Utveksling av bilirubin

Bilirubin er det endelige produktet av hemeforfall. Hoveddelen (80-85%) bilirubin er dannet fra hemoglobin og bare en liten del fra andre hemeholdige proteiner, for eksempel cytokrom P450. Dannelsen av bilirubin forekommer i cellene i retikuloendotelialsystemet. Omtrent 300 mg bilirubin dannes daglig.

Omdannelsen av heme til bilirubin skjer ved deltagelse av den mikrosomale enzymhemoxygenase, for hvilket oksygen og NADPH er påkrevd. Spaltningen av porfyrinringen skjer selektivt i metangruppen ved posisjon a. Karbonatomet som inngår i a-metanbroen oksyderes til karbonmonoksid, og i stedet for broen dannes to dobbeltbindinger med oksygenmolekyler som kommer fra utsiden. Den resulterende lineære tetrapyrrol er IX-alfa-biliverdin i struktur. Videre omdannes den av biliverdin-reduktase, et cytosolisk enzym, til IX-alfa-bilirubin. Lineær tetrapyrrol av denne strukturen skal oppløses i vann, mens bilirubin er en fettløselig substans. Oppløseligheten i lipider bestemmes av strukturen av IX-alfa-bilirubin - ved nærvær av 6 stabile intramolekylære hydrogenbindinger. Disse bindingene kan bli ødelagt av alkohol i diazoreaksjon (Van den Berg), hvor ukonjugert (indirekte) bilirubin omdannes til et konjugert (direkte) bilirubin. In vivo ødelegges stabile hydrogenbindinger ved esterifisering med glukuronsyre.

Omtrent 20% av sirkulerende bilirubin dannes ikke fra hæmmen av modne erytrocytter, men fra andre kilder. En liten mengde kommer fra umodne celler i milten og benmarg. Med hemolyse øker denne mengden. Resten av bilirubin dannes i leveren fra hemeholdige proteiner, for eksempel myoglobin, cytokromer og fra andre uidentifiserte kilder. Denne fraksjonen øker med skadelig anemi, erytropoietisk uroporfyrin og i Kriegler-Nayyar syndrom.

Transport og konjugering av bilirubin i leveren

Ikke-konjugert bilirubin i plasma er fast bundet til albumin. Bare en svært liten del av bilirubin kan gjennomgå dialyse, men under påvirkning av stoffer som konkurrerer med bilirubin for binding til albumin (for eksempel fettsyrer eller organiske anioner), kan det øke. Dette er viktig i spedbarn som en rekke medikamenter (for eksempel sulfonamider, salicylater og lignende) kan tenkes å fremme diffusjonen av bilirubin i hjernen, og således fremme utviklingen for kernikterus.

Leveren utskiller mange organiske anioner, blant fettsyrer, gallesyre og andre gallekomponenter, som ikke er relatert til zholchnym syrer slik som bilirubin (til tross for den sterke binding med albumin). Studier har vist at bilirubin er skilt fra albumin i de sinusformede signaler, diffunderer gjennom vannlaget på hepatocytter overflaten. De tidligere angitte antagelser om tilstedeværelsen av albuminreseptorer er ikke bekreftet. Overføring av bilirubin gjennom plasmamembranen inn i hepatocytter ved hjelp av transportproteiner, slik som protein transport av organiske anioner og / eller mekanisme "flip-flop". Capture bilirubin er meget effektiv på grunn av dets hurtige metabolisme i leveren glyukuronidizatsii reaksjon og isolering i gallen, så vel som på grunn av nærværet i cytosol-bindende proteiner, slik som ligandiny (8 glutation transferase).

Ikke-konjugert bilirubin er en ikke-polar (fettløselig) substans. I konjugeringsreaksjonen blir det en polar (vannløselig substans) og kan derfor utskilles i galle. Denne reaksjon foregår via mikrosomalt enzym uridindifosfatglyukuroniltransferazy (UDFGT) omdannelse av ukonjugert bilirubin konjugert mono- og diglucuronide bilirubin. UDFGT er en av flere isoformer av enzymet som gir konjugering av endogene metabolitter, hormoner og neurotransmittere.

Genet UDFGT bilirubin er på det andre paret av kromosomer. Strukturen av genet er kompleks. For alle isoformer av UDPGT er de konstante komponentene exoner 2-5 ved 3'-enden av DNAet til genet. For å uttrykke genet, må en av de første eksonsene være involvert. For dannelsen av bilirubin-UDPGT-isoenzymer 1 * 1 og 1 * 2 må således henholdsvis exonene 1A og ID være involvert. Isozyme 1 * 1 deltar i konjugasjonen av nesten alle bilirubiner, og isoenzymet 1 * 2 er nesten eller helt ikke involvert i dette. Andre exoner (IF og 1G) koder fenol-UDPGT isoformene. Valget av en av sekvensene av exon 1 bestemmer således substratspecifikiteten og egenskapene til enzymer.

Ytterligere uttrykk for UDPGT 1 * 1 avhenger også av promotorområdet ved 5'-enden forbundet med hver av de første exoner. Promotorregionen inneholder TATAA-sekvensen.

Detaljer ved konstruksjonen av genet er viktig for forståelsen av patogenesen av ukonjugert hyperbilirubinemi (Gilbert syndrom og Crigler-Najjar) når innholdet i leverenzymer som er ansvarlige for konjugasjon, er de redusert eller fraværende.

Aktiviteten til UDFGT i levercelle gulsott opprettholdes på tilstrekkelig nivå, og øker til og med med kolestase. Hos nyfødte er UDFGT-aktivitet lav.

I menneskelig galle er bilirubin hovedsakelig representert ved diglukuronid. Omdannelsen av bilirubin til monoglykuronid så vel som til diglukuronid forekommer i det samme mikrosomale glukuronyltransferasesystemet. Ved overbelastning bilirubin, slik som hemolyse, fortrinnsvis dannet monoglyukuronida og innholdet øker med avtagende diglucuronide bilirubin Innkommende eller enzyminduksjon.

Det viktigste er konjugasjon med glukuronsyre, men en liten mengde bilirubin er konjugert til sulfater, xylose og glukose; med kolestase, blir disse prosessene intensivert.

I de sentrale stadier av kolestatisk eller hepatisk celle gulsott, til tross for det høye innholdet i plasma, oppdages bilirubin i urinen ikke. Åpenbart er årsaken til dannelsen av bilirubin type III, monokonjugert, som er kovalent bundet til albumin. Det blir ikke filtrert i glomeruli og vises derfor ikke i urinen. Dette reduserer den praktiske betydningen av prøvene som brukes til å bestemme innholdet av bilirubin i urinen.

Utskillelse av bilirubin i tubulene skjer ved hjelp av en familie av ATP-avhengige multispesifikke transportproteiner for organiske anioner. Transportraten for bilirubin fra plasma til galle bestemmes av utskillelsen av glukuronid-bilirubin.

Gallsyrene transporteres til galgen ved hjelp av et annet transportprotein. Tilstedeværelsen av forskjellige mekanismer for transport av bilirubin og gallesyrer kan eksemplifiseres ved den Dubins-Johnson syndrom, som interfererer med utskillelse av konjugert bilirubin, men beholdt normal utskillelse av gallesyrer. Det meste av det konjugerte bilirubinet i galle er i blandede mikeller som inneholder kolesterol, fosfolipider og gallsyrer. Betydningen av Golgi-apparatet og mikrofilamenter av cytoskelettet av hepatocytter for intracellulær transport av konjugert bilirubin er ennå ikke blitt fastslått.

Diglukuronid bilirubin, som ligger i gallen, vannoppløselig (polært molekyl), slik at tynntarmen ikke absorberes. I tykktarmen gjennomgår konjugert bilirubin hydrolyse av b-glukuronidase bakterier med dannelsen av urobilinogener. Med bakteriell kolangitt blir en del av diglukuronid-bilirubin hydrolysert allerede i galdeveien, etterfulgt av utfelling av bilirubin. Denne prosessen kan være viktig for dannelsen av bilirubin gallestein.

Urolilinogen, som har et ikkepolært molekyl, absorberes godt i tynntarmen og i en minimal mengde - i den tykke. En liten mengde urobilinogen, som vanligvis absorberes, utskilles igjen av leveren og nyrene (enterohepatisk sirkulasjon). Når hepatocyttfunksjonen forstyrres, forstyrres hepatisk reeksekresjon av urobilinogen og utskillelsen av nyre øker. Denne mekanismen forklarer urobilinogenuri i alkoholisk leversykdom, med feber, hjertesvikt, og også i de tidlige stadier av viral hepatitt.