Trombotisk mikroangiopati: årsaker og patogenese

Årsakene til trombotisk mikroangiopati er forskjellige. Isolere smittsomme former for hemolytisk uremisk syndrom og er ikke forbundet med infeksjon, sporadisk. De fleste tilfeller av smittsom hemolytisk-uremisk syndrom (90% hos barn og 50% hos voksne) er en intestinal Prodromou - typisk assosiert med diaré eller postdiareyny hemolytisk uremisk syndrom. Den mest vanlige forårsakende faktor i denne form av hemolytisk-uremisk syndrom er E. coli, som produserer Verotoxin (kjent som en fortsatt og shiga-liknende toksin for sin strukturelle og funksjonelle likheter til et toksin Shigella dysenteriae I type fører også til hemolytisk uremisk syndrom). Nesten 90% av pasienter med diaré + hemolytisk uremisk syndrom i økonomisk utviklede land isolert E. Coli serotype 0157: H, men kjente fremdeles minst 10 serotyper av patogenet assosiert med utvikling av trombotisk mikroangiopati. I utviklingsland, sammen med E. Coli, er årsaken til sykdommen ofte Shigella dysenteriae I type.

Post-diarré hemolytisk uremisk syndrom er den vanligste årsaken til akutt nyresvikt hos barn. Forekomsten av diaré + hemolytisk uremisk syndrom er gjennomsnittlig 1,5-2,1 tilfeller per 100 000 barns befolkning per år med maksimal frekvens hos barn under 5 år (6/100 000 per år). Hos voksne i alderen 20-49 år er forekomsten redusert til 1 / 100.000, og oppnår minst 0,5 / 100,000 personer over 50 år. Postdiarré hemolytisk uremisk syndrom er utbredt over hele verden, til tider er dets utbrudd epidemi, registrerer oftest i barneinstitusjoner og sykehjem. Morbiditet er preget av sesongmessige svingninger, toppet faller på sommermånedene. Det naturlige reservoaret av patogener av diaré + hemolytisk uremisk syndrom er husdyr. Bakteriell kontaminering av matvarer, spesielt kjøtt og melk, samt vann, kan føre til utvikling av hemorragisk kolitt, som er komplisert av hemolytisk uremisk syndrom i 5-10% tilfeller. De hyppigste tilfellene er barn i alderen 9 måneder til 4 år, med like sannsynlighet gutter og jenter.

10% av den hemolytisk-uremisk syndrom hos barn og mer enn 50% hos voksne inntreffer uten diaré prodrom (den såkalte atypiske, ikke er assosiert med diaré, D-HUS). Selv om det kan være smittsomme natur (utviklende etter under virusinfeksjoner, infeksjoner forårsaket av pneumokokker, og produserer neuraminidase, AIDS), som regel denne formen av hemolytisk-uremisk syndrom ikke er assosiert med infeksjon i noen tilfeller. De fleste tilfeller av D-HUS er idiopatiske, noen er arvelige.

Trombotisk trombocytopenisk purpura er mye mindre vanlig enn hemolytisk uremisk syndrom (0,1-0,37 per 100 000), hovedsakelig hos voksne kvinner. Toppfrekvensen faller på 3-4 årti av livet. Trombotisk trombocytopenisk purpura kan utvikle de novo, uten noen foregående faktorer (klassisk eller idiopatisk trombotisk trombocytopenisk purpura), men det er en familiær form av sykdommen. I de fleste pasienter med dette skjemaet blir sykdommen kronisk tilbakevendende, med hyppige eksacerbasjoner.

Sammen med hemolytisk-uremisk syndrom og trombotisk trombocytopenisk purpura avgir sekundære former for trombotisk mikroangiopati. Symptom, tilsvarende morfologien og kliniske trekk med HUS / TTP, kan utvikle seg i kvinner under graviditet og etter fødsel, ondartet hypertensjon og systemiske sykdommer - systemisk lupus erythematosus og systemisk sklerose, AIDS. På slutten av det 20. århundre begynte hans utseende å være forbundet med antifosfolipid syndromet. Utvikling kan trombotisk mikroangiopati i pasienter med maligne tumorer (i 50% av tilfellene, hvor avsløre metastatisk adenocarcinom i ventrikkelen, minst - tykktarmskreft, brystkreft, småcellet lungekreft), i mottakere av benmargstransplantater, hjerte, lever og nyrer. Nylig beskriver og hyppigere trombotisk mikroangiopati i bruk av rusmidler, listen som stadig utvides. Oftest utvikling av HUS / TTP resultere orale prevensjonsmidler, antikreftmidler (mitomycin, bleomycin, cisplatin), kalsineurinhemmere (cyklosporin, takrolimus), tiklopidin, klopidogrel, interferon-alfa, kinin.

Pathogenese av trombotisk mikroangiopati

Trombotisk mikroangiopati er en tilstand som er vanlig for mange sykdommer med ulike patogenetiske mekanismer. Uansett om trombotisk mikroangiopati utvikler seg primært eller sekundært, er den sentrale lenken i patogenese skaden på det vaskulære endotelet i målorganene, hovedsakelig i nyrene. Utløsningsmekanismer for aktivering av endotelceller er forskjellige: bakterielle ekso- og endotoksiner i typiske former for hemolytisk uremisk syndrom, effekten av antistoffer eller immunkomplekser i systemiske sykdommer, stoffer.

Den mest godt studerte patogenesen av post-diarré hemolytisk uremisk syndrom. I denne formen av sykdommen, som i de fleste tilfeller er den forårsakende faktor E. Coli serotype 0157: H7, microvessel endotelial skade på nyrene induserer Verotoxin. Verotoxin består av underenhet A som har en cytotoksisk virkning, og 5 subenheter B, som binder seg til spesifikke glykolipid-reseptorer i cellemembranen, slik at gjennomtrengning inn i cellen A. Etter subenhet A-underenhet internalisering hemmer proteinsyntese, noe som fører til celledød. Reseptorer for Verotoxin bestemt mikrovaskulære endotelceller membraner, inkludert de glomerulære kapillærer, hovedsakelig i barndommen. Med alderen reduseres antallet av dem, noe som forklarer den primære forekomsten av hemolytisk uremisk syndrom hos barn. Ved inntak med forurenset mat eller vann verotoksinprodutsiruyuschie stammer av E. Coli binder seg til spesifikke reseptorer på slimhinnene i tarmen, produsere ekso- og endotoksiner, formere seg og forårsake skade og celledød, noe som fører til utvikling av kolitt, ofte hemoragisk. Komme inn i systemisk sirkulasjon, Verotoxin forårsaker organskade, manifestert i de fleste tilfeller de kliniske symptomer på hemolytisk-uremisk syndrom, minst - trombotisk trombocytopenisk purpura.

Bakteriell lipopolysakkarid (endotoksin) kan virke synergistisk med Verotoxin, forverrer skade på endotelceller ved induksjon av lokal syntese av proinflammatoriske cytokiner - tumornekrosefaktor a (TNF-a) interleykina1r (IL-ip). I sin tur, er økningen i TNF-a-produksjon øker endotelial skade, å stimulere aktiveringen av nøytrofiler i den skadede del av beholderen, fulgt av frigjøring av toksiske mediatorer til den vaskulære vegg. Synergistisk effekt av Verotoxin og bakterielt endotoksin mot renal lokal forsterkning TNF-syntese, som demonstrert i et eksperiment, forklarer delvis alvorlighetsgraden av nyresykdom hos et typisk hemolytisk-uremisk syndrom.

Et nøkkelelement i patogenesen av trombotisk trombocytopenisk purpura nå vurdere nærværet i blodet av super multimerer av von Willebrand-faktor (f. V.), som er en massiv frigjøring fra endotelceller i trombotisk mikroangiopati er ansett som en viktig mekanisme for den økende blodplate-aggregering, da disse ekstra store multimerer mer effektivt enn konvensjonelle binde reseptorer på blodplatemembranen, hvilket fører til en rask trombedannelse i mikrovaskulaturen. Ekstra store multimere f. B. Bestemt i sirkulasjon av pasienter med trombotisk trombocytopenisk purpura og forsvinner etter utvinning er sannsynligvis på grunn av det faktum at deres overdreven mengde under den akutte sykdom overskrider kapasiteten til proteolyse. Utholdenhet mega multimerer f. B. Ved trombotisk trombocytopenisk purpura forbundet med mangel av proteaser spaltende dem. De familiære tilfeller denne sykdommen er en arvelig mangel og permanent, med ervervet trombotisk trombocytopenisk purpura former - forbigående på grunn av tilstedeværelsen av inhibitoriske antistoffer.

Konsekvensen av en endotelial skade, uansett årsak, er det tapet av naturlig thromboresistance, som støtter en rekke biologisk aktive stoffer produsert intakte endotelceller (trombomodulin, vevsplasminogenaktivator, prostacyklin, nitrogenoksid). Deres virkning forhindrer aggregering av blodplater og dannelsen av fibrinpropper. Aktivert endotel, i motsetning til dette frembringer signalstoffer som har markert prokoagulerende effekt og proagregantnym: von Willebrand-faktor, plasminogenaktivatorinhibitor, vevsfaktor. Som svar på skade på det vaskulære endotelet med trombotisk mikroangiopati, i tillegg til overdreven frigivelse av f. B. Oppstår reduksjonsprodukt av nitrogenoksid og prostacyklin, er et potent antiblodplate, noe som også bidrar til trombedannelse. Ytterligere forsterkning av blodplatefunksjon i patogenesen av trombotisk mikroangiopati viktig ledd har brudd plasma koagulasjon og fibrinolyse. Til dette resulterer i økning i ekspresjon på overflaten av endotelial celle vevsfaktor, etterfulgt av lokal aktivering av koagulering skjer på steder av endotelial skade med forbedret formasjon og fibrinavsetning. Prosesser fibrin muliggjør også en redusert vevsfaktor produksjon inhibitor - endogent antikoagulerende protein som tilhører familien av serinproteaser. Videre er trombotisk mikroangiopati, karakterisert ved lokale inhibering av fibrinolyse i områder mikrovaskulær skade på grunn av amplifiseringsprodukter av plasminogenaktivator-inhibitor. Således, vaskulær endotelial lesjon med trombotisk mikroangiopati fører til en markert ubalanse mellom anti- og pro-koagulerende mekanismer med utbredelsen av den sistnevnte, at den forsterkede ender trombe i mikrovaskulaturen i forskjellige organer, men hovedsakelig nyrer og CNS.

Patogenesen til D-HUS er mindre godt forstått. De fleste tilfellene er forbundet med eksponering for stoffer eller andre faktorer som fører til endotelskader eller økt mikrovaskulær trombose. I familiens former av sykdommen detekteres et lavt nivå av komplementær C3-komponent i blodplasmaet, hvilket er en følge av mangelen på H-proteinfaktoren som regulerer den alternative komplementaktiveringstypen. Årsaken til denne feilen er mange mutasjoner i genet av faktor H. Som et resultat av tap av regulatorisk effekt av faktor H skjer konstant komplementaktivering, hvilket fører til skade på endotelet og mikrotrombogenesen.

De viktigste symptomene på HUS / TTP: trombocytopeni, hemolytisk anemi, nyresvikt - er direkte relatert til intrasofaryngeal trombose. Trombocytopeni er en følge av aktivering med påfølgende blodplatekonsumpsjon i vaskulært endotel av de skadede partier, hemolytisk anemi - erytrocytt skade når den er i kontakt med tromber fylling mikrovaskulaturen. Nedsatt nyrefunksjon er assosiert med deres iskemiske lesjon, på grunn av nedsatt perfusjon på grunn av trombotisk okklusjon av intrarenale kar.

Patomorfologi av trombotisk mikroangiopati

Uansett årsak og underliggende patogenetiske mekanismer er det morfologiske mønsteret for alle former for trombotisk mikroangiopati det samme. Vaskulær nyresykologi, karakteristisk for trombotisk mikroangiopati, er preget av skade på endotelet og trombose av småkaliberkar, primær skade på arterioler og glomerulær iskemi. De store morfologiske trekk er trombotisk mikroangiopati svelling av endotelceller med deres løsgjøring fra basalmembranen, utvide subendoteliale mellomrom til akkumulering av nylig dannet membranlignende materiale. Trombotisk mikroangiopati er en spesiell type vaskulær lesjon hvor trombose og nekrose hos nyrene og arteriolene ikke er ledsaget av cellulær infiltrasjon av vaskulærveggen.

Det histologiske bildet av hemolytisk uremisk syndrom avhenger av form og alder hos pasientene. Det er 2 hovedtyper av patologi som kan krysses. D + HUS hos barn under 2 år er preget av glomerulære lesjoner. I den tidlige fasen av sykdommen dominerer trombi i de glomerulære kapillærene uten eller med minimal skade på arteriolene. Etter noen måneder, i de fleste glomeruli, forsvinner endringene praktisk talt, men noen av glomeruli er sclerosed. I de mest klinisk alvorlige tilfeller noteres brannkortisk nekrose. Diffus kortikal nekrose, beskrevet i 1955 av S. Gasser, er nå ekstremt sjelden.

I eldre barn, voksne og atypisk hemolytisk-uremisk syndrom utvikler hovedsakelig skriver arteriolar lesjoner med det vanligste stedet for mikroangiopatisk prosess i afferente arterioler. Ved akutte lesjoner arterioler markert hevelse og proliferasjon miointimalnyh celler, som fører til en innsnevring eller utslettelse av lumen. Segmentell nekrose av vaskulærvegen eller trombose av arterioler med avsetning på steder med fibrinskade er mulig. Kronisk prosess karakteriseres ved akkumulering i den vaskulære veggen av kollagenfibre, og som strekker seg miointimalnyh celle hyperplasi skaffe opprinnelige konsentriske arrangement likner "løk-skall", noe som fører til tilstopping av fibrotisk årehulrommet. Disse endringer fører til sekundære glomerulær iskemi sammenbrudd av glomerulære kapillære sløyfer manifestert retraksjon, fortykning og krølling av de kapillære vegg. Med fullstendig utryddelse av det arteriolære lumen utvikler glomerulær nekrose. Alvorlig iskemisk skade på glomeruli kan føre til brannkortisk nekrose. Morfologiske tegn på glomerulær iskemi, vanligvis kombinert i pasienter med atypisk hemolytisk uremisk syndrom med trombose av glomerulære kapillærer. I arteriolær type lesjon utvikles endringer også i arterielle og interlobar arterier.

Trombotisk trombocytopenisk purpura er preget av nederlaget til den mikrocirkulatoriske sengen av ikke bare nyrene, men også hjernen, hjertet, bukspyttkjertelen, binyrene. Morfologiske forandringer i nyrene med trombotisk trombocytopenisk purpura ligner de i arteriolær type lesjoner i hemolytisk uremisk syndrom.

I alle former av trombotisk mikroangiopati, er glomerulær lesjon fokal i naturen, og dermed påvirker generelt bare enkelte segmenter i glomeruli. Viktige funksjoner på trombotisk mikroangiopati er turbofan jevning og glomerulære basalmembraner som kan simulere male mesangiokapillær glomerulonefritt. Mezangiolizis og aneurysmal utvidelse av kapillærer og arterioler i glomeruli er angitt i nyrebiopsi fra det lille antall pasienter med trombotisk mikroangiopati. Immunhistokjemisk undersøkelse for alle typer trombotisk mikroangiopati identifiserer fibrinavsetninger i kapillærer og arterioler av glomeruli, med trombotisk trombocytopenisk purpura IgG-innskudd kan påvises, når hemolytisk-uremisk syndrom - IgM og C3 langs den kapillære vegg. Etter å ha gjennomgått akutte former for trombotisk mikroangiopati kan utvikle fokal segmentell glomerulosklerose, som vanligvis er detektert i pasienter med lang vedvarende hypertensjon.

Klassifisering av trombotiske mikroangiopatier

I. Primære former:

• Hemolytisk uremisk syndrom
  • typisk
  • Atipichnыy
  • arvelig
• Trombotisk trombocytopenisk purpura
  • akutt
  • Kronisk tilbakevendende
  • arvelig

II. Sekundære former knyttet til: graviditet og fødsel (pre-eclampsia-eclampsia, HELLP-syndrom)

• ondartet hypertensjon
• systemiske sykdommer (systemisk lupus erythematosus, systemisk sklerodermi)
• antiphospholipid syndrom
• ondartede svulster
• organ- og vevstransplantasjon
• HIV-infeksjon
• medisinering
• andre sykdommer og lidelser (pankreatitt, glomerulonephritis,
• aortokoronar bypass, kunstige hjerteventiler)

[1], [2], [3], [4]