Zilt

Zilt er et antitrombotisk legemiddel som tilhører gruppen av blodplatehemmende midler.

Indikasjoner Zilta

Det brukes for å forhindre forekomst av aterotrombotiske symptomer hos individer:

• de som har hatt hjerteinfarkt (behandling må startes innen en periode på flere dager til 35 dager etter at det har utviklet seg);
• de som har hatt et iskemisk hjerneslag (kurset må startes innen 7 dager, men senest seks måneder etter utviklingen);
• som ble diagnostisert med patologi i området rundt perifere arterier (arteriell lesjon, samt vaskulær aterotrombose i bena).

Forebygging også for personer med ACS:

• uten ST-segmentelevasjon (ved utvikling av ustabil angina eller hjerteinfarkt uten tilstedeværelse av Q-bølge). Denne kategorien inkluderer også personer som har fått satt inn en stent under perkutan koronar angioplastikk; sammen med aspirin;
• ved akutt hjerteinfarkt, når det er en økning i ST-segmentnivået - sammen med aspirin; personer som får behandling med standardmedisiner og som trenger trombolytisk behandling.

Legemidlet brukes også til å forebygge tromboemboliske og aterotrombotiske manifestasjoner under atrieflimmer.

For ovennevnte formål foreskrives klopidogrel i kombinasjon med aspirin til personer med atrieflimmer som har minst én risikofaktor for vaskulære lidelser. I tillegg har slike personer kontraindikasjoner for bruk av fyllokinonantagonister, og samtidig har de lav blødningsrisiko.

Utgivelsesskjema

Utgis i tabletter, 7 stk. i en blister. I en separat pakning - 4 slike blisterpakninger.

Farmakodynamikk

Stoffet klopidogrel hemmer selektivt prosessen med ADP-syntese med en reseptor lokalisert på blodplatene, samt den påfølgende aktiveringen av GP IIb/IIIa-komplekset (som et resultat av effekten av ADP), og hemmer dermed muligheten for blodplateaggregering.

For å oppnå en aktiv hemmer av blodplateaggregeringsprosessen kreves biotransformasjon av stoffet klopidogrel. Denne komponenten hemmer også blodplateaggregering forårsaket av andre agonister - ved å blokkere økningen i blodplateaktivitet under påvirkning av det frigjorte ADP-elementet. Irreversibel binding av den aktive komponenten i legemidlet til blodplate-ADP-reseptorer utføres. Som et resultat blir de blodplatene som har blitt eksponert for klopidogrel skadet før slutten av livssyklusen. Samtidig skjer gjenoppretting av normal blodplatefunksjon med en hastighet som ligner på hastigheten som blodplatene fornyes med.

Fra den første dagen med bruk av legemidlet i gjentatte daglige doser (75 mg), er det en merkbar hemming av ADP-indusert blodplateaggregering. Denne effekten øker gradvis og stabiliserer seg deretter i perioden på 3–7 dager. Ved likevekt er den gjennomsnittlige undertrykkelseshastigheten av aggregeringsprosessen under påvirkning av en daglig dose på 75 mg innenfor 40–60 %. Blødningstider, så vel som blodplateaggregering, går tilbake til sine opprinnelige verdier 5 dager (i gjennomsnitt) etter avsluttet behandling.

Farmakokinetikk

Etter gjentatt oral administrering av Zilt i en daglig dose på 75 mg, absorberes klopidogrel raskt. Maksimale plasmanivåer av uendret legemiddel (omtrent 2,2–2,5 ng/ml etter en enkelt oral dose på 75 mg) nås omtrent 45 minutter etter administrering. Absorpsjonshastigheten er minst 50 %, basert på nivået av nedbrytningsprodukter av legemidlet som skilles ut i urinen.

Klopidogrel sirkulerer i blodet sammen med det inaktive hovednedbrytningsproduktet. De syntetiseres reversibelt (in vitro) med plasmaprotein – henholdsvis 98 % og 94 %. Dette forholdet forblir umettelig under in vitro-virkning innenfor et bredt spekter av forskjellige konsentrasjoner.

Klopidogrel gjennomgår omfattende levermetabolisme. In vitro og in vivo finnes det to hovedmetabolismeveier for stoffet: den ene medieres av esteraser og forårsaker hydrolyse, noe som resulterer i dannelsen av et inaktivt karboksylsyrederivat (det står for 85 % av alle nedbrytningsprodukter i sirkulerende plasma). Den andre veien er virkning med deltakelse av enzymer i hemoprotein P450-systemet. I utgangspunktet omdannes klopidogrel til et mellomliggende nedbrytningsprodukt: 2-okso-klopidogrel. Etter hvert som det fortsetter å gjennomgå metabolisme, omdannes dette elementet til et tiolderivat, som er et aktivt nedbrytningsprodukt. In vitro medieres denne metabolske veien av enzymene CYP3A4 med CYP2C19 og CYP1A2 med CYP2B6. Tiolderivatet som isoleres in vitro syntetiseres irreversibelt og ganske raskt med reseptorer lokalisert på blodplater, noe som forhindrer aggregering med dem.

Etter oral administrering av en enkelt dose Zilt (75 mg) er halveringstiden til den aktive komponenten omtrent 6 timer. Det viktigste sirkulerende nedbrytningsproduktet har en halveringstid på 8 timer (ved én eller flere gangers bruk).

Når en dose av et legemiddel med en 14C-indeks tas oralt, skilles omtrent 50 % av stoffet ut i urinen, og ytterligere 46 % i avføringen innen 120 timer etter administrering.

[ 1 ]

Dosering og administrasjon

Klopidogrel tas én gang daglig i en dose på 75 mg, uavhengig av matinntak.

For personer med akutt kongenittssyndrom:

• Ved fravær av ST-segmentelevasjon starter behandlingen med en enkeltdose på 300 mg som startdose, etterfulgt av 75 mg én gang daglig (i kombinasjon med aspirin i en dose på 75–325 mg daglig). Siden bruk av aspirin i sterkere doser øker sannsynligheten for blødning, bør ikke 100 mg dosering overskrides. Det finnes ingen informasjon om optimal behandlingsvarighet. Resultatene fra kliniske tester tyder på at det mest passende regimet er et med et forløp som ikke varer lenger enn 1 år. Maksimal effekt av legemidlet observeres etter 3 måneders behandling;
• Personer med akutt hjerteinfarkt, der det observeres en økning i ST-segmentet: det er nødvendig å ta legemidlet 75 mg én gang daglig, startende med en startdose på 300 mg, i kombinasjon med aspirin og trombolytika eller uten dem. Samtidig bør personer over 75 år starte behandlingen uten bruk av startdose. Kompleks behandling bør startes så snart som mulig etter tegn på lidelsen, og fortsette i minst 1 måned. For denne pasientkategorien er fordelene ved å bruke Zilt i kombinasjon med aspirin i en periode på mer enn 4 uker ikke undersøkt.

Personer med atrieflimmer må ta medisinen i en mengde på 75 mg én gang daglig. Aspirin brukes også sammen med medisinen (i en daglig dose på 75–100 mg).

Hvis en dose glemmes:

• Hvis det har gått mindre enn 12 timer siden det tidspunktet medisinen vanligvis tas, må den glemte dosen tas umiddelbart og neste dose tas til vanlig tid;
• Hvis det har gått mer enn 12 timer, må pasienten ta neste tablett i riktig rekkefølge til vanlig tid. Det er forbudt å doble dosen for å kompensere for den glemte tabletten.

[ 3 ]

Bruk Zilta under graviditet

Siden det ikke finnes informasjon om effekten av klopidogrel på gravide kvinner, er legemidlet kontraindisert i denne perioden.

Det finnes heller ingen informasjon om klopidogrel går over i morsmelk, derfor bør amming avbrytes mens legemidlet brukes.

Det ble ikke observert noen negativ innvirkning av Zilt på fertilitetsnivået hos forsøksdyr.

Kontra

Blant kontraindikasjonene:

• overfølsomhet overfor den aktive komponenten av legemidlet eller dets andre hjelpestoffer;
• alvorlig leverdysfunksjon;
• akutt form for blødning (for eksempel intrakraniell blødning eller magesår);
• Det finnes ingen informasjon om bruk av stoffet i barndommen eller ungdomsårene.

Bivirkninger Zilta

Bruk av legemidlet kan provosere frem forekomsten av visse bivirkninger:

• forstyrrelser i lymfe og systemisk blodstrøm: utvikling av leukopeni, nøytro- (inkludert alvorlige former), granulocyto-, pancyto- eller trombocytopeni (også alvorlig), samt eosinofili. I tillegg kan TTP, anemi (både normal og aplastisk), agranulocytose og ervervet hemofili observeres;
• immunmanifestasjoner: utvikling av serumsyke, samt anafylaktoide symptomer. Kryssintoleranse mellom tienopyridiner (f.eks. prasugrel eller tiklopidin) kan også utvikles;
• psykiske lidelser: følelse av forvirring, samt forekomst av hallusinasjoner;
• reaksjoner i nervesystemet: blødning i hodeskallen (noen ganger fører til død), parestesi, svimmelhet, smaksløkforstyrrelser og hodepine;
• problemer med de visuelle organene: blødning i øynene (i konjunktiva, samt retinal eller okulær blødning);
• manifestasjoner i det vaskulære systemet: alvorlig blødning, forekomst av vaskulitt, hematom, blødning fra et kirurgisk sår, samt en reduksjon i blodtrykket;
• forstyrrelser i luftveiene, brystbensorganene og mediastinum: neseblod, samt blødning i luftveisområdet (blødning i lungene, samt hemoptyse), bronkialkramper, fibroserende alveolitt og eosinofil lungebetennelse;
• manifestasjoner i mage-tarmkanalen: blødning i dette området, magesmerter, diaré, dyspeptiske manifestasjoner, gastritt, oppblåsthet, samt oppkast og ulcerøs patologi i mage eller tolvfingertarm. I tillegg utvikles kvalme, retroperitoneale blødninger, gastrointestinal og retroperitoneal blødning (dødelig), samt stomatitt og pankreatitt med kolitt (dette inkluderer lymfocytisk eller ulcerøs form);
• manifestasjoner fra galleveiene og leveren: akutt leverdysfunksjon, hepatitt, samt unormale nivåer av funksjonelle leverparametere;
• manifestasjoner i det subkutane laget og huden: utslett, subkutan blødning, kløe, purpura og bulløs dermatitt (TEN, erythema multiforme og Stevens-Johnsons syndrom). I tillegg utvikles angioødem, erytematøst utslett, urtikaria, legemiddelintoleransesyndrom, legemiddellignende utslett ledsaget av eosinofili, samt generelle symptomer (det såkalte DRESS-syndromet), og lichen planus eller eksem;
• bindevev og beinstruktur med muskler: utvikling av muskelsmerter, hemartrose, leddgikt eller leddgikt;
• forstyrrelser i urinveiene og nyrene: utvikling av glomerulonefritt eller hematuri, samt en økning i kreatininnivåer;
• systemiske lidelser: febertilstand;
• endringer i resultatene av instrumentelle og laboratorietester: en reduksjon i antall blodplater med nøytrofiler, samt forlengelse av blødningstid.

[ 2 ]

Overdose

Som følge av en overdose kan blødningsperioden forlenges med videre utvikling av komplikasjoner.

Behandlingen tar sikte på å eliminere manifestasjonene av lidelsen. Legemidlet har ingen motgift. Hvis umiddelbar korrigering av langvarig blødning er nødvendig, kan effektene av legemidlet elimineres ved transfusjon av blodplatemasse.

Interaksjoner med andre legemidler

Orale antikoagulantia.

Kombinasjon med disse legemidlene anbefales ikke, da en slik kombinasjon kan forårsake økt blødningsintensitet. Selv om bruk av klopidogrel i en daglig dose på 75 mg ikke påvirker farmakokinetikken til S-warfarin eller INR hos personer som behandles med warfarin over lengre tid, øker kombinert bruk av disse legemidlene sannsynligheten for blødning på grunn av uavhengige effekter på hemostaseprosessen.

Legemidler som hemmer aktiviteten til glykoprotein IIb/IIIa.

Klopidogrel bør brukes med forsiktighet hos pasienter med økt blødningsrisiko på grunn av kirurgi, traumer eller andre lidelser, sammen med legemidler som hemmer glykoprotein IIb/IIIa.

Aspirin.

Aspirin påvirker ikke ADP-indusert blodplateaggregering forårsaket av klopidogrel, men klopidogrel forsterker effekten av aspirin på kollagenindusert blodplateaggregering. Selv om kombinert bruk av 500 mg aspirin to ganger daglig i løpet av den første dagen ikke forårsaket en signifikant økning i blødningstiden, som økes ved bruk av klopidogrel. Siden aspirin og klopidogrel kan interagere og øke sannsynligheten for blødning, bør kombinert bruk av disse legemidlene gjøres med forsiktighet. Det finnes imidlertid data om parallell bruk av Zilt med aspirin i opptil 12 måneder.

Heparin.

Siden legemiddelinteraksjonen med heparin øker sannsynligheten for blødning, må disse medisinene kombineres med forsiktighet.

Trombolytiske legemidler.

Sikkerheten ved kombinert bruk av klopidogrel, samt heparin og fibrinspesifikke eller ikke-fibrinspesifikke trombolytika, ble vurdert hos personer med akutt hjerteinfarkt. Forekomsten av legemiddelrelatert blødning var lik den som ble observert ved kombinert bruk av trombolytiske legemidler og aspirin med heparin.

NSAIDs.

Kombinasjon av legemidlet med naproksen øker forekomsten av skjult blødning i mage-tarmkanalen. Det har imidlertid ennå ikke vært mulig å avgjøre om sannsynligheten for gastrointestinal blødning øker ved bruk av NSAID-er. Av denne grunn er forsiktighet nødvendig når legemidlet kombineres med NSAID-er (dette inkluderer også COX-2-hemmere).

Kombinasjon med andre medisiner.

Siden klopidogrel omdannes til sitt aktive nedbrytningsprodukt, og dette skjer delvis gjennom virkningen av CYP2C19-elementet, vil bruk av legemidler som reduserer aktiviteten til dette enzymet sannsynligvis også redusere plasmaverdiene til metabolitten. For å forhindre en slik effekt er det nødvendig å unngå kombinert bruk av legemidlet med sterke eller moderate hemmere av CYP2C19-elementet.

Legemidler som reduserer effekten av CYP2C19 inkluderer esomeprazol, vorikonazol med omeprazol, fluoksetin, flukonazol med fluvoksamin, samt tiklopidin med moklobemid, cimetidin med kloramfenikol, ciprofloksacin og okskarbazepin med karbamazepin.

PPI-legemidler.

En enkelt daglig dose omeprazol på 80 mg, i kombinasjon med klopidogrel eller når disse legemidlene tas innen 12 timer, reduseres nivået av det aktive nedbrytningsproduktet med 45 % (med en startdose) og 40 % (med en vedlikeholdsdose). Mot bakgrunn av en slik reduksjon reduseres også hemmingen av blodplateaggregering - med 39 % (med en startdose) og med 21 % (med en vedlikeholdsdose). Det kan forventes at legemidlet vil ha en lignende interaksjon med esomeprazol. Derfor anbefales det ikke å ta de ovennevnte legemidlene i kombinasjon.

En mindre merkbar reduksjon i nivået av metabolitten i blodet ble observert ved kombinasjon med lansoprazol eller pantoprazol. Det er fullt mulig å bruke Zilt og pantoprazol i kombinasjon.

Kombinasjonsbehandling med andre medisiner.

Syrenøytraliserende midler påvirker ikke absorpsjonsgraden av klopidogrel. Karboksylnedbrytningsprodukter av stoffet er i stand til å hemme aktiviteten til hemoprotein P450 2C9. Som et resultat kan plasmaverdien av følgende legemidler øke - tolbutamid, fenytoin, samt NSAIDs metabolisert med deltakelse av hemoprotein P450 2C9. Tolbutamid med fenytoin er tillatt å kombineres med klopidogrel.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Lagringsforhold

Zilt må oppbevares på et sted beskyttet mot fuktighet og sollys, og utilgjengelig for små barn.

[ 9 ], [ 10 ]

Spesielle instruksjoner

Anmeldelser

Zilt regnes som et svært effektivt legemiddel. Fordelen er også den relativt lave prisen (sammenlignet med andre analoger). Anmeldelser viser at legemidlet er svært effektivt ved bruk etter stentinstallasjon, samt etter hjerteinfarkt. Forbedring av helsetilstanden, forsvinningen av anginaanfall og trombose i venene med arteriene er observert.

Blant ulempene rapporterer enkelte pasienter utvikling av bivirkninger (som alvorlig dyspné og urtikaria). Men med fortsatt behandling forsvinner disse negative manifestasjonene av seg selv etter kort tid.

[ 11 ], [ 12 ]

Holdbarhet

Zilt kan brukes i en periode på 3 år fra legemidlets produksjonsdato.