Syndrom av systemisk inflammatorisk reaksjon og sepsis

Betennelse er en typisk defensiv reaksjon på lokal skade. Evolusjon av syn på arten av betennelse reflekterer i stor grad utviklingen av grunnleggende generelle biologiske konsepter av kroppens respons på virkningen av skadelige faktorer. Generalisering av de nye dataene har gjort det mulig å oppnå en kvalitativt ny forståelse av inflammasjon som et generelt patologiske prosesser som ligger til grunn for patogenesen av mange kritiske tilstander, inkludert sepsis, alvorlige forbrenninger og mekanisk skade, destruktiv pankreatitt og andre.

Hovedinnholdet i moderne ideer om betennelse

Inflammasjon har adaptiv-adaptiv natur, på grunn av reaksjonen av kroppens forsvarsmekanismer mot lokal skade. Klassiske tegn på lokal betennelse - hyperemi, lokal feber, ødem, smerte - er forbundet med:

• morfo-funksjonell omlegging av endotelcellytter av postkapillære venules,
• koagulering av blod i postkapillære venules,
• vedheft og transendotelial migrasjon av leukocytter,
• komplement aktivering,
• kininogenezom,
• utvidelse av arterioler,
• degranulering av mastceller.

Spesiell plass blant de inflammatoriske mediatorer tar cytokin-nettverket, som styrer implementeringsprosessen av immun- og inflammatoriske reaktivitet hovedprodusenter av cytokiner - T-celler og aktiverte makrofager, og også, i varierende grad, andre typer av leukocytter, endotelceller i postkapillære venyler, blodplater, og ulike typer av stromaceller . Cytokiner virker primært i inflammasjon og reaktive lymfoide organer, utfører som et resultat av en rekke beskyttende funksjoner.

Mediatorer i små mengder kan aktivere makrofager og blodplater for å stimulere emisjon av endoteliale adhesjonsmolekyler og produksjon av veksthormon. Utvikling av akutt fasereaksjon er kontrollert av proinflammatoriske mediatorer interleukiner IL-1, IL-6, IL-8, TNF, og deres endogene antagonister, slik som IL-4, IL-10, IL-13, løselige reseptorer for TNF, som kalles anti-inflammatoriske mediatorer . Under normale forhold, ved å opprettholde forholdet mellom balanse av pro- og anti-inflammatoriske mediatorer er forutsetninger for å lege sår, ødeleggelse av patogene mikroorganismer, opprettholde homeostase. Systemiske tilpasningsendringer i akutt betennelse inkluderer:

• stressorreaktivitet av det neuroendokrine systemet,
• feber,
• frigjøringen av nøytrofiler i sirkulasjonskanalen fra vaskulær og benmarg depot,
• en økning i leukocytopoiesis i benmargen,
• hyperproduksjon av akuttfaseproteiner i leveren,
• utvikling av generaliserte former for immunrespons.

Den normale konsentrasjonen av viktige proinflammatoriske cytokiner i blodet overskrider vanligvis ikke 5-10 pg / ml. I markert lokal inflammasjon eller feilmekanismer begrenser sin gang, noen av cytokinene - tumornekrosefaktor-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - kan unnslippe inn i den systemiske sirkulasjon, som gir dlinnodistantnye eksponering for grenser for hovedfokus. I disse tilfellene kan innholdet i blodet være titalls eller til og med hundrevis av ganger høyere enn de normale verdiene. Når svikt i reguleringssystemer for å opprettholde homeostase av de destruktive effektene av cytokiner og andre mediatorer begynne å dominere, som fører til avbrudd av permeabiliteten og kapillære endoteliale funksjon, lanseringen av ICE-syndrom, formasjonsfjerntliggende lommer av systemisk inflammasjon og utvikling av organdysfunksjon. Sekundære humorale faktorer systemisk inflammasjon inkluderer praktisk talt alle kjente endogene bioaktive substans enzymer, hormoner, produkter og metabolisme regulatorer (mer enn 200 biologisk aktive stoffer).

Den totale effekten av mediatorer danner et syndrom av systemisk inflammatorisk reaksjon (CBP).

I sin utvikling, tre hovedfaser

Stage 1. Lokal produksjon av cytokiner som respons på infeksjon

Et spesielt sted blant mediatorene av betennelse er cytokin-nettverket, som styrer prosessene for realisering av immun og inflammatorisk reaktivitet. Den viktigste produksjonen av cytokiner - T-celler og aktiverte makrofager, så vel som varierende grader av andre typer av leukocytter, endotelceller i postkapillære venyler (PCI), blodplater og forskjellige typer av stromale celler. Cytokiner er prioritert i betennelse området og reaktive lymfoide organer operere, til slutt, et antall beskyttende funksjoner, som deltar i prosessen med sårheling og beskyttelse av celler i kroppen mot patogene mikroorganismer.

Trinn 2. Kast en liten mengde cytokiner inn i den systemiske sirkulasjonen

Små mengder av mediatorer som er i stand til å aktivere makrofager, plater, frigjøring av endoteliale adhesjonsmolekyler, produksjon av veksthormon. Utvikling av akutt fasereaksjon er kontrollert av proinflammatoriske mediatorer (interleukiner IL-1, IL-6, IL-8, tumornekrosefaktor (TNF), etc.) og deres endogene antagonister, slik som IL-4, IL-10, IL-13, oppløselige reseptorer til TNF, og andre, kalt antiinflammatoriske mediatorer. Ved å opprettholde balansen og kontrollert forhold mellom pro- og anti-inflammatoriske mediatorer under normale betingelser, er en forutsetning for å lege sår, ødeleggelse av patogene mikroorganismer, opprettholde homeostase. Systemiske adaptive endringer i akutt inflammasjon kan tilskrives stressfaktor reaktiviteten av det nevroendokrine system, feber, nøytrofile utgang fra sirkulasjonen og benmarg vaskulær depot leukopoiesis forbedring i benmarg, hyperproduksjon av akuttfaseproteiner i leveren, utvikling av generaliserte former av immunrespons.

Trinn 3. Generalisering av inflammatorisk reaksjon

I markert betennelse eller en systemsvikt visse typer av TNF-a cytokin, IL-1, IL-6, IL-10, transformerende vekstfaktor ß vekst, IFN-y (virusinfeksjoner) kan trenge inn i den systemiske sirkulasjon, akkumuleres i mengder tilstrekkelig til å realisere sine langdistanseeffekter. I tilfelle av svikt i reguleringssystemer for å opprettholde homeostase av de destruktive effektene av cytokiner og andre mediatorer begynne å dominere, som fører til avbrudd av permeabiliteten og kapillære endoteliale funksjon, lanseringen av ICE-syndrom, formasjonsfjerntliggende lommer av systemisk inflammasjon og utvikling av mono- og multi-organ dysfunksjon. Som system skader faktorer tilsynelatende kan fungere homeostase eventuelle brudd som kan oppfattes av immunsystemet som et skadelig eller potensielt skadelig.

På dette stadiet av CBPs syndrom fra samspillet mellom pro-og anti-inflammatoriske mediatorer, er det mulig med en betinget utgivelse av to perioder.

Første, innledende - periode gipervospaleniya karakterisert utstøting ultrahøy konsentrasjon av proinflammatoriske cytokiner, nitrogenoksid, som er ledsaget av utvikling av sjokk og tidlig dannelse av flere organ dysfunksjon-syndrom (MODS). Imidlertid, for tiden er det en kompenserende utvalg av anti-inflammatoriske cytokiner, deres hastighet av sekresjon, i blod og vev konsentrasjonen øker gradvis med samtidig reduksjon av innholdet av inflammatoriske mediatorer. Utvikling av kompenserende anti-inflammatoriske respons, sammen med en reduksjon i den funksjonelle aktivitet av immunkompetente celler - periode "immun lammelse" Noen pasienter i kraft av genetisk bestemmelse eller endret av faktorer ytre reaktivitet registrert medium umiddelbart å danne en stabil anti-inflammatoriske respons.

Hovedforskjeller av systemisk betennelse fra "klassisk" uttrykkes i utviklingen av en systemisk reaksjon på primær endring. Proinflammatoriske mekanismer i dette tilfellet mister sin beskyttende funksjon av lokalisering av skadefaktorer og blir selv den viktigste drivkraften til den patologiske prosessen.

Akkumuleringen av proinflammatoriske mediatorer i blodet og de utviklende kliniske endringene regnes som SSRS. Formalise av ideer om innholdet av betennelse i form av SIRS var til en viss grad begrepet tilfeldig sepsissyndrom angitt ved forsøk for mer nøyaktig å bestemme den gruppe pasienter med sepsis i de kliniske studiene. Det neste trinnet er å bestemme - arbeider med problemet med å bestemme sepsis konsensuskonferanse 1991 American College Chest Physicians / Samfunn Critical Care Medicine liggeren fra grunnforskning innen betennelse, formulerte begrepet SIRS, understreker sin ikke-spesifisitet.

Pathogenese av sepsis

Figurative definisjon av patogenesen av sepsis formulert i Davydovsky på 30-tallet av XX århundre "Infeksjonssykdommer - det er en slags refleksjon av de bilaterale aktiviteter, det har ingenting å gjøre med banale rus, og heller ikke angrepet" aggressive", å ty til det giftige stoffet.

Årsakene til infeksjon bør søges i kroppens fysiologi, og ikke i mikrobiens fysiologi. "

I XXI århundre (2001), er denne definisjonen gjenspeiles i PIRO konsept (PYRO), som forutsetter 4 patogenesen av sepsis. Predisposisjon (predisposisjon), som består av forskjellige genetiske faktorer (genetisk polymorfisme Toll-like receptor polymorfisme kodende genene IL-1, TNF, CD14, etc.), nærvær av andre sykdommer, immunsuppresjon, alder faktor, Infection (infeksjon), patogenisitet faktorer lokaliserings ildstedet reaksjon (Response) til infeksjon - SVR og organ dysfunksjon-syndrom (organdysfunksjon).

PIRO-konseptet

faktor	funksjonen
Predisposisjon (predisponert til	Alder, genetiske faktorer, samtidige sykdommer, immunosuppressiv behandling, etc.
Infeksjon (infeksjon)	Lokalisering av infeksjonsfokus er forårsaket av infeksjon
Respons (svar)	Kliniske manifestasjoner av den smittsomme prosessen (som for eksempel kroppstemperatur, hjertefrekvens grad av leukocytose, konsentrasjon av procalcitonin C-reaktivt protein)
Organ dysfunksjon (organ dysfunksjon)	For å vurdere graden av organ dysfunksjon, bruk skalaen S0FA

Eksperimentelle studier av patofysiologiske mekanismer for sepsis ved slutten av XX-tallet ført til den konklusjon at multippel organsvikt i sepsis - en konsekvens av den tidlige og overdreven produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner ( "overskudd SIRS") som reaksjon på infeksjon, men den anti-cytokinbehandling feil har satt at konseptet i tvil.

"Ny" patofysiologisk konsept ( "kaos teori», J Marshall, 2000) antyder manifold samvirkende pro- og anti-inflammatoriske mekanismer "Basis systemisk inflammatorisk respons ikke bare, og ikke så mye effekt av pro- og anti-inflammatoriske mediatorer og oscillerende multisystem-interaksjon, systemisk inflammatorisk respons syndrom i sepsis - ikke monoton respons, men en Symphony for kaos "og" determinant av alvorlighetsgraden av sepsis -. En ubalanse av immunitet og depresjon av endogene mekanismer for anti-forsvar "

Aktivering av systemisk inflammasjon i sepsis begynner med aktiveringen av makrofager. Mellommann mellom makrofag og mikroorganisme (infekta) tjener som såkalt Toll-lignende reseptorer (TLR), hvor hver av de undergrupper som vekselvirker med faktorer av patogenisiteten til visse patogener grupper (for eksempel, TLR type 2 vzamodeystviya med peptidoglykan, lipoteichonsyre, en celle sopp vegg og t d, TLR type 4 - med lipopolysakkarid fra gram-negative bakterier).

Den mest godt studerte patogenesen av gram-negativ sepsis. Lipopolysakkarid (LPS) av Gram-negative bakterier cellevegg hvis den kommer inn i den systemiske sirkulasjon binder lipopolysakkarid-bindende protein (LPS-SB), som bærer den LPS-reseptor CD14 på makrofager, styrke makrofag respons på LPS 1000 ganger. CD14-reseptor-komplekset er et protein med TLR4 og MD2 ved en rekke mediatorer forårsaker aktivering av nukleær faktor kappa B-syntese (NFkB) som forsterker transkripsjon av gener som er ansvarlige for syntesen av proinflammatoriske cytokiner - TNF og IL-1.

I dette tilfelle, når en stor mengde av LPS i blodet, "pro-inflammatorisk" mellomledd mellom LPS og anti-inflammatoriske makrofager spiller en rolle i modulering av immunrespons ( "kaos theory"). Således binder LPS Sa skytende LPS i blodet, noe som reduserer overføring av informasjonsmakrofager og oppløselig CD14-reseptor forbedrer overføringen forbundet med LPS i monocytter lipoproteiner, reduksjon av den inflammatoriske respons.

Måtene for modulering av systemisk betennelse i sepsis er mangfoldige og praktisk talt ikke studert, men hver av de "pro-inflammatoriske" linkene i visse situasjoner blir en "anti-inflammatorisk" lenke i dette "kaoset".

Ikke-spesifikk beskyttelsesfaktor på anti - aktivering av komplementsystemet, i dette tilfelle i tillegg til de klassiske og alternative reaksjonsveien til komplementaktivering i de senere år gjenvunnet lectin reaksjonsmåte i hvilken manno- zosvyazyvayushy lectin (MBL) er assosiert med de mikrobielle celler i kombinasjon med serinproteaser (MBL / MASP), direkte splittelse av SC, aktiverer ikke komplementsystemet uspesifikt.

Økning av konsentrasjonen av en TNF blodet og IL-1 blir startpunktet, utløser en kaskade av basisk patogenesen av sepsis aktivering av induserbar NO-syntase med økt syntese av nitrogenoksid (II), aktivering av koagulasjonskaskaden og inhiberingen av fibrinolyse skade kollagen lunge matrise, øke endotel-permeabilitet og t .d.

Økningen i blodkonsentrasjon av IL-1 aktiverer TNF produsert ved induserbar NO-syntase, noe som resulterer i økt syntese av nitrogenoksid (II) Det er ansvarlig for utviklingen av organdysfunksjon i sepsis på grunn av disse effektene øke frigjøringen av frie radikaler, øket permeabilitet, og en shunt, en forandring i enzymaktiviteten inhibering av mitokondriell funksjon, økt apoptose, undertrykkelse av leukocyttadhesjon, blodplateadhesjon og aggregering.

TNF og IL-1, så vel som nærværet i kilden til kjemotiltrekkende midler fører til vandring av leukocytter i inflammatoriske fokus, syntesen av adhesjonsmolekyler (griner, selektinene), sekresjon av proteaser og frie radikaler, leukotriener, Endotelinene, eikosanoider. Dette fører til endotelial skade, inflammasjon, hyperkoagulerbarhet, og disse effektene i sin tur øke migreringen av leukocytter og deres adhesjon og degranulering, lukker ond sirkel.

For sykdommer på blod lymfocytt bakterie med SIRS kjennetegnet lymfopeni, "peredifferentsirovka" pro-inflammatoriske T-hjelper 1 til T-hjelperanti 2, økt apoptose.

Forstyrrelser i det hemostatiske system i sepsis også kjøres økning i konsentrasjonen av TNFa i blod, IL-1,6, skade på endotelet av blodkar med en økning i vevsfaktor IL-6 og aktivere vevsfaktoren koagulering ytre mezanizm ved aktivering av faktor VII, hemmer TNF naturlige antikoagulanter (protein C, antitrombin III, etc.) og fibrinolyse gir [(for eksempel på grunn av aktivering av plasminogen aktivator inhibitor-1 (PAI-1)].

Således, i patogenesen av sepsis utskiller sentrale enhet 3 mikrosirkulasjonsforstyrrelser inflammatoriske respons på infeksjon (nøytrofiladhesjon til endotelet i kapillærene, kapillar "lekkasje", endotelial skade), aktivering av koagulasjon og fibrinolyse hemming av kaskade.

Systemisk inflammatorisk respons og organ dysfunksjon

Lokal betennelse, sepsis, alvorlig sepsis og PON er koblinger av en kjede under kroppens reaksjon på betennelse på grunn av bakteriell, viral eller soppinfeksjon. Alvorlig sepsis og septisk sjokk utgjør en viktig del av kroppens SVER for infeksjon og utvikling på grunn av utviklingen av systemisk betennelse med nedsatt funksjon av organer og deres systemer.

Generelt, fra perspektivet av moderne kunnskap, involverer patogenesen av orgeldysfunksjon 10 påfølgende trinn.

Aktivering av systemisk betennelse

SSRM er dannet mot en bakgrunn av bakteriell, viral eller sopp invasjon, sjokk av noe slag, fenomen av iskemi / reperfusjon, massivt vevskader, translokasjon av bakterier fra tarmen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Aktivering av initierende faktorer

Da systemet aktiverer faktorer koagulerende proteiner, blodplater, mastceller, kontaktaktiveringssystemer (bradykininproduksjon) og komplementaktiveringshandling.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Endringer i mikrosirkulasjonssystemet

Vasodilatasjon og økt vaskulær permeabilitet. Med lokal betennelse er målet med disse endringene å lette penetrasjonen av fagocytter til skadestedet. Ved CB-aktivering observeres en reduksjon i systemisk vaskulær tone og skade på det vaskulære endotelet i en avstand fra hovedfokuset.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Produkter av kjemokiner og kjemoattraktanter

De viktigste effektene av kjemokiner og kjemoattraktanter:

• marginalisering av nøytrofiler,
• frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner (TNF-a, IL-1, IL-6) fra monocytter, lymfocytter og noen andre cellulære populasjoner,
• aktivering av en anti-inflammatorisk respons (mulig)

Marginering ("stikker") av nøytrofiler til endotelet

Når lokal inflammasjon, kjemoattraktant gradient orienterer nøytrofiler skade på midten av herden, mens utviklingen CB diffust aktiverte neutrofiler infiltrere perivaskulære arealer i forskjellige organer og vev.

Systemisk aktivering av monocytter / makrofager.

Skader på mikrovaskulaturen

Running CB er ledsaget av aktivering av friradikaloksydasjonsprosesser og skade på endotelet med lokal aktivering av blodplater på skadestedet.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Forringet vevsp perfusjon

På grunn av endotelskader, forekomsten av mikrotrombose og reduksjon av perfusjon i enkelte områder av mikrosirkulasjon, kan blodstrømmen helt stoppe.

Fokal nekrose

Fullstendig stopp av blodstrømmen i enkelte deler av den mikrocirkulatoriske sengen er årsaken til forekomsten av lokal nekrose. Organene i Planknichnyi-bassenget er spesielt sårbare.

[38], [39], [40], [41], [42], [43]

Reaktivering av faktorene som initierer betennelse

Vevnekrose, forårsaket av CB, stimulerer igjen sin reaktivering. Prosessen blir autokatalytisk, støtter seg selv i forhold til en radikal sanering av et smittsomt fokus eller stopper blødning, eller eliminerer en annen primær skadelig faktor.

Septisk sjokk er et resultat av altfor stor vasodilatasjon, øket vaskulær permeabilitet og myokardial dysfunksjon på grunn av hemming av aktiviteten av beta- og alfa-adrenerge infarkt (begrensning inotrope og kronotrope svar) NO depressiv virkning på kardiomyocytter, økning av konsentrasjonen av endogene katekolaminer, men reduserer deres effektivitet som skyldes oksidasjon superoksidazoy , redusere tettheten av beta-adrenerge reseptorer, brudd på transport Ca2 + senke følsomheten myofibriller til Ca2 +, progressiv Sirois fører septisk sjokk for hypoperfusjon av organer og vev, MODS og død.

Ubalanse av mediatorkaskaden under sepsis fører til skade på endotelet og signifikante forstyrrelser i hemodynamikken:

• økt hjerteutgang,
• reduksjon i OPSS,
• omfordeling av organblodstrøm,
• redusere myokardial kontraktilitet.

Septisk sjokk oppstår som følge av overdreven vasodilasjon, økt vaskulær permeabilitet og uttalt hypotensjon, fremgang, fører til hypoperfusjon av organer og vev, PON og død.

Det finnes ingen generelt aksepterte kriterier for organsystemet dysfunksjon til dags dato. For rutinemessig klinisk praksis er kriteriene A mest akseptable. Baue et al. Og SOFA.

Kriterier for organ dysfunksjon i sepsis (2000)

System, orgel	Kliniske og laboratorieindikatorer
Kardiovaskulær system	Kliniske og laboratoriekriterier Systolisk BP <90 mmHg eller gjennomsnittlig BP <70 mmHg i 1 time eller mer til tross for korreksjon av hypovolemi
Urinsystemet	Urinutladning <0 5 ml / kg / time i 1 time med tilstrekkelig volemic påfylling eller økning i kreatininnivå med halvparten fra den normale verdien
Åndedrettssystem	RD / TO, <250, eller tilstedeværelsen av bilaterale infiltrater på radiografien eller behovet for ventilasjon
Leveren	En økning i bilirubininnhold over 20 μmol / l i 2 dager eller en økning i transaminases aktivitet er to ganger eller mer enn normalt
Convoluting system	Antall blodplater <100 000 mm3 eller deres reduseres med 50% av høyeste verdi innen 3 dager
Metabolisk dysfunksjon	PH <7,3, grunnmangel> 5 0 mEq / L , laktatinnhold i plasma er 1 5 ganger høyere enn normalt
CNS	Mindre enn 15 poeng på Glasgow-skalaen

SOFA (Sepsis organsvikt vurdering) skala gjør det mulig å bestemme kvantiteten av organ-system lidelser i kvantitative termer. En nullverdi på SOFA-skalaen indikerer fravær av organ dysfunksjon. I dag har informasjonsbetydningen av SOFA-skalaen med minimum av parametere den mest verdifulle, vitenskapelige bekreftelsen, noe som gjør det mulig å bruke det i de fleste innenlandske medisinske institusjoner.

Risikofaktorer for organ-system dysfunksjon:

• alderdom,
• alvorlig sammenhengende patologi,
• kronisk alkoholisme,
• Indeksen for alvorlighetsgraden av generell tilstand APACHE-II er over 15 poeng,
• genetisk predisposisjon til rask generalisering av systemisk betennelse.

Orgelet, som er helt i begynnelsen av kjeden av patologiske lesjoner i sepsis, er vanligvis lett. Ved alvorlig sepsis på bakgrunn av peritonitt APL skjer i et gjennomsnitt på 40-60% av tilfellene, og de mest alvorlige formen - ARDS - diagnostisert i 25-42% av tilfellene. Funksjonell svikt i andre organer / systemer i 83,7% av tilfellene er realisert mot bakgrunn av PLN. I denne forbindelse, de mest sårbare organ - Kidney Renal dysfunksjon (HPD) tjener som en komponent av OPA i 94,8% av pasienter med alvorlig sepsis mage Hvis oliguria ganske lett flyttbar i 1-3 dager, vedvarer nyrefunksjon azotovydelitelnoy brudd for lengre tid.

Syndromet med akutt leverdysfunksjon registreres hos en tredjedel av pasientene med abdominal sepsis, sjeldnere med andre kliniske sepsisformer. Tegn på leversvikt utvikler seg nesten alltid mot bakgrunnen av den allerede eksisterende funksjonsfeilen hos andre organer, som oftest går med i følgende kombinasjoner av et multisorgsyndrom av OPL + OPD eller sjokk + OPL + OPD.

Brudd på bevissthet - syndromet av encefalopati - forekommer i gjennomsnitt til den andre dagen i utviklingen av sepsis og er vanlig hos eldre og eldre pasienter under forholdene i det eksisterende PON-syndromet. En viktig rolle i utviklingen av encefalopati spilles av alvorlighetsgraden av funksjonell organ og hemostatiske lidelser, de kumulative effektene av arteriell hypotensjon og hypoksemi. I motsetning til ARDS, overskrider varigheten av de resulterende lidelser i bevisstheten ikke 5-6 dager.

I den vanligste formen ser sekvensen av utviklingen av NON ut som følgende: OPL ± SHOCK - »SPD -» Encefalopati - »Akutt leverdysfunksjonssyndrom.

Hovedfunksjonen til organdysfunksjon i abdominal sepsis, i motsetning til andre lokaliseringer av primærfokus, er alvorlighetsgraden av multisorgsyndromet og involvering av flere systemer i sin struktur. Risikofaktorer for septisk sjokk:

• alderdom,
• alvorlig sammenhengende patologi av kardiovaskulærsystemet,
• kronisk leversykdom,
• ARASNE-I-indeksen er 17 poeng,
• bakteremi forårsaket av en gram-negativ mikroorganisme.

Ildfast septisk sjokk og progressiv PON er hovedårsakene til død av pasienter med sepsis i den akutte perioden av sykdommen. Økningen i antall organer involvert i prosessen med MES øker risikoen for et dødelig utfall av sykdommen, mens utviklingen av orgendysfunksjon domineres av den smittsomme prosessen. Utviklingen av organ dysfunksjon, komplementær til den opprinnelig eksisterende, øker risikoen for død med 15-20%. Gjennomsnittlig dødelighet i sepsis med insuffisiens i de to systemene er 30-40%.

Bakteremi og sepsis

Bakterie - Tilstedeværelsen av et bakterielt infeksjonsmiddel i systemisk sirkulasjon er en av de mulige, men ikke nødvendige manifestasjonene av sepsis. I nærvær av kriterier for sepsis, nevnt ovenfor, bør fraværet av bakterieemi ikke påvirke diagnosen. Selv med den mest omhyggelige overholdelse av blodprøvetakingsteknikker og bruk av moderne teknologier for å oppdage mikroorganismer hos de mest alvorlige pasientene, er frekvensen av bakterie-deteksjon vanligvis ikke over 45%. Deteksjon av mikroorganismer i blodet i fravær av klinisk og laboratoriebekreftelse av syndromet av systemisk betennelse, bør betraktes som forbigående bakterieemi.

Den kliniske signifikansen av bacteraemia-registrering kan være:

• bekreftelse av diagnosen og bestemmelse av etiologien til den smittsomme prosessen,
• bevis på mekanismen for sepsisutvikling (f.eks. Kateterrelatert infeksjon),
• vurdering av alvorlighetsgrad i løpet av den patologiske prosessen (for enkelte situasjoner, for eksempel ved påvisning av K pneumoniae, P aeruginosa),
• dokumentasjon av valg av ordning for antibakteriell behandling,
• evaluering av behandlingseffektivitet.

[44], [45]

Kliiko-laboratoriekriterier for systemisk betennelse

Kliniske og laboratorie tegn på SSRM er ikke-spesifikke, dets manifestasjoner er preget av ganske enkle diagnostiske parametere:

• hyper- eller hypotermi i kroppen,
• takhipnoe
• takykardi,
• endring i antall leukocytter i blodet.

Diagnosen av SSRS syndrom er basert på registrering av minst to av de fire kliniske og laboratorieparametrene som er oppført i tabellen.

Kriterier for diagnostisering av sepsis og septisk sjokk

Patologisk prosess	Kliniske og laboratorieegenskaper
SSSR - den systemiske reaksjonen av kroppen som følge av ulike sterke irritasjoner (traumakirurgisk infeksjon, etc.)	Karakterisert ved to eller flere av de følgende kroppstemperatur> 38 C eller <36 'med en puls> 90 / min respirasjonsfrekvens> 20 / min eller hyperventile (Paco 2 <32 mm Hg), blodleukocytter> 12x10 9 / ml eller <4x10 9 / ml eller umodne former> 10%
Sepsis - SSRS for invasjon av mikroorganismer	Tilstedeværelse av infeksjonsfokus og 2 eller flere tegn på syndrom av systemisk inflammatorisk reaksjon
Alvorlig sepsis	Sepsis, kombinert med organdysfunksjon av hypotensjon med forstyrrelser i vevsp perfusjon. Særlig manifestasjon av sistnevnte - økt konsentrasjon av laktat, oliguri akutt nedsatt bevissthet
Septisk sjokk	Alvorlig sepsis med tegn på vev og organ hypoperfusjon, arteriell hypotensjon, som ikke kan elimineres ved hjelp av infusjonsterapi
Syndrom med multippel organsvikt / insuffisiens (NSP)	Dysfunksjon for 2 eller flere systemer
Ildfast septisk sjokk	Arteriell hypotensjon fortsetter, til tross for tilstrekkelig infusjon av inotrop og vasopressor støtte

Til tross for ufullkommenheten til SSRS-kriteriene (lav spesifisitet), når følsomheten 100%. Derfor er den viktigste praktisk forstand SIRS diagnose av syndromet er til separate grupper av pasienter, som forårsaker bekymring blant klinikere som krever en nytenkning av behandlings taktikk og riktig diagnostisk søk, som er nødvendige for riktig og tilstrekkelig terapi.

Fra generelle biologiske stillinger er sepsis en av de kliniske former for SSRM, hvor mikroorganismen virker som en faktor som initierer skade. Således er sepsis en patologisk prosess, som er basert på kroppens respons i form av generell (systemisk) betennelse i en infeksjon av forskjellig art (bakteriell, viral, sopp).

Resultatet av kliniske tolkningen av denne visningen av patogenesen av sepsis var klassifisering og diagnostiske kriterier foreslått av konsensus konferansen til American College of Chest Physicians og Society of Critical Medisin spesialister (ASSR / BSSM).

Den lave spesifisiteten til SSRS-kriteriene førte til utviklingen av tilnærminger til differensialdiagnostisering av syndromet av smittsom og ikke-smittsom genese. Til dags dato er den beste diagnostiske testen for dette formål å bestemme innholdet av procalcitonin i blodet med en direkte måling eller en halvkvantitativ hurtig test. Konsentrasjonen av procalcitonin i blodet øker med bakteriell eller soppsykdom av sepsis

Diagnose av sepsis

For tiden er det mulig å diagnostisere sekundær immundefekt og grad, samt en dynamisk vurdering av tilstanden til immunsystemet. Det er imidlertid ingen endelige kriterier.

[46], [47], [48]

Krav til indikatorene som brukes til diagnose

• være tilgjengelig i praksis,
• objektivt reflekterer tilstanden til de ulike forbindelsene med immunitet,
• reagere dynamisk på endringer i pasientens kliniske tilstand under behandlingen.

Laboratorietester anbefales for påvisning av immunsvikt hos pasienter i kritisk tilstand:

• bestemmelse av det absolutte antall lymfocytter, HLA-DR-monocytter og apoptotiske lymfocytter,
• innholdet av immunglobuliner M, C, A i blodet,
• fagocytisk aktivitet av nøytrofiler.

Kriterier for diagnose av immundefekt ^

• Det absolutte antall lymfocytter i perifert blod er mindre enn 1,4 x ^{10 9} / l,
• Antallet HLA-DR-positive monocytter er mindre enn 20%, apoptotiske lymfocytter - mer enn 10%
• en reduksjon i blodinnhold på mer enn 1,5 ganger den norm (0.7- 2,1 g / l), og - under det normale (9-15 g / l), den fagocytisk indeks av nøytrofiler i de tidlige stadier av fagocytose (FI 5 min - under 10%).

Å telle absolutt antall lymfocytter med en generell blodprøve er tilgjengelig i hver klinikk og er veldig informativ. Reduksjon av lymfocytter under 1,0 × ^{10 9} / l indikerer immundefekt. Definisjon av HLA-DR-positiv monocytter og apoptotiske lymfocytter (CD 95) er også informative, men er metoden mindre tilgjengelig fordi den utføres ved flow-cytometri. Definisjonen av innholdet av immunglobuliner (ved hjelp av testsystemer) og den fagocytiske aktiviteten til nøytrofiler (latex-test, mikroskopi) er ganske enkel. Dermed kan sekundær immundefekt i sammensetningen av PON diagnostiseres på grunnlag av tre kriterier ut av fem tilgjengelige. En signifikant reduksjon i lymfocytter (mindre enn 1,0 x ^{10 9} / l) og immunoglobuliner (IgM er 1,5 ganger lavere enn normalt og IgG er under normal), vil trolig indikere sekundær immundefekt.

Bestemmelsen av konsentrasjonen av cytokiner i serum er ikke utbredt i klinisk praksis, siden ingen av de kjente mediatorene kan betraktes som universelle. Tallrike studier viser at frigjøring av proinflammatoriske mediatorer er differensiert. Innholdet av TNF-a, IL-1, 6, 8 i blod hos friske givere er i gjennomsnitt fra 0 til 100 pg / ml. Den dødelige konsentrasjonen anses å være 3000-4000 pg / ml. Innholdet av TNF-a er assosiert med tidlige hendelser (sjokk), IL-8 - med senere kliniske manifestasjoner (ICE, alvorlig hypoksi, død). Høy konsentrasjon av IL-6 er karakteristisk for den raske utviklingen av septisk sjokk og korrelerer med dødeligheten. Pasienter med septisk sjokk anses ikke som en homogen gruppe for innholdet av cytokiner. Det er rapporter om eksistensen av en kobling mellom en stabilt høy konsentrasjon av TNF, IL-1, interferon-a og dødelighet. Det kan ikke være noen sammenheng mellom høye nivåer av cytokiner og sjokk. Med gram-negative og soppinfeksjoner øker granulocytkolonistimulerende faktor i blodet. Dens høye konsentrasjoner finnes hos pasienter med nøytropeni, og de korrelerer med graden av temperaturøkning.

Innhold av akutt-fase-proteiner (prokalsitonin og C-reaktivt protein) er forbundet med graden av inflammatorisk respons, og blir brukt til overvåkning under behandlingen. Konsentrasjonen av C-reaktivt protein (50 mg / l) med en følsomhet på 98,5% og spesifisitet på 45% indikerer utvikling av sepsis. Prokalsitonin innhold på 1,5 ng / ml eller mer muliggjør identifikasjon sepsis, med en følsomhet på 100% og 72% spesifisitet for pasienter med kreft i spiserøret og 1-3 dager etter økning i konsentrasjonen av C-reaktivt protein esophagectomy punkt (10-20 ganger, preoperativt - <10 mg / l) og prokalsitonin (middelverdi på 2,7 ng / ml før kirurgi - <0,5 ng / ml). Ingen av pasientene er ikke diagnostisert med sepsis, og en økning i C-reaktivt protein og prokalsitonin vurdere kroppens reaksjon på kirurgisk traume. Til tross for det store diagnostiske potensiale, er prokalsitonin ikke brukes som en markør for sepsis hos pasienter med SIRS. Denne testen brukes for utelukkelse av "sepsis" diagnose og overvåking av effektiviteten av behandlingen.

Ny diagnostisk markør av inflammasjon kan bli en trigger-reseptoren uttrykt på myeloide celler (TRE-1). Oppløselig TRE-1 i BAL fluid fra pasienter med bakteriell eller fungal lungebetennelse i ventilert skrider 5 pg / ml (sensitivitet - 98%, spesifisitet - 90%), og konsentrasjonen av prokalsitonin og C-reaktivt protein hos pasienter med lungebetennelse eller uten ikke varierer .

Immunoterapi for sepsis

Den kritiske tilstanden, alvorlig infeksjon og PON er uløselig forbundet. Data om patofysiologiske mekanismer tillater oss å snakke om at det er hensiktsmessig å inkludere i komplekse terapimedisiner som modulerer og korrigerer den systemiske inflammatoriske responsen.

Posttraumatiske forstyrrelser av immunitet inkluderer hyperaktivering av inflammatoriske prosesser og dyp depresjon av cellemedierte immunitetsfunksjoner. Immunomodulasjon gjenoppretter deprimert immunrespons, samtidig som det ikke styrker hyperinflammasjon. Strategien med immunmodulering består i å forhindre utvikling av MI ved hjelp av blokkering eller svekkelse av SSRI-manifestasjoner. Immunomodulering skal utføres så snart som mulig etter traumer. Målet er å beskytte lymfocytter, makrofager, granulocytter, endotelceller fra hyperaktivering og funksjonell utmattelse. Immunologiske lidelser i traumer og sepsis kan ikke skyldes endring i konsentrasjonen av en enkelt cytokin. Virkningen av cytokiner kan være synergistisk eller antagonistisk, og virkningene krysser hverandre gjentatte ganger.

Ved hjelp av immunterapi løse to problemer:

1. Fjerning av patogener og deres giftige produkter. Dette reduserer det smittsomme midlets rolle ved å opprettholde en systemisk inflammatorisk respons.
2. Reduksjon av manifestasjonen av den systemiske inflammatoriske reaksjonen forårsaket av traumer og alvorlig infeksjon, for forebygging av hemodynamiske lidelser og organers funksjon, utvikling av PON.

Hovedkriteriene for immunmodulerende terapi (i henhold til BaM E, 1996)

• forebygging av overdreven stimulering av makrofager ved nøytralisering av sirkulerende ekso- og endotoksiner med høye doser av polyvalente immunoglobuliner og oppløselige reseptorer for å komplementere,
• global kortsiktig (<72 timer) undertrykkelse av inflammatorisk aktivitet av makrofager og nøytrofiler - granulocytkolonistimulerende faktor, pentoksifyllin, IL-13,
• restaurering av cellemediert immunitet for å hindre posttraumatisk funksjonell lammelse - indomethacin, interferon-y.

Immunocorrection applikasjonsområder:

• humoral, cellulær, ikke-spesifikk immunitet,
• cytokin nettverk,
• koagulasjonssystem.

Når humoral immunitet prioritet vurdere forhøyede nivåer av immunoglobulin M og C (i ferd med å opsonisering og dreping av patogener, og nøytralisere aktivering av fagocytose av komplement), og stimulering av B-lymfocytter.

For cellulær immunitet er det nødvendig å gjenopprette det normale forholdet mellom T-hjelpere og T-suppressorer (kjennetegnet ved en overvekt av suppressorer) og aktivere NK-celler.

Ikke-spesifikk immunitet er den første barrieren for infeksjon. Dens oppgave gjenvinning fagocytisk aktivitet av makrofager og neutrofiler, makrofager redusere overproduksjon av pro-inflammatoriske cytokiner (TNF og IL-1), idet nøytralisering membranorazrushayuschih aktiverte komplementkomponenter (S5-9).

Egenskaper som er spesifikke for cytokiner

• en liten rolle i normal homeostase,
• er produsert som svar på eksogene stimuli,
• syntetiseres av mange typer celler (lymfocytter, nøytrofiler, makrofager, endotelacytter etc.)
• skade immunforsvaret og metabolsk funksjon av kroppen,
• Undertrykkelse av overdreven frigjøring av cytokiner er nødvendig, men ikke mer.

Hyperproduksjon av inflammatoriske cytokiner så som TNF og IL-1 fører til en økning i vaskulær permeabilitet, hyperaktive lymfocytt dannelse hyperkatabolisme IL-8 fremmer granulocytt-migrering fra det vaskulære rom inn i det mellomliggende. Økende konsentrasjoner av anti-inflammatoriske cytokiner (IL-4, 10, en oppløselig TNF-reseptor, den antagonist av IL-1-reseptoren), som fører til utvikling av anergi i forhold til infeksjon, eller den såkalte immun lammelse. Gjenopprette optimale balansen mellom pro- og anti-inflammatoriske cytokiner, så vel som for å forhindre at de vedvarende høye konsentrasjoner av TNF og IL-6 cytokinet nettverk i feltet av korreksjonen er meget vanskelig.

I koagulasjonssystemet må trombusdannelse undertrykkes og fibrinolyse aktiveres. Parallelt reduseres prosessene for apoptose i endotelceller.

På virkningsmekanismen kan behandling være immunosuperativ (erstatning av immunbrist) eller immunokorrigering (modulering av immunitetsenheter - stimulering eller undertrykkelse).

Den kritiske tilstanden til pasienten fører til utvikling av en akutt form for immunsvikt (uttalte skift i immunsystemet raskt erstatter hverandre). De tilfellene som studeres i den russiske litteraturen, henvises til kroniske immundefekter (skift i immunsystemet er ikke så signifikante og påvirker ikke pasientens generelle tilstand, som ikke kan kalles kritisk). Imidlertid er ikke alle immunokorrigerende legemidler som brukes, ansett som effektive, og studiene utføres korrekt.

Kriterier for medisiner som brukes til immunkorreksjon

• bevist effektivitet,
• sikkerhet
• målrettet handling (tilstedeværelse av et mål),
• handlingshastighet,
• doseavhengig effekt,
• fjerne kontrollparametere.

Utnevnelse av stoffet til en pasient i alvorlig tilstand som mottar kraftige legemidler, skal ha begrunnet bevis og bevis på effektiviteten. Hovedkravet er fravær av bivirkninger. Immunokorrigerende stoffet kan ikke virke umiddelbart på alle immunitetsforbindelser. Dens effektivitet oppnås gjennom målrettet tiltak på et bestemt mål i patogenesen. Virkningshastigheten og den doseavhengige effekten er universelle krav til legemidler som brukes i intensiv pleie. Effekten av behandlingen er nødvendig om noen dager, og ikke etter 2-3 uker etter slutten. Indikatoren for effekten av terapien, i tillegg til den generelle kliniske evalueringen av alvorlighetsgraden av tilstanden (APACHE, SOFA, etc.), betraktes som en forandring i den patogenetiske forbindelsen som den viktigste effekten av immunkorrigering er rettet mot. Disse endringene blir diagnostisert ved hjelp av tilgjengelige laboratorieforskningsmetoder.

Mulige retninger for korreksjon av de viktigste patofysiologiske aspektene ved systemisk betennelse i kritiske tilstander og sepsis er presentert i tabellen.

Mulige retninger for korreksjon av de viktigste patofysiologiske aspektene ved systemisk betennelse i kritiske tilstander og sepsis

Target	Agenten	Handlingsmekanisme
Endotoksin	Monoklonale antistoffer mot endotoksin	Opsonization
Kompleks LPS-LPS-bindende protein	Antistoffer mot L PS	Redusert aktivering av makrofager forårsaket av LPS
TNF	Monoklonale antistoffer mot TNF-oppløselig reseptor for TNF	Bindingen og inaktivering av TNF
IL-1	En reseptorantagonist for IL-1	Konkurrere med reseptoren til IL-1
Cytokiner	Glukokortikoider, pentoksifyllin	Blokkering av cytokinesyntese
Faktor for blodplateaktivering	Trombocyt-aktiveringsfaktorantagonist, fosfolipase A2-inhibitor, blodplateaktiveringsfaktor acetylhydrolase	Konkurranse med reseptoren for PAP reduserer innholdet av PAA og leukotriener
Thromboxane	Ketokonazol	Inhibering av tromboxansyntese
NО	Synteseinhibitoren NO	Inhibering av NO-syntese
Gratis radikaler	Acetylcystein, natrium selenitt vitaminer C og E katalase, superoksyd dismutase	Inaktivering og reduksjon av frigivelsen av frie radikaler
Metabolitter av arakidonsyre	Indometacin, ibuprofenantagonist-leukotrienreceptor	Inhibering av cyklo- og lipoksygenaseveien, prostaglandinreseptorblokkade
Koagulasjonssystem	Antitrombin III, aktivert protein C	Antikoagulasjon, reduksjon i blodplateaktivering, reduksjon i proinflammatoriske cytokiner, effekt på nøytrofiler
Cytokin-nettverket av humorale immuno-	Interferon-y, granulocyt-kolonistimulerende faktor, immunoglobulin	Gjenoppretting av antistoffmangelutvinning av nøytrofilaktivitet, reduksjon i konsentrasjonen av proinflammatoriske cytokiner

Foreløpig utføres kliniske forsøk på bruk av immunterapi ved alvorlige infeksjoner og kritiske forhold. Effektiviteten av preparater av beriket immunoglobulin (et preparat av pentaglobin) og aktivert protein C [drotrekogin-alfa-aktivert (zygris)] anses å være bevist. Deres virkning er på grunn av substitusjon av immunsvikt i humoral immunitet (Pentaglobin) og koagulasjonssystemet [drotrecogin-alfa aktivert (Zigris)] - direkte immunterapeutisk effekt. Disse legemidlene har også en immunmodulerende effekt på cytokin-nettverket, ikke-spesifikk og cellulær immunitet. Kliniske studier har vist effektiviteten av anriket immunoglobulin (5 ml / kg, 28 ml / time, tre etterfølgende dager) med nøytropeni, immunologisk anergi, neonatal sepsis, ved forhindring av kritisk sykdom polyneuropati. Aktivert protein C [24 μg / (kghh), som en kontinuerlig infusjon, i 96 timer] er effektiv ved alvorlig sepsis.

Interferon-y gjenoppretter ekspresjon av makrofager HLA-DR og TNF-produksjon. Bruken av aktiverte komplementantistoffer (C5a) reduserer forekomsten av bakteremi, forhindrer apoptose og øker overlevelse. Bruk av antistoffer mot en faktor som hemmer migrering av makrofager, beskytter rotter fra peritonitt. Nitrogenoksyd er en endogen vasodilator syntetisert av CGO-syntetase fra L-arginin. Hyperproduksjonen forårsaker hypotensjon og myokarddepresjon i septisk sjokk, og bruken av inhibitorer (KT-methyl-L-arginin) gjenoppretter blodtrykket. I prosessen med aktivering og degranulering av nøytrofiler dannes et stort antall frie radikaler, forårsaker vevskader ved systemisk betennelse. De studerer mulighetene for endogene antioksidanter (katalase og superoksyd dismutase) for å nøytralisere frie radikaler i sepsis.

Tabellen oppsummerer resultatene av multicentre, dobbeltblindede, placebokontrollerte, randomiserte studier for å studere effekten av immunkorrigerende terapi for sepsis og PON.

Resultater av multicenter, dobbeltblindede, placebokontrollerte, randomiserte studier for å studere effekten av immunkorrigerende terapi for sepsis og PON

Legemidlet	Resultat av forskning	Forfatter, dato
Granulocyttkolonistimulerende koloniestiluyuschy faktor (filgrastim)	Ikke reduserer 28-dagers dødelighet	Rott R.К, 2003
Antistoffer mot endotoksin (E 5)	Ikke reduser dødeligheten hos pasienter uten sjokk	Bone R.S., 1995
Antistoffer mot det vanlige endotoksinet av enterobakterier	Ikke reduser dødeligheten	Albertson T.E., 2003
Pentoxifylline	Reduksjon av dødelighet - 100 nyfødte	Lauterbach R., 1999
Glyukokortikoidы	Bruk "små doser" Stabilisering av hemodynamikk	Appape D, 2002, Keh D 2003
Il-1-reseptorantagonist	Ikke reduserer dødelighet	Opal SM 1997
Antistoffer mot TNF	Ikke reduser 28-dagers dødelighet	Abraham E. 1997, 1998
Antagonist reseptor PAF	Ikke reduserer dødelighet	Dhamaut JF 1998
COX-hemmere	Ikke reduser dødeligheten	Zen IF, 1997
Antitrombin III	Ikke reduserer dødelighet	Warren BL 2001
Ketokonazol	Ikke reduserer dødelighet	ARDS-nettverket, 2000
Immunoglobuliner (G + M)	Redusere dødeligheten betydelig	Alejandria MM 2002
Aktivert Protein C	Reduserer dødelighet	Bernard GR, 2004
Interferon-y-antistoff til C5a-antistoffer mot FUM-inhibitorer og antioksidanter	Effektiv i eksperimentelle dyremodeller	Hotchkiss RS 2003

I studiet av patogenesen av kritiske tilstander og forståelse av rollen til immunsystemet av kriterier for diagnostisering av immunsvikt i sammensetningen av OPA vil bli utviklet i disse prosessene, og foreslår effektive preparater til dens korreksjon.