere muligheten for tilbakefall eller sykdomsprogresjon, og ablere gjenværende tumorvev hvis det ikke fjernes fullstendig («hemireksjon»).

Intravesikal cellegiftbehandling

Det finnes to ordninger for intravesikal kjemoterapi etter turbulent blæreoperasjon (TUR) for overfladisk kreft: en enkelt instillasjon i de tidlige stadiene etter operasjonen (innen de første 24 timene) og adjuvant gjentatt administrering av kjemoterapimedisinen.

Enkelt instillasjon i de tidlige stadiene etter operasjonen

Mitomycin, epirubicin og doksorubicin brukes med like stor suksess til intravesikal cellegiftbehandling. Intravesikal administrering av cellegiftbehandling utføres ved hjelp av et uretrakateter. Legemidlet fortynnes i 30–50 ml 0,9 % natriumkloridløsning (eller destillert vann) og injiseres i blæren i 1–2 timer. Vanlige doser for mitomycin er 20–40 mg, for epirubicin – 50–80 mg, og for doksorubicin – 50 mg. For å forhindre fortynning av legemidlet med urin, begrenser pasientene kraftig væskeinntaket på instillasjonsdagen. For bedre kontakt mellom cellegiftbehandlingen og blærens slimhinne, anbefales det å endre kroppsstilling ofte før vannlating.

Ved bruk av mitomycin bør man ta hensyn til muligheten for en allergisk reaksjon med rødhet i huden på håndflatene og kjønnsorganene (hos 6 % av pasientene), som lett kan forebygges ved grundig vask av hender og kjønnsorganer umiddelbart etter første vannlating etter instillasjon av legemidlet. Alvorlige lokale og til og med systemiske komplikasjoner oppstår vanligvis ved ekstravasasjon av legemidlet, så tidlig instillasjon (innen 24 timer etter turbulent injeksjon) er kontraindisert ved mistanke om ekstra- eller intraperitoneal perforasjon av blæren, noe som vanligvis kan oppstå ved aggressiv turbulent injeksjon av blæren.

På grunn av risikoen for systemisk (hematogen) spredning er lokal kjemoterapi og immunterapi også kontraindisert ved makrohematuri. En enkelt dose kjemoterapi reduserer risikoen for tilbakefall med 40–50 %, og dette er grunnlaget for at det utføres hos nesten alle pasienter. En enkelt dose kjemoterapi på et senere tidspunkt reduserer metodens effektivitet med det dobbelte.

Reduksjonen i tilbakefallsraten skjer innen 2 år, noe som er spesielt viktig hos pasienter med lav onkologisk risiko, der en enkelt installasjon har blitt hovedmetoden for metafylakse. Imidlertid er en enkelt installasjon ikke tilstrekkelig for pasienter med gjennomsnittlig og spesielt høy onkologisk risiko, og slike pasienter trenger, på grunn av den høye sannsynligheten for tilbakefall og sykdomsprogresjon, ytterligere adjuvant kjemo- eller immunterapi.

Adjuvant administrering av flere kjemoterapiprogrammer

Behandling av blærekreft innebærer gjentatt intravesikal administrering av de samme cellegiftene. Kjemoterapi er effektiv for å redusere risikoen for tilbakefall, men er ikke effektiv nok til å forhindre tumorprogresjon. Data om optimal varighet og hyppighet av intravesikal cellegift er kontroversielle. Ifølge en randomisert studie

Ifølge Den europeiske organisasjonen for forskning og behandling av blærekreft forbedret ikke månedlig instillasjon i 12 måneder behandlingsresultatene sammenlignet med 6 måneder, forutsatt at den første instillasjonen ble utført umiddelbart etter turbulent blærekreft (TUR). Ifølge andre randomiserte studier var tilbakefallsraten med et ettårig behandlingsforløp (19 instillasjoner) lavere sammenlignet med et 3-måneders behandlingsforløp (9 instillasjoner) med epirubicin.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Intravesikal immunterapi

For pasienter med overfladisk blærekreft med høy risiko for tilbakefall og progresjon, er den mest effektive metoden for metafylakse intravesikal immunterapi med BCG-vaksinen, hvis introduksjon fører til en uttalt immunrespons: cytokiner (interferon y, interleukin-2, etc.) uttrykkes i urin og blærevegg. Stimulering av cellulære immunitetsfaktorer. Denne immunresponsen aktiverer cytotoksiske mekanismer, som danner grunnlaget for effektiviteten til BCG i å forhindre tilbakefall og progresjon av sykdommen.

BCG-vaksinen består av svekkede mykobakterier. Den ble utviklet som en vaksine mot tuberkulose, men den har også antitumoraktivitet. BCG-vaksinen er et frysetørket pulver som oppbevares frossent. Den produseres av forskjellige selskaper, men alle produsenter bruker en mykobakteriekultur oppnådd ved Pasteur-instituttet i Frankrike.

BCG-vaksinen fortynnes i 50 ml 0,9 % natriumkloridløsning og injiseres umiddelbart i blæren gjennom et uretrakateter under påvirkning av løsningens tyngdekraft. Adjuvant behandling av blærekreft starter 2–4 uker etter urinrørskateter (tiden som kreves for reepitelisering) for å redusere risikoen for hematogen spredning av levende bakterier. Ved traumatisk kateterisering utsettes instillasjonsprosedyren i flere dager. Etter instillasjon skal pasienten ikke urinere på 2 timer, det er nødvendig å endre kroppsstilling ofte for full interaksjon av legemidlet med blæreslimhinnen (rotasjon fra den ene siden til den andre). På instillasjonsdagen bør væskeinntak og diuretika stoppes for å redusere fortynning av legemidlet i urinen.

Pasienter bør advares om behovet for å vaske toalettet etter vannlating, selv om risikoen for husholdningssmitte anses som hypotetisk. Til tross for fordelene med BCG sammenlignet med adjuvant cellegiftbehandling, er det generelt anerkjent at immunterapi kun anbefales for pasienter med høy onkologisk risiko. Dette skyldes sannsynligheten for å utvikle ulike, inkludert alvorlige, komplikasjoner (blærekatarr, feber, prostatitt, orkitt, hepatitt, sepsis og til og med død). På grunn av utviklingen av komplikasjoner må adjuvant behandling ofte seponeres. Derfor er administrering til pasienter med lav onkologisk risiko ikke berettiget.

De viktigste indikasjonene for forskrivning av BCG-vaksinen:

• SNG;
• tilstedeværelse av gjenværende tumorvev etter turbulent reoperasjon;
• metafylakse av tumorresidiv hos pasienter med høy onkologisk risiko.

Det legges stor vekt på bruk av BCG-vaksinen hos pasienter med høy risiko for sykdomsprogresjon, siden det er bevist at bare dette legemidlet kan redusere risikoen eller forsinke tumorprogresjon.

Absolutte kontraindikasjoner for BCG-behandling:

• immunsvikt (for eksempel på grunn av inntak av cytostatika);
• umiddelbart etter TUR;
• makrohematuri (risiko for hematogen generalisering av infeksjon, sepsis og død);
• traumatisk kateterisering.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Relative kontraindikasjoner for BCG-behandling:

• urinveisinfeksjon;
• leversykdommer som utelukker bruk av isoniazid ved tuberkuløs sepsis;
• historie med tuberkulose;
• alvorlige samtidige sykdommer.

Det klassiske adjuvante BCG-behandlingsregimet ble empirisk utviklet av Morales for mer enn 30 år siden (ukentlig instillasjon i 6 uker). Det ble imidlertid senere fastslått at et 6-ukers behandlingsforløp er utilstrekkelig. Det finnes flere varianter av dette regimet: fra 10 instillasjoner i 18 uker til 30 instillasjoner i 3 år. Selv om et optimalt, generelt akseptert BCG-regime ennå ikke er utviklet, er de fleste eksperter enige om at behandlingsvarigheten bør
være minst 1 år hvis det tolereres godt (etter det første 6-ukers regimet administreres gjentatte 3-ukers kurer etter 3, 6 og 12 måneder).

Anbefalinger for intravesikal cellegiftbehandling eller BCG-behandling

• I tilfeller med lav eller moderat risiko for tilbakefall og svært lav risiko for progresjon, er det nødvendig å utføre én enkelt instillasjon av det kjemiske preparatet.
• Ved lav eller moderat risiko for progresjon, uavhengig av graden av risiko for tilbakefall, er det nødvendig med vedlikeholdsadjuvant intravesikal kjemoterapi (6–12 måneder) eller immunterapi (BCG i 1 år) etter én enkelt administrering av cellegiften.
• Ved høy risiko for progresjon er intravesikal immunterapi (BCG i minst 1 år) eller umiddelbar radikal cystektomi indisert.
• Når man velger en eller annen terapi, er det nødvendig å vurdere mulige komplikasjoner.

Behandling av blærekreft (stadier T2, T3, T4)

Behandling av blærekreft (stadier T2, T3, T4) - systemisk cellegiftbehandling av blærekreft.

Omtrent 15 % av pasienter diagnostisert med blærekreft har også regionale eller fjerne metastaser, og nesten halvparten av pasientene utvikler metastaser etter radikal cystektomi eller strålebehandling. Uten ytterligere behandling har disse pasientene dårlige overlevelsesrater.

Det viktigste cellegiftet i systemisk cellegiftbehandling er cisplatin, men i form av monoterapi er behandlingsresultatene betydelig dårligere enn i kombinasjon med metotreksat, vinolastin og doksorubicin (MVAC). Behandling av blærekreft med MVAC er imidlertid ledsaget av alvorlig toksisitet (dødeligheten under behandlingen er 3–4 %).

I de senere årene har det blitt foreslått bruk av et nytt cellegiftmiddel, gemcitabin, i kombinasjon med cisplatin, noe som har gjort det mulig å oppnå resultater som ligner på MVAC med betydelig mindre toksisitet.

Kombinasjonskjemoterapi er delvis eller fullstendig effektiv hos 40–70 % av pasientene, noe som tjente som grunnlag for bruk i kombinasjon med cystektomi eller strålebehandling i neoadjuvant eller adjuvant behandling.

Neoadjuvant kombinasjonskjemoterapi er indisert for pasienter med stadium T2-T4a før radikal cystektomi eller strålebehandling, og har som mål å behandle blærekreft og mulige mikrometastaser, noe som reduserer sannsynligheten for tilbakefall. Og hos noen pasienter, for å bevare blæren. Pasientene tolererer det bedre før hovedbehandlingen (cystektomi eller strålebehandling), men randomiserte studier har vist ubetydelig effektivitet eller mangel på sådan. Hos noen pasienter (liten tumor, ingen hydronefrose, papillær tumorstruktur, mulighet for fullstendig visuell fjerning av tumoren ved turbulent respiratorisk kirurgi) i 40 % av tilfellene gjorde adjuvant kjemoterapi i kombinasjon med strålebehandling det mulig å unngå cystektomi, men randomiserte studier er nødvendige for en slik anbefaling.

Adjuvant systemisk kjemoterapi

De ulike behandlingsregimene (standard MVAC-regime, de samme legemidlene i høye doser, gemcitabin i kombinasjon med cisplatin) studeres i en randomisert studie utført av European Organization for Research and Treatment of Bladder Cancer, som foreløpig ikke lar oss anbefale ett av alternativene.

MVAC-regimet for metastatisk sykdom var effektivt hos bare > 15–20 % av pasientene (levetidsforlengelse med bare 13 måneder). Resultatene var bedre hos pasienter med metastase til regionale lymfeknuter sammenlignet med metastase til fjerne organer. Når MVAC-kombinasjonen var ineffektiv, fant man høy effektivitet ved å erstatte regimet med gemcitabin og paklitaksel. Som primærbehandling ble gode resultater oppnådd med en kombinasjon av cisplatin, gemcitabin og paklitaksel.

Avslutningsvis bør det bemerkes at systemisk kjemoterapi ikke er indisert for invasiv blærekreft uten metastaser. Optimale indikasjoner for bruk kan først bestemmes etter at randomiserte studier er fullført.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]