Yondelis

Kjemoterapeutisk monopreparasjon av naturlig opprinnelse, hindrer prosessen med vekst og utvikling av en rekke neoplasmer. Den aktive ingrediensen er trabektidin (tristetrahydroisoquinolinalkaloid ekstrahert fra den marine vannlevende organismen av ascidia).

Ytterligere ingredienser: rørsukker, kaliumdihydroorthofosfat, 0,1H fosforsyreoppløsning, 0,1 M kaliumhydroksydløsning.

Indikasjoner Yondelis

Gjentakelse av ondartet neoplasma av eggstokkene etter kjemoterapi med karboplatin eller cisplatin. Yondelis er foreskrevet i kombinasjon med doxil.

Liposarkom og leiomyosarkom av myke vev med intoleranse mot Ifos og preparater av antracyklingruppen eller i tilfelle deres ineffektivitet. 

[1], [2], [3]

Utgivelsesskjema

Lyofilisert pulver for å lage en løsning for intravenøse infusjoner, pakket i glassflasker, som inneholder 1 mg aktiv ingrediens.

Farmakodynamikk

Trabecectin undertrykker prosessen med overføring av den onkogenetiske koden fra deoksyribonuklease til ribonuklease i cellene av svulster, som som et resultat forstyrrer den sirkulære prosessen med utvikling av kreftceller. Dette fører til en normalisering av neoplastisk modifisering av cellene og en nedgang i veksten av neoplasma. 

Tester både in vitro og in vivo viser at trabectedin forhindrer veksten av visse tumorceller av humane tumorer, inkludert sarkom, melanom, lungekarcinom, ondartet svulst i bryst og eggstokk-kreft.

Søknad i kombinasjon med doxil forbedrer effektiviteten av stoffene betydelig. 

[4], [5], [6], [7]

Farmakokinetikk

Varigheten av en merkbar virkning av en del av trabaktidin som injiseres ved kontinuerlig infusjonsmetode, står i forhold til den administrerte mengden av legemidlet (opptil 1,8 mg / m²). Farmakokinetiske parametere korresponderer med den multikamerale distribusjonsmodellen med en halveringstid på 175 timer. Søknad en gang hver tredje uke forårsaker ikke at den akkumuleres i blodplasmaet.

Yondelis er preget av et betydelig distribusjonsvolum (mer enn 5000 liter), som tilsvarer et stort distribusjonsområde i perifert vev. Legemidlet binder godt til albumin; Ved en tetthet i blodplasmaet på 10 og 100 ng / ml er proteinet ubundet med proteinene henholdsvis 2,23% og 2,72%.

Metabolismen er intens. Ved klinisk signifikant plasmadensitet oksyderes den aktive ingrediensen, hovedsakelig på grunn av isoenzym CYP3A4, det er mulig at de resterende enzymer fra P450-familien er involvert i stoffskiftet. Den aktive reaksjonen av den andre fasen av metabolisme av trabektidin er ikke sporet.

Utskillelse av legemidlet skjer hovedsaklig gjennom tarmen, ti ganger mindre utskilt av nyrene, uendret - mindre enn 1%. Rensekoeffisienten i helblod er ca. 35 liter i timen (1/2 av leveren blodstrøm) - derfor får leveren en moderat mengde av legemidlet. Resten av rensing av blodplasma fra 28 til 49%. Det er ikke på grunn av pasientens vekt, kroppsoverflate, alder og kjønn.

Resultatene av kliniske studier viser at nyresvikt har nesten ingen effekt på utskillelsen av dette legemidlet og produktene i stoffskiftet.

Tilstedeværelsen av leverdysfunksjon kan redusere utskillelseshastigheten av trabektidin med en tilsvarende økning i dens tetthet i blodplasmaet.

[8], [9], [10], [11], [12]

Dosering og administrasjon

Fremstilling av formuleringen

Pulveret i hetteglasset er fylt med 20 ml vann til injeksjon og risting, oppløs innholdet. Konsentrasjonen av den resulterende homogene blandingen er 50 g / ml, den bør ikke være overskyet, fargeløs eller med gulaktig brun tinge uten sediment. Etter dette er det nødvendig å fortynne blandingen.

Ved å helle blandingen i en sentral vene (ved hjelp av en venekateter), blir det ytterligere fortynnet på følgende måte: - en sprøyte fylt med den nødvendige kapasitet av den resulterende blanding, og punkterer gummiproppen på flasken dropper blandingen ble injisert inn i den. For ytterligere fortynning Yondelis forbruke isotonisk saltvann eller D-glukoseoppløsning av 5% kapasitet på minst 0,5 liter (med andre løsninger stoffet ikke kan formere).

I tilfelle om det er umulig å infusjonere inn i den sentrale vene - blir blandingen hellet i det perifere. I dette tilfellet brukes en fortynning på ikke mindre enn 1 liter saltvann eller en isotonisk oppløsning på 5% glukose.

Hvis komplisert terapi med doxil utføres, bør det før prosedyren beskrevet skylles grundig med en isotonisk oppløsning på 5% d-glukose, da doxylrester ikke skal blandes med saltvann.

Før du legger drypperen, blir de preparerte blandingene nøye inspisert for å sikre at det ikke er sediment og misfarging. Den ferdige blandingen kan lagres i 30 timer ved en lufttemperatur på 25 ° C (det er imidlertid bedre å bruke det umiddelbart). Etter mer enn 30 timer må blandingen kastes.

Yondelis er fullt kompatibel med de polymere materialer i systemet for intravenøse infusjoner, så vel som med titan venøse katetre.

Dosering av Yondelis

Bindevevssarkom - hver tredje uke, administrert intravenøst i 24 timer, en dose på 1,5 mg per 1 m 2 kroppsoverflate.

Malign ovarial tumor med relapses - Yondelis brukes sammen med doxilum med et intervall på tre uker. Legemidlet injiseres intravenøst i en dosering på 1,1 mg / m² i tre timer etter infusjonen av doxil (30 mg / m2 i en time).

Alle pasienter som forhindrer utviklingen av leversvikt er foreløpige intravenøse glukokortikosteroider i en halv time før hver infusjon Yondelis, du kan dessuten utpeke antiemetika. Dosering utpeker den behandlende legen individuelt.

Kjemoterapi Jondelis utføres bare med de riktige resultatene av testene:

• Det absolutte antall nøytrofiler (AFN) er ikke mindre enn 1,5 x 10 3 celler / μl;
• Antall blodplater er ikke mindre enn 100 x 10 celler / μl;
• hemoglobinverdien er ikke mindre enn 90 g / l;
• innholdet av direkte bilirubin er ikke mer enn 5,1 mkmol / l;
• Aktivitetsindeksen for fosfataser overskrider ikke maksimumsverdien av normen med 2,5 ganger, (med større avvik fra denne parameteren, kan den behandlende legen ordinere tilleggstester);
• Aktivitetsindeksen for aminotransferaser overstiger ikke 2,5 ganger maksimumsverdien av normen;
• albuminverdien er ikke mindre enn 25 g / l;

Kompleks behandling utføres ved en blodrensningsrate fra kreatinin på minst 60 ml / min og en aktivitetsindeks for kreatinkinase, som ikke overstiger maksimalt 2,5 ganger.

Gjenta infusjonen av denne medisinen er nødvendig, og overholder betingelsene ovenfor. Ellers forsinkes kjemoterapi opp til tre uker, til resultatene av analysene stabiliserer seg innen de fastsatte grensene. Doseringsinfusjoner er de samme, forutsatt at det ikke er noen uønsket virkning av Yondelis på andre systemer av organismen III-IVst. Alvorlighetsgraden (i henhold til klassifiseringen av National Cancer Institute of United States).

Hvis forgiftningen ikke går over tre uker, bør sannsynligheten for å ta stoffet analyseres.

Korrigering av dosering under kjemoterapi

I løpet av to første tre ukers kurs i legemidlet, bør aktiviteten av fosfataser, kreatinkinase, aminotransferaser og bilirubindensitet overvåkes hver uke og i de følgende kursene, minst en gang i intervallet mellom infusjoner.

Hvis noen av følgende effekter opptrer i et hvilket som helst interval mellom infusjoner, reduseres doseringen av Yondelis neste gang til 1,2 mg / m² - for monoterapi og 0,9 mg / m² - for et kompleks:

• agranulocytose mindre enn 0,5 x 10 10 celler / μl, resterende lengre enn fem dager eller komplisert ved temperaturøkning eller infeksjon;
• reduksjon i antall blodplater mindre enn 25 x 10 3 celler / μl;
• bilirubin tettheten er høyere enn den maksimale normen;
• Aktivitetsindeksen for fosfataser overskrider maksimums maksimumet med mer enn 2,5 ganger (skiller med avvik i patologiske endringer i skjelettsystemet);
• Aktivitetsindeksen for aminotransferaser som overskrider maksimum av normen er mer enn 2,5 ganger, og ikke gjenopprettet etter tre uker;

Med kompleks behandling (dosoksyldosering reduseres til 25 mg / m²):

• Aktivitetsindeksen for aminotransferaser som overskrider maksimum av normen er mer enn 5 ganger, og ikke gjenopprettet i tre uker;
• noen uønsket manifestasjon av III-IVst. Gravitet (f.eks. Søvnløshet, anoreksi, myalgi).

Øk den tidligere senket på grunn av rusmiddeldose i de følgende kursene av legemidlet anbefales ikke. I tilfeller av rusmiddelforgiftning med samtidig gunstig klinisk effekt reduseres doseringen ytterligere (monoterapi - opp til 1 mg / m², kompleks behandling - opptil 0,75 mg / m²).

Hvis det er behov for ytterligere dose reduksjon, bør sannsynligheten for avbrytelse av legemidlet vurderes.

For å eliminere den toksiske effekten på blodsammensetningen inkluderer etterfølgende kurer av legemidlet kolonistimulerende faktorer.

Hos eldre pasienter med neoplasmer med forskjellig lokalisering og onkogenes er det ingen signifikante forskjeller i sikkerhets- eller effektindekser. At pasienter tilhører ulike aldersgrupper, påvirker ikke farmakokinetikken og krever ingen endring i dosering.

Behandling Yondelis av personer med leverdysfunksjon ble ikke grundig undersøkt. Nøyaktige resept for den første dosen av Yondelis for denne gruppen av pasienter er ikke tilgjengelig, men i behandlingen er det nødvendig å justere doseringen for å eliminere risikoen for hepatotoksisitet.

Yondelis anbefales ikke til pasienter med nedsatt nyrefunksjon og i barndommen, fordi dets innvirkning på disse kategoriene er ikke studert.

[15]

Bruk Yondelis under graviditet

Gravide og ammende kvinner bør være kontraindisert. Dette stoffet kan bidra til fremveksten av medfødte patologier.

Personer med fruktbar alder i behandlingen av Yondelis bør bruke prevensjonsmidler under og etter behandling (kvinnelige pasienter - tre måneder, mannlig - 5 måneder).

Gravide kvinner er pasienten pålagt å straks informere den behandlende legen.

Kontra

Sensibilisering til ingrediensene i Yondelis, en intensiv smittsom prosess.

Med forsiktighet i tilfeller av lever- og / eller nyresvikt, økning i kreatinkinaseindekset, benmarg dysfunksjon.

[13], [14]

Bivirkninger Yondelis

Overveiende sannsynlig - agranulocytose, kvalme, oppkast, økt aktivitet av aspartataminotransferase og alaninaminotransferase, anemi, svakhet, redusert antall blodplater, en fullstendig mangel på appetitt, diaré.

Noen ganger førte utviklingen av bivirkninger til pasientens død - med monoterapi av Yondelis (1,9% av tilfellene), med komplisert terapi (0,9%). Dødelig utfall kommer vanligvis fra en kombinasjon av bivirkninger av stoffet, inkl. En skarp reduksjon av erytrocytter, leukocytter, plater, febril agranulocytose (noen ganger - med sepsis), hepatisk, renal eller multi dysfunksjon og muskelnekrose.

Deretter kommer en liste over bivirkninger som tilskrives den sannsynlige i forbindelse med bruk av dette legemidlet, og observerte minst 1% av tilfellene.

For å sammenligne hyppigheten av bivirkninger:

• en høy sannsynlighet (svært ofte) - minst 0,1%
• ofte (ofte) - minst 0,01 til 0,1%
• sjelden - minst 0,001% til 0,01%.

Avvik fra normen av laboratorietestindekser: En stor prosentandel tilfeller av økt aktivitet av serumkreatininfosfokinase (III-IV, 4%), økt kreatinintetthet, nedsatt albumintetthet; veldig ofte - vekttap I omtrent en fjerdedel tilfeller øker nivået av kreatinkinase i forskjellige grader, mindre enn 1% av dem - i kombinasjon med muskelnekrose.

Avvik fra normen for hematopoiesisfunksjonene: en høy sannsynlighet for agranulocytose, en reduksjon av antall blodplater, erytrocytter, leukocytter, anemi; ofte - febril agranulocytose.

Agranulocytose manifesterer oftest hematologisk forgiftning, dette symptomet på III og IV-tallet. Ble sporet i henholdsvis 19% og 8% av Yondelis-kursene. Agranulocytose var reversibel, med liten eller ingen feber og / eller endemi.

Nedgangen i antall blodplater ble sporet i henholdsvis 3% og mindre enn 1% av kursene. Manifestasjoner av blødning, som er oppstått på grunn av dette, var mindre enn hos 1% av pasientene med behandling bare av Yondelis.

Reduksjon av hemoglobin - kun med behandling Yondelis og i et kompleks hos henholdsvis 93% og 94% av pasientene. Dette symptomet på III og IV st. Ble sporet i henholdsvis 3% og 1% av kursene.

Avvik fra de normale funksjoner av fordøyelsessystemet: høy sannsynlighet kvalme (III-IV St.- 6%), oppkast (III-IV St.- 6,5%), forstoppelse -, (III-IV Art mindre enn 1%.) ofte - diaré (III-IV st. - mindre enn 1%), stomatitt (III-IV st. - mindre enn 1%), abdominal og epigastrisk smerte, fordøyelsesbesvær.

Unormale hepatobiliære system funksjoner: en høy sannsynlighet for å heve nivået av bilirubin (. III v - 1%), forhøyet alanin-aminotransferase-aktivitet (III v - 38%, IV v - 3% ..), aspartat-aminotransferase (III St.- 44%, IV 7%), avvik fra normen av alkalisk fosfatase og gamma-glutamyltransferase.

Bilirubin-indeksen steg til maksimalt i omtrent en uke, en annen uke var nok til å normalisere den. En del av de uønskede konsekvensene i form av gulsot, leverforstørrelse og smerte i hennes område, samt en del av den avdøde på grunn av brudd på pasientens leveraktivitet, oversteg ikke 1%.

Temporal økning i intensiteten av alaninaminotransferase og aspartataminotransferase III st. Ble funnet i 12% og 20% av kursene, og IV i henholdsvis 1% og 2% i kurs. Halvperioden for å nå den høyeste indeksen var fem dager. I de fleste tilfeller reduserte aktivitetsindeksen for disse enzymene omtrent til to uker til Ist. Eller opp til normen, på mindre enn 2% av syklusene - normaliseringsprosessen gikk litt over tre uker. En økning i antall infusjoner i pasienten bidro til en trend mot normalisering av enzymaktivitet.

Avvik fra normen til nervesystemet: en større sannsynlighet for hodepine; ofte - sensorisk polyneuropati, parrerexi, svimmelhet, parestesi, søvnløshet.

Avvik fra normen av hjerte- og karsystemets funksjoner: En høy sannsynlighet for hypotensjon, blodflod.

Avvik fra normen av respiratoriske funksjoner: en høy sannsynlighet for dyspné (III-IV st. - 2%), hoste.

Avvik fra normen av hudfunksjoner: høy sannsynlighet for hårtap (med monoterapi - 3%).

Avvik fra normen til muskel-skjelettsystemet: hyppig smerte i nedre rygg, samt felles og muskuløs.

Avvik fra normen for metabolske funksjoner: En høy sannsynlighet for mangel på appetitt (III-IV st. - mindre enn 1%); ofte dehydrering, en reduksjon i innholdet av kalium i blodet.

Andre bivirkninger: høy sannsynlighet for svakhet (III-IV klasse - 9%), økt tretthet (III-IV klasse - 1%); ofte - tillegg av sekundære infeksjoner, feber, perifert ødem, lokale reaksjoner på administrasjon av trabektidin.

Ifølge resultatene av etterregistreringsstudier var det få episoder av stoffet som kom inn i vevet med nekrotisering og behovet for kirurgisk fjerning av disse vevsstedene.

Av og til var det en manifestasjon av akutt leverdysfunksjon (inkludert dødelige tilfeller) hos pasienter på bakgrunn av en alvorlig tilhørende klinikk med infusjon av trabecadin.

Risikofaktorer, som muligens bidrar til den merkbare økningen i toksiske egenskaper av trabektidin som er notert i disse situasjonene:

• dosering av stoffet oppfyller ikke den anbefalte;
• reaksjonen med konkurrerende biomer av CYP3A4 isoenzymet eller dets inhibitorer er sannsynlig;
• Det var ingen profylaktisk terapi (dexametason).

Overdose

Informasjon om effekten av doser Yondelis, anbefales på det sterkeste, mager. De viktigste symptomene som forventes av dette er toksiske effekter på fordøyelseskanalen og leveren, samt benmargsundertrykkelse.

Fordi til dags dato er det ikke oppdaget en spesifikk motgift for dette legemidlet, i tilfeller av å overskride den anbefalte dosen, er det nødvendig å regelmessig overvåke pasientens velvære og, om nødvendig, gi symptomatisk hjelp.

[16], [17]

Interaksjoner med andre legemidler

Tilordning med medikamenter 450 inaktive cytokrom CYP3A4 isoformen (viktigste metabolske prosess Yondelis katalysator) kan redusere utskillelse av den aktive ingrediens av medikamentet og øke dens konsentrasjon i blodet. Hvis samtidig bruk av Yondelis med aprepitant, flukonazol, ritonavir, ketokonazol og klaritromycin, og andre. Nødvendiggjort av behovet for å regelmessig overvåke toksisitet.

Studier av farmakokinetikk antyder at akkumulering av trabaktidin øker ved kombinert bruk med deksametason (med 19%).

Samtidig administrasjon med rifampicin, fenobarbital, preparater som inneholder St. John's Wort, inducerer isoformen av cytokrom 450 CYP3A4, øker rensningshastigheten for trabektidin.

Administrasjonen, sammen med legemidler som undertrykker proteinet av multippel stoffresistens, for eksempel syklosporin, påvirker fordelingen og / eller utskillelsen av trabektidin (derfor må disse kombinasjonene brukes med forsiktighet).

 Den aktive ingrediensen i Jondelis under laboratorieforhold viste ingen aktiverende eller retarderende egenskaper med hensyn til de grunnleggende isoformene av cytokrom P450.

I løpet av studien var farmakokinetiske parametere for blodplasma ved bruk av Doxil (30 mg / m²) sammenliknet med Yondelis (1,1 mg / m²) lik de som var i Doxil monoterapi.

Samtidig administrasjon med fenytoin er ikke angitt, da det kan føre til økte anfall.

Felles bruk med levende demperte vaksiner er ikke vist.

Under behandlingen bør du ikke drikke alkohol, tk. Leverforgiftning økes. 

[18], [19]

Lagringsforhold

Holdes i henhold til temperaturregimet på 2-8 ° C. Hold unna barn. 

Holdbarhet

Ikke mer enn 3 år.