Yondelis

Et kjemoterapeutisk monomedikament av naturlig opprinnelse som forhindrer vekst og utvikling av en rekke neoplasmer. Den aktive ingrediensen er trabektedin (tristetrahydroisokinolinalkaloid utvunnet fra den marine hydrobionten ascidian).

Ytterligere ingredienser: rørsukker, kaliumdihydrogenortofosfat, 0,1 N fosforsyreløsning, 0,1 M kaliumhydroksidløsning.

Indikasjoner Yondelis

Tilbakefall av malignitet i eggstokkene etter cellegiftbehandling med karboplatin eller cisplatin. Yondelis administreres i kombinasjon med Doxil.

Liposarkom og leiomyosarkom i bløtvev ved intoleranse mot Ifos og antracyklinlegemidler eller ved deres ineffektivitet.

[ 1 ], [ 2 ]

Utgivelsesskjema

Lyofilisert pulver til fremstilling av en løsning for intravenøs infusjon, pakket i glassampuller som inneholder 1 mg av virkestoffet.

Farmakodynamikk

Trabectedin hemmer prosessen med å overføre den onkogenetiske koden fra deoksyribonuklease til ribonuklease i neoplasmeceller, noe som som et resultat forstyrrer den sirkulære prosessen med kreftcelleutvikling. Dette fører til normalisering av neoplastisk cellemodifisering og bremset neoplasmevekst.

In vitro- og in vivo-studier indikerer at trabectedin hemmer proliferasjonen av visse humane kreftceller, inkludert sarkom, melanom, lungekarsinom, brystkreft og eggstokkreft.

Bruk i kombinasjon med Doxil øker effekten av legemidlene betydelig.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetikk

Varigheten av merkbar effekt av en kontinuerlig infusjonsdose av trabektedin er sammenlignbar med den administrerte mengden av legemidlet (opptil 1,8 mg/m²). Farmakokinetiske parametere tilsvarer en flerkompartmentdistribusjonsmodell med en halveringstid på 175 timer. Administrering én gang hver tredje uke forårsaker ikke akkumulering i blodplasma.

Yondelis kjennetegnes av et betydelig distribusjonsvolum (mer enn 5000 l), som tilsvarer et stort distribusjonsområde i perifert vev. Legemidlet binder seg godt til albumin; ved en tetthet i blodplasma på 10 og 100 ng/ml er den ubundne delen henholdsvis 2,23 % og 2,72 %.

Metabolismeprosessen er intensiv. Ved klinisk signifikant plasmatetthet oksideres den aktive ingrediensen hovedsakelig av CYP3A4-isoenzymet; involvering av andre enzymer i P450-familien i metabolismen kan ikke utelukkes. Ingen aktiv reaksjon i den andre fasen av trabektedinmetabolismen observeres.

Utskillelsen av legemidlet skjer hovedsakelig gjennom tarmen, ti ganger mindre skilles ut av nyrene, i uendret form - mindre enn 1 %. Rensingshastigheten i fullblod er omtrent 35 liter per time (1/2 av leverens blodstrøm) - derfor fanger leveren opp en moderat mengde av legemidlet. Rensingshastigheten for blodplasma er fra 28 til 49 %. Den bestemmes ikke av pasientens vekt, kroppsoverflateareal, alder og kjønn.

Resultater fra kliniske studier viser at nyresvikt nesten ikke har noen effekt på utskillelsen av dette legemidlet og dets metabolske produkter.

Tilstedeværelse av leverdysfunksjon kan redusere utskillelseshastigheten av trabektedin med en tilsvarende økning i tettheten i blodplasma.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dosering og administrasjon

Forberedelse av sammensetningen

Tilsett 20 ml vann til injeksjonsvæsker til pulveret i hetteglasset og rist opp innholdet. Konsentrasjonen av den resulterende homogene blandingen er 50 g/ml, den skal ikke være uklar, fargeløs eller ha et gulbrunt skjær, og den skal ikke ha sediment. Deretter må blandingen fortynnes.

Hvis blandingen injiseres i en sentral vene (ved hjelp av et venekateter), fortynnes den i tillegg som følger: fyll en sprøyte med det nødvendige volumet av den oppnådde blandingen, og injiser blandingen i den etter å ha stukket hull i gummiproppen på dråpetelleren. For ytterligere fortynning av Yondelis, bruk en saltvannsløsning eller en isotonisk 5 % d-glukoseløsning med en kapasitet på minst 0,5 l (dette legemidlet kan ikke fortynnes med andre løsninger).

Hvis det ikke er mulig å infundere i den sentrale venen, infunderes blandingen i den perifere venen. I dette tilfellet brukes minst 1 liter saltvann eller 5 % isotonisk d-glukoseløsning til fortynning.

Hvis kompleks behandling med Doxil utføres, må IV-systemet skylles grundig med 5 % isotonisk d-glukoseløsning før den beskrevne prosedyren, siden Doxil-rester ikke skal blandes med saltvannsløsningen.

Før du bruker IV-dryppet, må du nøye inspisere de tilberedte blandingene for å sikre at det ikke er noen sediment eller fargeendring. Den tilberedte blandingen kan lagres i 30 timer ved en lufttemperatur på 25 °C (det er imidlertid bedre å bruke den umiddelbart). Etter mer enn 30 timer kan blandingen kastes.

Yondelis er fullt kompatibel med polymere materialer i intravenøse infusjonssystemer, samt med titan i venekatetre.

Yondelis-dosering

Bindevevssarkom – hver tredje uke injiseres 1,5 mg per 1 m² kroppsoverflate intravenøst i 24 timer.

Ondartet eggstokksvulst med tilbakefall - Yondelis brukes sammen med Doxil med tre ukers intervaller. Legemidlet infunderes intravenøst i en dose på 1,1 mg/m² i tre timer etter infusjon av Doxil (30 mg/m² i en time).

Alle pasienter får en innledende intravenøs glukokortikosteroidinjeksjon en halvtime før hver Yondelis-infusjon for å forhindre leversvikt; antiemetika kan legges til. Dosering foreskrives individuelt av behandlende lege.

Kjemoterapi med Yondelis utføres kun med passende testresultater:

• absolutt antall nøytrofiler (ANC) ikke mindre enn 1,5 × 10³ celler/μl;
• blodplatetall ikke mindre enn 100 × 10³ celler/μl;
• hemoglobinnivå ikke lavere enn 90 g/l;
• direkte bilirubininnhold er ikke mer enn 5,1 μmol/l;
• fosfataseaktivitetsindikatoren overstiger ikke den maksimale normalverdien med 2,5 ganger (hvis denne indikatoren avviker mer, kan den behandlende legen foreskrive ytterligere tester);
• aminotransferaseaktivitetsindeksen overstiger ikke den maksimale normalverdien med 2,5 ganger;
• albuminnivå ikke lavere enn 25 g/l;

Kompleks behandling utføres når kreatininclearance i blodet er minst 60 ml/min og kreatinfosfokinaseaktivitetsnivået ikke overstiger maksimalnormen med 2,5 ganger.

Gjentatte infusjoner av dette legemidlet må gjøres i samsvar med betingelsene ovenfor. Ellers utsettes cellegiftbehandling i opptil tre uker inntil testresultatene stabiliserer seg innenfor de nødvendige grensene. Infusjonsdosene er de samme, forutsatt at det ikke er noen bivirkninger av Yondelis på andre kroppssystemer av alvorlighetsgrad III-IV (i henhold til klassifiseringen fra US National Cancer Institute).

Hvis rusen ikke forsvinner i mer enn tre uker, bør muligheten for å seponere legemidlet analyseres.

Dosejusteringer under cellegiftbehandling

I løpet av de to første treukerskurene med legemidlet bør aktiviteten til fosfatase, kreatinfosfokinase, aminotransferaser og bilirubintetthet overvåkes hver uke, og i de påfølgende kurene minst én gang i intervallet mellom infusjonene.

Hvis én av følgende bivirkninger oppstår i løpet av et intervall mellom infusjonene, reduseres Yondelis-dosen neste gang til 1,2 mg/m² for monoterapi og 0,9 mg/m² for kombinasjonsbehandling:

• agranulocytose mindre enn 0,5 × 10³ celler/µl, som vedvarer i mer enn fem dager eller kompliseres av feber eller infeksjon;
• reduksjon i blodplatetallet til mindre enn 25 × 10³ celler/μl;
• bilirubintettheten er høyere enn den maksimale normale verdien;
• fosfataseaktivitetsnivå som overstiger maksimal norm med mer enn 2,5 ganger (differensieres med avvik i patologiske forandringer i skjelettsystemet);
• et aminotransferaseaktivitetsnivå som overstiger den maksimale normalverdien med mer enn 2,5 ganger og ikke har returnert til normalen innen tre uker;

Ved kompleks behandling (dosen av Doxil reduseres til 25 mg/m²):

• et aminotransferaseaktivitetsnivå som er mer enn 5 ganger høyere enn den maksimale normalverdien og ikke har returnert til det normale innen tre uker;
• enhver uønsket manifestasjon av grad III-IV alvorlighetsgrad (for eksempel søvnløshet, anoreksi, muskelsmerter).

Det anbefales ikke å øke dosen som tidligere er redusert på grunn av rus i påfølgende kurer med legemidlet. Ved rus med legemidlet samtidig gunstig klinisk effekt, reduseres dosen ytterligere (monoterapi - opptil 1 mg/m², kompleks behandling - opptil 0,75 mg/m²).

I tilfeller der det er behov for ytterligere dosereduksjon, bør muligheten for å seponere legemidlet vurderes.

For å eliminere den toksiske effekten på blodsammensetningen, inkluderes kolonistimulerende faktorer i påfølgende kurer av legemidlet.

Hos eldre pasienter med neoplasmer med ulik lokalisering og onkogenese er det ikke funnet signifikante forskjeller i sikkerhets- eller effektindekser. Pasientenes tilhørighet til forskjellige aldersgrupper påvirker ikke de farmakokinetiske parametrene og krever ikke doseringsendringer.

Behandling av pasienter med leverdysfunksjon med Yondelis er ikke grundig studert. Det finnes ingen presise anbefalinger for initial dosering for Yondelis i denne pasientgruppen, men doseringen bør justeres for å eliminere risikoen for hepatotoksisitet.

Yondelis anbefales ikke for pasienter med nedsatt nyrefunksjon og i barndommen, siden effekten på disse kategoriene ikke er undersøkt.

[ 12 ]

Bruk Yondelis under graviditet

Gravide og ammende kvinner er kontraindisert til bruk, da dette legemidlet kan bidra til utvikling av medfødte patologier.

Personer i fertil alder som behandles med Yondelis må bruke prevensjon under og etter behandlingen (kvinnelige pasienter – tre måneder, mannlige pasienter – fem måneder).

Hvis en pasient blir gravid, må hun umiddelbart varsle sin behandlende lege.

Kontra

Sensibilisering overfor ingrediensene i Yondelis, intens infeksjonsprosess.

Med forsiktighet ved lever- og/eller nyredysfunksjon, økte kreatinkinasenivåer og benmargsdysfunksjon.

[ 11 ]

Bivirkninger Yondelis

Svært sannsynlig: agranulocytose, kvalme, oppkast, økt aktivitet av aspartataminotransferase og alaninaminotransferase, anemi, svakhet, redusert antall blodplater, fullstendig tap av appetitt, diaré.

Av og til førte utviklingen av bivirkninger til pasientenes død - med monoterapi med Yondelis (1,9 % av tilfellene), med kompleks terapi (0,9 %). Dødelig utfall oppsto vanligvis på grunn av en kombinasjon av bivirkninger av legemidlet, inkludert en kraftig reduksjon i røde blodlegemer, hvite blodlegemer, blodplater, febril agranulocytose (noen ganger med sepsis), lever-, nyre- eller multiorgandysfunksjon og muskelnekrose.

Følgende er en liste over bivirkninger som anses sannsynlige å oppstå ved bruk av dette legemidlet, og som forekommer i minst 1 % av tilfellene.

For å sammenligne hyppigheten av bivirkninger:

• høy sannsynlighet (svært ofte) – ikke mindre enn 0,1 %,
• ofte (ikke sjelden) – ikke mindre enn 0,01 til 0,1 %,
• sjelden – ikke mindre enn 0,001 % til 0,01 %.

Unormale laboratorietester: en stor andel tilfeller av økt serumkreatinfosfokinaseaktivitet (III-IV st. - 4%), økt kreatinintetthet, redusert albumintetthet; svært ofte - vekttap; i omtrent en fjerdedel av tilfellene øker kreatinfosfokinasenivået i varierende grad, mindre enn 1% av dem - i kombinasjon med muskelnekrose.

Unormaliteter i funksjonene til de hematopoietiske organene: høy sannsynlighet for agranulocytose, redusert antall blodplater, erytrocytter, leukocytter, anemi; ofte febril agranulocytose.

Agranulocytose er oftest en manifestasjon av hematologisk forgiftning; dette symptomet på stadium III og IV ble observert i henholdsvis 19 % og 8 % av Yondelis-kurene. Agranulocytose var reversibel og var praktisk talt ikke ledsaget av feber og/eller endemi.

En reduksjon i blodplatetall ble observert i henholdsvis 3 % og mindre enn 1 % av kurene. Manifestasjoner av blødning som følge av dette ble observert hos mindre enn 1 % av pasientene med behandling med Yondelis alene.

En reduksjon i hemoglobin – med behandling med Yondelis alene og i kombinasjon hos henholdsvis 93 % og 94 % av pasientene. Dette symptomet på stadium III og IV ble observert i henholdsvis 3 % og 1 % av kurene.

Unormaliteter i fordøyelsesorganenes funksjoner: høy sannsynlighet for kvalme (III-IV stadium - 6%), oppkast (III-IV stadium - 6,5%), forstoppelse (III-IV stadium - mindre enn 1%); ofte - diaré (III-IV stadium - mindre enn 1%), stomatitt (III-IV stadium - mindre enn 1%), magesmerter og smerter i epigastriet, fordøyelsesbesvær.

Unormaliteter i lever- og galdeveissystemets funksjoner: høy sannsynlighet for økte bilirubinnivåer (stadium III – 1 %), økt aktivitet av alaninaminotransferase (stadium III – 38 %, stadium IV – 3 %), aspartataminotransferase (stadium III – 44 %, stadium IV – 7 %), unormaliteter i alkalisk fosfatase og gamma-glutamyltransferase.

Bilirubinnivået økte til sitt maksimum i løpet av omtrent en uke, og en uke til var nok til at det gikk tilbake til det normale. Andelen uønskede konsekvenser i form av gulsott, forstørrelse av leveren og smerter i leverområdet, samt andelen pasienter som døde på grunn av leverdysfunksjon, oversteg ikke 1 %.

Midlertidig økning i intensiteten av alaninaminotransferase og aspartataminotransferase stadium III ble observert i 12 % og 20 % av kurene, og stadium IV - i henholdsvis 1 % og 2 % av kurene. Halveringstiden for å oppnå den høyeste indikatoren var fem dager. I de fleste tilfeller sank aktiviteten til disse enzymene til stadium I eller til normal i løpet av omtrent to uker, i mindre enn 2 % av syklusene - oversteg normaliseringsprosessen litt tre uker. En økning i antall infusjoner hos pasienten bidro til tendensen til å normalisere enzymaktiviteten.

Avvik fra normalen for nervesystemets funksjoner: høy sannsynlighet for hodepine; ofte – sensorisk polynevropati, paroreksi, svimmelhet, parestesi, søvnløshet.

Avvik fra normen for kardiovaskulære funksjoner: høy sannsynlighet for hypotensjon og hetetokter.

Avvik fra normen for luftveisfunksjoner: høy sannsynlighet for kortpustethet (III-IV stadium – 2%), hoste.

Avvik fra normen for hudfunksjoner: høy sannsynlighet for hårtap (med monoterapi – 3 %).

Avvik fra normen for funksjonene i muskel- og skjelettsystemet: hyppige smerter i korsryggen, samt ledd- og muskelsmerter.

Avvik fra normen for metabolske funksjoner: høy sannsynlighet for tap av appetitt (III-IV stadium - mindre enn 1%); ofte dehydrering, redusert kaliuminnhold i blodet.

Andre bivirkninger: høy sannsynlighet for svakhet (III-IV stadium - 9%), økt tretthet (III-IV stadium - 1%); ofte - tillegg av sekundære infeksjoner, feber, perifert ødem, lokale reaksjoner på administrering av trabektedin.

I følge resultatene fra studier etter registrering var det noen få tilfeller der legemidlet kom inn i vev med nekrose, og det var behov for kirurgisk fjerning av disse vevsområdene.

Akutt leverdysfunksjon (inkludert fatale tilfeller) er sjelden observert hos pasienter med alvorlige ledsagende kliniske symptomer under trabektedininfusjoner.

Risikofaktorer som kan ha bidratt til den økte toksisiteten til trabektedin observert i disse situasjonene inkluderer:

• doseringene av legemidlet samsvarte ikke med de anbefalte;
• mulig reaksjon med konkurrerende biomer av CYP3A4-isoenzymet eller dets hemmere;
• ingen profylaktisk behandling (deksametason) ble administrert.

Overdose

Det finnes lite informasjon om effektene av høyere doser av Yondelis enn anbefalt. De viktigste symptomene som kan forventes er gastrointestinal og levertoksisitet og benmargssuppresjon.

Siden en spesifikk motgift mot dette legemidlet ennå ikke er identifisert, bør pasientens velvære overvåkes regelmessig og symptomatisk behandling gis om nødvendig i tilfeller der anbefalt dose overskrides.

[ 13 ], [ 14 ]

Interaksjoner med andre legemidler

Administrasjon sammen med legemidler som inaktiverer cytokrom 450-isoformen CYP3A4 (hovedkatalysatoren i Yondelis' metabolisme) kan redusere eliminasjonen av virkestoffet i legemidlet og øke konsentrasjonen i blodet. Hvis samtidig bruk av Yondelis med aprepitant, flukonazol, ritonavir, ketokonazol og klaritromycin, etc. er nødvendig, er det nødvendig å regelmessig overvåke for toksisitet.

Farmakokinetiske studier indikerer at akkumuleringen av trabektedin øker ved samtidig administrering med deksametason (med 19 %).

Samtidig bruk med rifampicin, fenobarbital og legemidler som inneholder johannesurt og som induserer cytokrom 450 CYP3A4-isoformen øker clearance-hastigheten for trabektedin.

Samtidig administrering med legemidler som hemmer multiresistensprotein, som ciklosporin, påvirker distribusjonen og/eller utskillelsen av trabektedin (derfor bør slike kombinasjoner brukes med forsiktighet).

Den aktive ingrediensen i Yondelis viste ingen aktiverende eller hemmende egenskaper under laboratorieforhold i forhold til de viktigste isoformene av cytokrom P450.

I løpet av studiene var de farmakokinetiske parametrene for blodplasma ved samtidig bruk av Doxil (30 mg/m²) og Yondelis (1,1 mg/m²) lik de som ble brukt ved monoterapi med Doxil.

Samtidig bruk med fenytoin er ikke indisert, da det kan føre til økte anfall.

Samtidig bruk med levende, svekkede vaksiner er ikke indisert.

Under behandlingen bør du ikke drikke alkohol, da det øker leverforgiftningen.

[ 15 ], [ 16 ]

Lagringsforhold

Oppbevares ved en temperatur på 2–8 °C. Oppbevares utilgjengelig for barn.

Holdbarhet

Ikke mer enn 3 år.