Nye muligheter for behandling av infantile hemangiomer med propranolol

Infantil hemangiom (IG) er en vanlig godartet vaskulær tumor som forekommer hovedsakelig hos premature og kvinnelige spedbarn, med lokalisering hovedsakelig på hode og nakke. Forekomsten blant spedbarn er ifølge forskjellige forfattere fra 1,1-2,6% til 10-12%. Infantilt hemangiom bestemmes ved fødselen eller kort tid etter det. En funksjon av infantil hemangioma er muligheten for rask vekst i de første ukene og månedene med dannelsen av en grov kosmetisk defekt og et brudd på vitale funksjoner.

Hemangiomer er en del av en stor gruppe av vaskulære anomalier. Under studien av denne patologien har mange forskjellige klassifiseringer blitt utviklet. Dette arbeidet er basert på den internasjonalt akseptert praksis for klassifisering foreslått av International Society for studiet av vaskulære misdannelser (ISSVA), i henhold til hvilken alle vaskulære avvik skal deles opp i vaskulære tumorer og vaskulære misdannelser (fødselsskader).

Infantilhemangioma er den vanligste vaskulære svulsten. Medfødte hemangiomer (HH) ligner infantile hemangiomer. Deres funksjon er maksimal intrauterin vekst av svulsten, som ofte når store størrelser ved fødselen og kan ha foci av nekrose som en manifestasjon av spontan regresjon som allerede har begynt.

Ved sjelden sett vaskulære tumorer skal omfatte «tufted» angioma og kaposhiformnye hemangioendothelioma, kan de kombineres med inntak av trombocytopeni (Casa syndrom - Bach - Merritt).

Vaskulære misdannelser blir vanligvis ikke sett ved fødselen eller maskert for hemangiomer. For dem er hverken spontan regress eller rask vekst karakteristisk. Økt lesjon er mulig i perioder med fysiologisk strekking.

I sin utvikling gjennomgår infantil hemangioma fire faser. Den første fasen (rask spredning) kjennetegnes av rask vekst, da veksten av svulsten bremser og en langsom proliferasjonsfase begynner. Under stabiliseringsfasen vokser ikke svulsten, men under invasjonsfasen gjennomgår den omvendt utvikling.

I de fleste pasienter varer den raske proliferasjonsfasen fra 1 til 4 måneder, fasen av langsom spredning - opptil 6 måneder, opptil ett år - stabiliseringsfasen og etter et år - invasjonsfasen.

Den patologiske veksten av endotelceller spiller en nøkkelrolle i patogenesen av infantil hemangiom. I prosessen med embryogenese dannes blodkar og blodceller fra mesodermen. Under påvirkning av spesifikke aktivatorer av angiogenese hemangioblasts differensiere til mesoderm og ujevn kondensering, danner angiogene grupper: Endotelceller danne celler av angiogene ytre bånd, og røde blodceller - fra det indre.

Infantilt hemangiom er avledet fra hemangioblaster. Celler av hemangiomer uttrykker markører fra hemopoietiske og endotelceller. Deretter skilles angiogene gruppe omdannes til en primær vaskulær rør (vaskulogenese), og videre vekst finner sted som allerede er dannet vaskulære rør deres forening i et lukket vaskulære nettverk (angiogenese). Normal angiogenese opphører helt fødselen og gjenopptatt bare under perioder med rask vekst, i visse sykdommer og tilstander (iskemi, traumer) som et kompenserende respons, så vel som i forskjellige patologiske tilstander (for eksempel i tumorer).

Regulering av angiogenese - er en kompleks multifaktoriell prosess, men som de store regulatorer av de to faktorene kan identifiseres: VEGF - vaskulær endotelial vekstfaktor, som avhenger av fasen og FRF - fibroblast vekstfaktor, som stiger i fase hurtig spredning og redusert og deretter forsvinner helt faser av stabilisering og involusjon.

I 85-90% av tilfellene gjennomgår infantile hemangiomer spontan regresjon før begynnelsen av skolealderen, mens tumorfrekvensmarkørene i fase av invasjon bestemmes av apoptosemarkører. Mekanismen for oppstart av reduksjon av infantil hemangiom er ikke klart. Det er kjent at deres reduksjon er forbundet med en økning i antall mastceller og en femfoldig økning i antall apoptotiske celler, hvorav en tredjedel er endotelceller.

I 10-15% av tilfellene av infantile hemangiomer krever intervensjon i proliferativ fase av livstruende på grunn av lokaliseringen (luftveiene), lokale komplikasjoner (ulcerasjon og blødning), grov kosmetisk feil og psykologisk traumatisering.

Hittil har terapi av infantil hemangioma vært tilstrekkelig standardisert - ganske lang og i høye doser ble glukokortikoider (prednisolon eller metylprednisolon) brukt. Med ineffektiviteten av hormonbehandling, ble en annenlinjet stoff, interferon, foreskrevet, og med ineffektivitet, vincristin.

Glukokortikoider er spesielt effektive i fasen av tidlig spredning på et høyt nivå av VEGF, som er hovedmål for steroider. De hemmer veksten av svulsten og reduserer størrelsen. Hyppigheten av stabilisering og ufullstendig remisjon når 30-60% med de første tegn på forbedring bare i løpet av 2-3 nd uke. Prednisolon per os er vanligvis gitt i en dose på 5 mg / kg i 6-9 uker, deretter i en dose på 2-3 mg / kg i ytterligere 4 uker, vekslende mottak for de neste 6 ukene. Steroider med denne doseringsregimet bør avbrytes gradvis for å unngå adrenalkrise og fornyelse av hemangiomvekst.

Interferon alfa-2a eller 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ enheter / m2) induserer tidlig involusjon av hemangiomer store, blokkere migrasjonen av endoteliale og glatte muskelceller, og fibroblaster ved å redusere produksjonen av kollagen og basisk fibroblast vekstfaktor med de første tegn på regresjon etter 2-12 uke. Behandling.

Effekten av vinkristin er nær 100% når doseringsregime 0,05-1 mg / m ² infusjon en gang per uke med de første tegn på involusjon etter 3 ukers behandling.

Men når du bruker standard medisiner, oppstår det alvorlige bivirkninger. Ved behandling av prednisolon - katarakt, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati, diabetes, steatose i leveren; interferon - feber, myalgi, leukopeni, hemolytisk anemi, pulmonitt, interstitial nefritis; vincristin - forstoppelse, smerte i underkjeven, perifer neuropati, myelotoksisitet.

Alternative metoder for behandling av barns hemangiomer er laserkirurgi, sklerosanter og emboliserende stoffer, kryoforstyrrelser, kirurgi eller deres forskjellige kombinasjoner. I disse tilfellene er det imidlertid ikke alltid mulig å oppnå ønsket resultat.

Derfor var ny informasjon om en lovende agent for farmakoterapi av vaskulær hyperplasi, propranolol, som lenge har vært kjent som et antihypertensive stoff, av stor interesse.

Propranolol er en ikke-selektiv beta-blokkering med antianginal, hypotensiv og antiarytmisk effekt. Ikke-selektive betablokker, har det en negativ kronotrop, dromo-, BATM og inotrop effekt (hjertetakten avtar, hemmer ledning og eksitabilitet og reduserer myokardial kontraktilitet).

I mange år har propranolol blitt brukt ikke bare hos voksne til behandling av hypertensjon, men også hos barn med hjertepatologi for korreksjon av medfødte hjertesykdommer og arytmier. Under behandling av hjertepatologi hos barn oppdaget sykehuspersonalet i Bordeaux (Frankrike), ledet av Dr. S. Leaute-Labreze, at propranolol kan hemme veksten og forårsake regresjon med hemangiomer. Et barn med kombinert patologi - hindrende HCM med vedvarende nasal hemangiom på dagen etter behandlingsstart propanol, ble det bemerket at tumoren er blitt mykere og mørkere.

Dosen av kortikosteroider, som ble brukt til å behandle hemangioma med liten suksess, ble redusert, men svulsten fortsatte å redusere. Etter opphør av behandling med kortikosteroider, fortsatte veksten av hemangioma ikke, og overflaten ble absolutt flatt i løpet av den 14. Måneden. Barnets liv.

Den andre observasjonen på samme sykehus ble laget i et barn med overfladisk pediatrisk kapillær hemangiom lokalisert på høyre side av hodet, som ikke tillot åpning av høyre øye. Til tross for behandling med kortikosteroider, fortsatte svulsten å øke. I tillegg viste MRI tilstedeværelsen av intraartikulære strukturer som forårsaker kompresjon av luftrøret og spiserøret. Ultralydet til pasienten viste en økning i hjerteutgang, i forbindelse med hvilken behandling med propranolol ble startet i en dose på 2 mg / kg / dag. Syv dager senere, var barnet i stand til å åpne sitt høyre øye, og formasjonen nær parotidkjertelen ble betydelig redusert i størrelse. Behandlingen med prednisolon ble avbrutt innen 4. Måned. Barnets liv, oppståelse av vekst oppsto ikke. Ved den niende måneden. Tilfredsstillende åpnet høyre øye og det var ingen alvorlig synshemming.

Etter at skriftlig informert samtykke ble mottatt fra foreldrene, ble propranolol gitt til ni flere barn med alvorlige eller disfigurerende barns kapillære hemangiomer. I alle pasienter, 24 timer etter behandlingsstart, ble det observert fargeendringer med hemangiomer fra intens rødt til fiolett og en merkbar mykning av lesjonen. Etter det fortsatte hemangiomaene å trekke seg tilbake til de ble nesten flate, med gjenværende telangiektasi i huden. Ingen systemiske bivirkninger ble rapportert.

Ansatte i Barnas Clinical Hospital of Zürich (Sveits) gjennomførte en retrospektiv analyse av data fra desember 2008 til desember 2009 på effektiviteten av propranolol som førstelinjebehandling for vaskulær hyperplasi, samt dens innvirkning på hemodynamikken. Evalueringen ble utført i en homogen gruppe av barn med proliferative problemhemangiomer mot behandling med propranolol (2 mg / kg / dag). Problem hemangiomer ble definert som hemangiomer, som uunngåelig medfører funksjonelle eller kosmetiske feil i fravær av behandling. Pasienter som ikke er eldre enn 9 måneder, som gjennomgikk en fullstendig 2-dagers nosokomial undersøkelse, ble inkludert i studien, forutsatt at det ikke forelå noen tidligere kortikosteroidbehandling. Foreldre av pasienter måtte samtykke til bruk av stoffet for indirekte formål. I tillegg til behandling med propranolol, har ingen alternativ eller adjuvansbehandling blitt utført (to spedbarn ble tidligere uten suksess gitt laserbehandling - deres svulster fortsatte å øke i størrelse).

Resultatet ble evaluert på fotografier ved hjelp av en visuell analog skala (VAS), på ultralyddata, og, om nødvendig, oftalmologisk undersøkelse. Følsomhet for terapi og hemodynamiske parametere ble registrert fra begynnelsen av behandlingen i lang tid ved faste tider. Tjuefem barn ble inkludert i studien (gjennomsnittlig alder 3,6 (1,5-9,1) måneder). Gjennomsnittlig oppfølgingstid var 14 (9-20) måneder. Og 14 pasienter fullførte behandlingen i en gjennomsnittsalder på 14,3 (11,4-22,1) måneder. Med en gjennomsnittlig behandlingstid på 10,5 (7,5-16) måneder. Hos alle pasienter etter 7 måneder. Vi har observert en signifikant reduksjon i fargeintensitet hemangiomer (opp til - 9 VAS) og en signifikant reduksjon i mengden hyperplasi (opp til - 10 på VAS). Tykkelsen av lesjoner funnet ultralyd, ved begynnelsen av behandlingen og ved en måned ble et gjennomsnitt på 14 (7-28) og 10 mm (5-23) mm henholdsvis. Hos barn med lesjoner av de periokulære områdene ble astigmatisme og amblyopi eliminert innen 8 uker. Den totale toleransen av stoffet var god, og ingen hemodynamiske endringer ble observert. Totalt sett, ugunstige hendelser i løpet av behandling med propranolol er meget liten sammenlignet med alvorlige bivirkninger av kortikosteroider og interferon-a (utvikling spastisk diplegia med en sannsynlighet på 25%). Det var ingen signifikante forskjeller i mottakelighet mellom dyp og overfladisk hemangiomer, men det skaper en viss inntrykk av at overfladiske hemangiomer etterlate teleangiektazicheskie endringer i huden, mens dype hemangiomer er mer sannsynlig å forsvinne helt.

Hos to av de 14 pasientene som gjennomgikk behandling, ble det observert en liten gjenvekst og mørkning av hyperplasi 8 uker etter seponering av behandlingen. Disse pasientene ble tildelt behandling med propranolol 11 og 8,5 måneder. Henholdsvis med et vellykket resultat. Relapses, tilsynelatende, skjedde i ca 20-40% av tilfellene. Det er bemerkelsesverdig at den gjentatte veksten av hemangiomer etter stopp av terapi også ble observert hos barn eldre enn 12-14 måneder, det vil si i en tid da spredning av hyperplasi antas å være fullført. Dette uventede fenomenet kan indikere at propranolol hemmer naturlig vekst av hemangiomer. Tegn som indikerer muligheten for gjenopptakelse av vekst etter seponering av behandling er ikke kjent ennå. Men tilbakefall av hemangiomer oppstår vanligvis lett, og pasienter reagerer godt på gjentatt terapi.

Strenge kriterier for utvelgelsen avviker forskningen fra sveitsiske leger, som beskrev grupper av pasienter i forskjellige aldre som hadde forskjellige stadier og strømmer av hemangiomer og fikk alternativ terapi sammen med propranolol. Den utmerkede effekten og god toleranse for propranolol ble bekreftet, og det ble foreslått å bruke det som et førstelinjemedikament for behandling av barns hemangiomer.

J. Goswamy et al. Rapporterte bruk av propranolol (2 mg / kg / dag, delt inn i 3 doser) hos 12 barn (9 jenter) med en gjennomsnittlig alder på 4,5 måneder i 1-9 uker. (i gjennomsnitt - 4 uker), som tidligere ble behandlet med kortikosteroider som førstelinjebehandling. Det var ingen bivirkninger ved behandling av propranolol, med unntak av forbigående bradykardi hos en pasient, som forsvunnet alene. Forfatterne mener at propranolol kan være det foretrukne alternativet for behandling av infantil hemangiom som et førstelinje medikament.

Lignende resultater ble oppnådd av YBJin et al. I en prospektiv studie av bruken av propranolol som førstelinjemedikament for behandling av infantil hemangiom hos 78 barn med en gjennomsnittlig alder på 3,7 måneder (1,1-9,2 måneder). Terapi varte i gjennomsnitt 7,6 måneder (2,1-18 måneder). Etter en uke med behandling observerte regresjon av hemangioma i 88,5% av tilfellene, og etter 1 måned. - i 98,7%. Før behandling oppstod ulcerasjon av hemangiomer hos 14 pasienter, det skjedde etter 2 måneder. Behandling med propranolol. Svake bivirkninger av propranol var i 15,4% av tilfellene, gjentatt vekst av hemangiomer etter seponering av behandlingen - i 35,9%.

A. Zvulunov et al. Rapporterte resultatene av behandlingen propronololom (2,1 mg / kg / dag, området fra 1,5 til 3 mg / kg / dag i 1-8 måneder., gjennomsnittlig 3,6 måneder.) 42 syke barn (alder 7 til 12 måneder) med hemangiomer i postproliferativ fase. Indeksen for den visuelle skalaen av hemangiomer som følge av behandling, ble redusert fra 6,8 til 2,6 (p <0,001). Før behandling ble verdien av denne indikatoren redusert for 0,4% i måneden, og ved behandling med propranolol - med 0,9% (p <0,001). Bivirkningene var små og ble observert hos 4 pasienter: 2 hadde forbigående søvnforstyrrelser, 1 hadde forbigående dyspnø og 1 hadde døsighet. I intet tilfelle var det nødvendig å avbryte behandlingen med propranolol. Basert på disse resultatene, forfatterne foreta en rimelig konklusjon at propranolol er unikt effektivt i behandling av hemangiomer og kan anbefales som en første linje medikament for behandling av infantile hemangiomer ikke bare sprednings men også i postproliferativnoy fase.

Således, ifølge litteraturen, viser resultatene av bruk av propranolol i infantil hemangioma i 3 år de åpenbare fordelene med dette legemidlet over den tidligere brukte prednisolon, interferon, vincristin:

• suspensjon av ikke bare vekst, men også en reduksjon i størrelsen på svulsten med et 100% resultat;
• De første tegn på forbedring (endringer i farge og tetthet av svulsten) så tidlig som den første behandlingsdagen;
• en signifikant reduksjon i tidsforløpet av den naturlige forlengelsen av infantil hemangioma;
• Muligheten for kansellering av glukokortikoider
• mindre behandlingstid;
• sjeldne og tilbakevendende tilbakefall
• mindre antall og lette bivirkninger;
• cheapness av stoffet;
• multidireksjonell virkningsmekanisme.

La oss se nærmere på virkningsmekanismen for propranolol. Propranolol forårsaker en innsnevring av blodkarrene i hemangioma. Som det er vel kjent, blir den regulert av forskjellige endogene faktorer, blant disse nøkkelrollen spilles av det autonome nervesystemet nevrotransmitter adrenalin som kan forårsake vasokonstriksjon ved aktivering av beta 1-adrenerge reseptorer, eller vasodilatasjon ved aktivering av beta2-adrenerge reseptorer. Avhengig av partialtrykket av oksygen og karbondioksid økes eller reduseres tone i beholderen tilsvarende. Videre er tone regulert og andre mediatorer som enten constrict fartøy (endotelin-1, angiotensin II, vasopressin) eller utvide dem (prostacyklin, nitrogenoksid og dopamin).

Vasodilaterende virkning av adrenalin forårsaket av beta2-adrenoceptor aktivering mediert av en kaskade av biokjemiske overføringssignal. Adrenalinaktiverte beta2-reseptorer interagerer med Gs-protein i endotelceller. Dette trimert GTP-bindende protein i interaksjonen med reseptoren dekomponerer ved en-underenhet, som er utveksling av BNP for GTP er aktivert, og beta-gamma-subenhet (det kan ha iboende aktivitet), den a-underenheten kommuniserer med membranenzym adenylatcyklase. Adenylatcyklase katalyserer omdannelsen av ATP til cyklisk AMP (cAMP), som fungerer som en andre budbringer og aktiverer proteinkinase A (cAMP-avhengig kinase A). De aktiverte katalytiske underenheter av A-kinase fosforylerer deretter forskjellige proteiner, som er dens substrater. Dette overfører fosfatgruppen fra ATP til en bestemt aminosyrerest (serie eller treonin). På endotele celler, aktivert A-kinase stimulerer NO-syntase, noe som fører til økt NO-produksjon og frigivelse. NO diffunderer inn i glatte muskelceller, i sin tur, aktiverer oppløselig guanylat cyclase som katalyserer dannelsen av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP). Siste aktiverer proteinkinase G, som induserer vaskulære relaksering som gjennom fosforylering av myosin.

Propranolol hemmer vasodilatorvirkningen av adrenalin ved å blokkere beta2-adrenoreceptorer. Som et resultat av innsnevring av blodkarene, reduseres blodstrømmen i svulsten, fargen på svulsten endres og intensiteten blir (mildere) 1-3 dager etter starten av behandlingen.

1. Vasodilatasjon. Vaskulær tone kontroll, beta-adrenerg agonist forårsaker vasodilasjon gjennom frigjøring av NO. I motsetning til dette forårsaker beta-adrenerge antagonister, som propranolol, vasokonstriksjon (ved å hemme syntese og frigjøre NO).
2. Angiogenese. Beta-adrenerge agonister stimulerer syntesen av pro-angiogene faktorer (vekstfaktorer (VEGF og bFGF) og matriks-metalloproteinaser (MMP-2 og MMP-9)) og aktivere pro-angiogene kaskader (ERK / MAPK), som er ledsaget av økt angiogenese. Propranolol reduserer nivået av pro-angiogene proteiner og inhiberer kaskade av ERK / MAPK, som er ledsaget av en reduksjon av angiogenese.
3. Apoptose. Beta-adrenerge agonister hemmer apoptose med src. I motsetning til dette indikerer beta-blokkere apoptose.

Propranolol reduserer også uttrykket av VEGF. I den proliferative fase av hemangioma formasjonen øker kollagenase IV, proangiogenic faktorer, vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og, i mindre grad, fibroblast vekstfaktor. Ved invasjon av hemangiom reduseres formasjonen. Vevsinhibitor av metalloproteinase (TIMP) er uttrykt bare i den fase av involusjon av hemangiomer. Når hypoksi øker VEGF-ekspresjon på grunn av en økning av transkripsjonsfaktoren, hypoksi induserbar HIF-la: fører oksygenunderskudd til økt intracellulær konsentrasjon av HIF-la i aktiv form. HIF-la induserer transkripsjon av VEGF genet, noe som resulterer i økt proliferasjon av endotelceller og omgivende utskilte proteaser (metalloproteaser), som er nødvendig for omstilling av ekstracellulære matriks-differensierings koordinering vaskulære celler (endotelceller, glatte muskelceller, pericytter) og angiogenese. De nydannede fartøy øke levering av oksygen, noe som fører til en reduksjon i den aktive formen av HIF-la nivåer og etterfølgende ekspresjon av VEGF. Følgelig er det fysiologiske mekanismer for regulering av angiogenese når partialtrykket for oksygen endres.

Viktigere er VEGF-ekspresjon kontrolleres ikke bare oksygenpartialtrykk (ved hjelp av HIF-la), men også ved den adrenerg stimulering. Det har vist seg at epinefrin og norepinefrin kan indusere VEGF-ekspresjon. Src - er en mediator av proteinkinase A, som tilhører familien av cytoplasmatisk tyrosinkinase involvert i signaltransduksjon kaskade av ekstracellulære signal-avhengige kinaser (ERK) / mitogenstimuliruemyh protein-kinaser (MAPK). ERK, og MAPK er serin / treonin-kinaser fosforylere nukleære transkripsjonsfaktorer som regulerer ekspresjonen av mange gener som er involvert i å kontrollere spredning. VEGF i seg selv har pro-angiogene effekter, i det minste delvis forårsaket av aktivering av ERK / MAPK-kaskaden. Derfor, ved stimulering av den beta2-adrenoceptor proliferasjon av endotelceller kan aktiveres av to forskjellige mekanismer: øke aktiviteten av signalveien ERK / MAPK (sannsynligvis av src, ikke-cellulær reseptor) og induksjon av frigjøringen av VEGF, som i seg selv kan aktivere den kaskade av ERK / MAPK . Derfor beta-blokkere slik som propranolol, redusere utskillelsen av VEGF, hemme angiogenese. Tatt i betraktning at den endoteliale celle proliferative lidelse er kritisk i patogenesen av hemangiomer, kan evnen til å hemme beta-blokkere VEGF-aktivitet bli forklart ved sin uttalt effekt på proliferasjonen av hemangiomer. Det er interessant å merke seg at en lignende effekt ble sett for kortikosteroider er fortsatt brukes for behandling av hemangiomer.

Et annet trekk ved beta-blokkere er deres effekt på aktiviteten til matrise metalloproteinaser (MMP) relatert til løselige og membranbundne proteinaser som katalyserer nedbrytning og transformasjon av ekstracellulære matriksproteiner. De spiller en nøkkelrolle i fysiologiske og patofysiologiske prosesser, som for eksempel celleproliferasjon, deres migrasjon og adhesjon, embryogenese, sårheling og angiogeneseprosesser involvert i tumorvekst og metastase. Under fysiologiske forhold er MMP-aktivitet regulert på forskjellige nivåer: transkripsjon, aktivering av inaktive forløpere (cymogener), interaksjon med ekstracellulære matrikskomponenter og inhibering av endogene inhibitorer som TIMP.

Hos barn med hemangiomer i proliferativ fase ble økte nivåer av isoenzymer MMP-2 og MMP-9 i blod og vevsprøver avslørt. MMP-9 er involvert i migrasjon av endotelceller og tubulogenese (den første fase av angiogenese). Det har blitt vist at inhibering av MMP-9 bremser angiogenesen av endotelceller av humane mikrofartøy.

Det er tegn på at uttrykket for MMP-9 og MMP-2 er regulert av beta-adrenoreceptorer. Det økte uttrykket for MMP-2 og MMP-9, forårsaket av agonister (epinefrin og norepinefrin), hemmeres av propranolol. Nedgangen i propranololuttrykk av MMP-9 fører til inhibering av tubulogenese av endotelceller, som er mekanismen for den antiangiogene effekten av propranolol.

Apoptoseprosessene reguleres av et antall kapaser, procapsase og proteiner fra B-cellefamilien av lymfom 2 (bcl-2). Et lavt nivå av apoptose observeres i den proliferative fasen i hemangiomer. Imidlertid øker frekvensen av apoptose 5 ganger i invasjonsfasen, og ekspresjonen av bcl-2-proteinhemmende apoptose reduseres parallelt. Blokkering av beta-adrenerge reseptorer med propranolol kan indusere apoptose i forskjellige celler: i endotelceller eller i bukspyttkjertelcancerceller. Interessant, beta 1 - har selektiv blokkering metoprolol betydelig mindre uttalt apoptotisk virkning og beta2 - selektiv blokkering butoksamin induserer apoptose mer sammenlignet med propranolol. Følgelig kan induksjon av apoptose være en annen mulig mekanisme for den terapeutiske virkning av propranolol mot barns hemangiomer.

Med alle fordelene med propranolol, er det, som et middel, ikke blottet for mangler - bivirkninger. Dette er en velkjent bradykardi, hypotensjon, AV-blokkert, bronkospasme (vanligvis hos atopiske barn), Raynauds syndrom, sjelden - hudallergiske reaksjoner.

Hvis slike brudd er til stede i utgangspunktet, er dette en kontraindikasjon for utnevnelsen av propranolol. Derfor nøye utvalg av pasienter før behandling med dette legemidlet starter. Bruk av beta-blokkere bør unngås i løpet av den første uka i livet, når nyfødte gradvis når det optimale nivået av melkeinntak, og sjansene for å utvikle spontan hypoglykemi er høye. De fleste spedbarn med hemangiomer som får behandling er eldre og har tilstrekkelig ernæringsstatus.

Propranolol anvendes i små barn for forskjellige indikasjoner (hypertensjon, hjertefeil, supraventrikulær takykardi, langstrakte QT-syndrom, hypertyreose) ved en dose på 8 mg / kg / dag. I behandlingen av hemangiomer propranolol observert komplikasjoner som hypotensjon, bradykardi og sinus hypoglykemi, som ikke hadde noen alvorlig klinisk betydning, men pekte på behovet for nøye overvåking og oppfølging av alle spedbarn med propranolol i behandling av hemangiomer. Mulige strikk effekter av propranolol er mye minimal klinisk signifikans sammenlignet med alvorlige bivirkninger (spastisk diplegia) tidligere anvendte anti-angiogene midler, slik som interferon-a. De uønskede effektene av kortikosteroidbehandling er også velkjente.

Det foreslåtte doseringsregimet av propranolol - 2-3 mg / kg i 2-3 doser - tar ikke hensyn til pasientens individuelle egenskaper. Graden av biotransformasjon av propranolol avviker signifikant hos forskjellige pasienter, og i forbindelse med dette, når samme dose av legemidlet administreres, kan konsentrasjoner som avviger fra hverandre med en faktor på 10-20, oppnås. Dette skyldes det faktum at propranolol metaboliseres med deltakelse av cytokrom B-450 isoenzym CYP2D6, som har genetisk polymorfisme. Hele befolkningen er delt inn i sakte, raske og normale metaboliseringsmidler. Resultatet av mutasjonen av CYP2D6-genet kan være mangel på syntese av dette enzymet, syntesen av et defekt protein manglende aktivitet eller med redusert aktivitet. Utbredelsen av sakte metabolisatorer blant ulike etniske grupper varierer sterkt. Det er kjent at i den europeiske befolkningen, blant russerne, er det 5-10% av dem.

Den kliniske signifikans av langsom metabolisme - i forsterke effekten er tilordnet til de vanlige terapeutiske doser av propranolol og mye hyppigere og tidlig (på grunn av reduksjon i utskillelse) utvikling av bivirkninger, slik som hypotensjon, bradykardi, AV-blokk og bronkospasme.

Raske metabolisatorer for CYP2D6 er bærere av en mutant allel, som er en fordobling (duplisering) av CYP2D6 genet.

Hos slike pasienter bør man forvente en reduksjon i terapeutisk effekt på grunn av akselerert biotransformasjon og eliminering av legemidlet, så propranolol skal gis i en forhøyet dose på 3 mg / kg eller oftere 4 ganger daglig.

Men selv på et normalt nivå i en lang periode med propranolol metabolisme dens anvendelse fører til en reduksjon i biotransformasjonen av stoffet, som er ledsaget av en økning i halveringstiden. Følgelig bør det være redusert frekvens dosering eller for å redusere dosen til 1 / 4-1 / 2 av den opprinnelige verdi. Det ville derfor være hensiktsmessig av pasienter med tidlig hemangiom før foreskriv propranolol bestemme den opprinnelige aktivitet av CYP2D6, som vil identifisere en gruppe personer med langsom, rask og normal metabolisme av propranolol for å velge den passende doseringsregime gitt til pasienten for å optimalisere dosen av propranolol og dets terapeutiske virkning. Samtidig er det umulig å bestemme cytokrom P450 isoenzymer kan begynne behandlingen med propranolol med startdose på 1 mg / kg, med mottaker-frekvens 2 ganger om dagen, og i fravær av større endringer i hjertefrekvens, blodtrykk eller andre bivirkninger heve det til anbefalt nivå på 2 mg / kg 3 ganger daglig.

Gitt ovenstående foreslår forfatterne følgende taktikk for å overvåke pasienter som er foreskrevet propranolol.

I de første 6 timene etter forskrivning av propranolol, blir blodtrykk og puls overvåket hver time. I fravær av bivirkninger blir barnet utgitt for hjemmebehandling og deretter inspisert 10 dager senere, deretter en gang i måneden - for å vurdere stoffets tolerabilitet. I dette tilfellet måles blodtrykk og puls, vekt (for dosejustering). Om mulig utføres en ultralydsmåling av svulsten på den 60. Behandlingsdagen. I hvert besøk blir tumoren fotografert. En vanlig centimeter tape kan også brukes til å måle svulsten.

Kliniske studier av bruk av propranolol til behandling av infantil hemangiom ble utført i RCCH (Moskva).

Målet med studien var å bestemme indikasjonene, å utarbeide behandlingsregimer, overvåke medisinering og effektivitetskriteriene for behandling av angiogeneseblokkere ved infantil hemangiom.

Pasienter med infantil hemangiom ble valgt i spredningstrinnet (45 pasienter fra 2 måneder til 1,5 år). Studien inkluderte ikke pasienter med kontraindikasjoner til utnevnelse av beta-blokkere.

Alle pasienter inkludert i studien ble foreskrevet propranolol i en periode på 6 måneder. Startdosen er 1 mg / kg / dag. Med en uoppdagbar tumorregresjon ble dosen økt til 3 mg / kg / dag, eller prednisolon ble foreskrevet i tillegg, og hos pasienter eldre enn 1 år ble endovaskulær okklusjon utført.

Før behandlingen startet, ble det gjennomført en detaljert beskrivelse av lokal status og fotografering. Etter utnevnelsen av terapi i 7 dager ble den lokale statusen vurdert daglig, deretter - en gang i måneden.

For å bestemme sikkerheten til behandling hos pasienter før behandlingsavtalen ble det utført elektrokardiografi med en vurdering av hjertefrekvens og atrioventrikulær ledning. I løpet av de første 7 dagene. Hjertefrekvens ble målt daglig, og på den syvende dagen ble elektrokardiografi (heretter - månedlig) utført. Pasienter over 10 år ble også overvåket for arteriell blodtrykk og ekstern respirasjonsfunksjon.

Ved utvikling av bradykardi ble atrioventrikulære blokker av II-III grader, arteriell hypotensjon og bronkialobstruksjon avbrutt.

Resultatene ble vurdert ved opphør av vekst og en reduksjon i størrelse av hemangiomer, for å redusere dens tetthet og fargestyrke, samt leging av trofiske forstyrrelser i tumoroverflaten og fravær av negative kliniske dynamikk.

Den seks måneders behandling ble avsluttet hos 10 pasienter, i 6 pasienter ble behandlingen avbrutt på grunn av bivirkninger, i 29 fortsatte behandlingen. Alle pasienter som fullførte behandlingen hadde fullstendig regresjon av hemangiomet, men tre pasienter trengte en økning i dosen av propranolol, og en hadde endovaskulær okklusjon. Ved fortsatt behandling er hemangiomer i forskjellige stadier av regresjon, men frekvensen av regresjon varierer. Hos 11 pasienter var det utilstrekkelig, noe som krevde korreksjon av behandlingen: Øke dosen av propranolol (10 pasienter), legge til andre behandlinger, inkludert kortikosteroider (3 pasienter) og endovaskulær okklusjon (5 pasienter).

Som et resultat av våre studier kan vi konkludere med at propranolol er effektivt og tilstrekkelig trygt i behandlingen av infantilhemangioma og kan brukes som førstebehandling. Den utprøvde terapeutiske effekten av propranolol mot vekst av hemangiomer kan skyldes tre molekylære mekanismer: vasokonstriksjon, inhibering av angiogenese og induksjon av apoptose. Alle kan være involvert i alle stadier av behandling: tidlig (endring i farge på overflaten av hemangiomer), mellomliggende (stoppe veksten av hemangioma) og sen (regresjon av svulsten). Apoptose fører ikke alltid til en fullstendig regresjon av hemangioma, og etter at behandlingen med propranolol er avsluttet, kan veksten fortsette. Behandling bør vare til fullføring av den proliferative fasen av hemangiom. For å utvikle en protokoll for optimal dosering av hver pasient, er det nødvendig med videre forskning.

Prof. Yu. A. Polyaev, prof. S. S. Postnikov, Cand. Honning. Vitenskap AA Mylnikov, Cand. Honning. RV Garbuzov, A. G. Narbutov. Nye muligheter for behandling av infantile hemangiomer ved hjelp av propranolol // Praktisk medisin. 8 (64) desember 2012 / volum 1

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],