Ikke-spesifikk ulcerøs kolitt - Patogenese

De viktigste patogenetiske faktorene for uspesifikk ulcerøs kolitt er:

• intestinal dysbakteriose - et brudd på den normale sammensetningen av mikroflora i tykktarmen, som har en lokal toksisk og allergifremkallende effekt, og bidrar også til utviklingen av ikke-immun betennelse i tykktarmen;
• brudd på nevrohumoral regulering av tarmfunksjon forårsaket av dysfunksjon i det autonome og gastrointestinale endokrine systemet;
• betydelig økning i permeabiliteten til tykktarmslimhinnen for proteinmolekyler og bakterielle antigener;
• skade på tarmveggen og dannelse av autoantigener med påfølgende dannelse av autoantistoffer mot tarmveggen. Antigener fra noen stammer av E. coli induserer syntesen av antistoffer mot tykktarmens vev;
• dannelsen av immunkomplekser lokalisert i tykktarmsveggen, med utviklingen av immunbetennelse i den;
• utvikling av ekstraintestinale manifestasjoner av sykdommen på grunn av mangesidig autoimmun patologi.

Selv om patogenesen til ulcerøs kolitt ofte beskrives sammen med Crohns sykdom i eksisterende litteratur, er det viktige forskjeller. Kolonepitelceller (kolonocytter), slimhinnebarrieredefekter og epitelbarrieredefekter spiller en viktig rolle i patogenesen til ulcerøs kolitt. Ekspresjon av peroksisomproliferatoraktivert reseptor gamma (PPAR-γ), en negativ regulator av NF-κB-avhengig betennelse, er redusert i kolonocytter hos pasienter med ulcerøs kolitt, noe som tyder på en årsakssammenheng. [ 1 ], [ 2 ] Eksisterende PPAR-γ-agonister er begrenset av kardial og metabolsk toksisitet. Imidlertid er nye 5-aminosalisylsyre (5-ASA)-analoger med større PPAR-γ-agonistaktivitet for tiden under utvikling. [ 3 ] Autoantistoffer mot kolonocyttassosierte tropomyosiner er beskrevet ved ulcerøs kolitt, [ 4 ], men overbevisende bevis som klassifiserer ulcerøs kolitt som en autoantistoffmediert sykdom mangler. Kolonocyttassosierte defekter i XBP1, en nøkkelkomponent i stressresponsveien i endoplasmatisk retikulum, er rapportert ved ulcerøs kolitt. [ 5 ] [ 6 ]

Forestillingen om at defekter i barrierefunksjonen er viktige faktorer i sykdomsutvikling støttes av det faktum at pasienter med aktiv ulcerøs kolitt har uttømte tarmslimceller og en permeabel slimhinnebarriere.[ 7 ]

Dysbiose er observert hos pasienter med ulcerøs kolitt, men i mindre grad enn hos pasienter med Crohns sykdom.[ 8 ] Redusert biologisk mangfold med en lavere andel Firmicutes og en økning i Gammaproteobacteria og Enterobacteriaceae er rapportert hos pasienter med ulcerøs kolitt.[ 9 ] I tillegg har pasienter med denne sykdommen økte nivåer av sulfittreduserende Deltaproteobacteria i tykktarmen.[ 10 ] Det er imidlertid uklart om dysbiose er en årsak til eller en konsekvens av slimhinnebetennelse.

Medfødte lymfoide celler (ILC-er) kan spille en sentral rolle i patogenesen til inflammatorisk tarmsykdom. ILC3-er er viktige mediatorer av kronisk tarmbetennelse.[ 11 ] Videre viser ILC-er isolert fra pasienter med aktiv ulcerøs kolitt økt genuttrykk av viktige ILC3-cytokiner (IL17A og IL22), transkripsjonsfaktorer (RORC og AHR) og cytokinreseptorer (inkludert IL23R).[ 12 ] Muligheten for at ILC-er kan være drivere for sykdomspatogenese har ført til en rekke potensielle nye terapeutiske mål.

Nåværende bevis tyder på at både medfødt og adaptiv cellulær immunitet er nøkkelen til sykdomspatogenesen. Tidligere bevis tyder på at ulcerøs kolitt er en modifisert T-hjelper 2 (Th2)-sykdom, mens Crohns sykdom er forårsaket av Th1. Til støtte for dette ble det funnet at lamina propria-celler i tykktarmen fra pasienter med ulcerøs kolitt inneholdt Th2-polariserte T-celler som produserer interleukin-5 (IL-5). [ 13 ]

Patomorfologi

Ved uspesifikk ulcerøs kolitt utvikles en uttalt inflammatorisk prosess i tykktarmens slimhinne. Progressiv ødeleggelse av epitelet og sammensmelting av inflammatoriske infiltrater forårsaker utvikling av sår i slimhinnen.

Hos 70–80 % av pasientene utvikles et karakteristisk tegn på uspesifikk ulcerøs kolitt – mikroabscesser i tykktarmskryptene. I kroniske tilfeller observeres dysplasi av tarmepitelet og fibrose i tarmveggen.

De vanligste lesjonene ved uspesifikk ulcerøs kolitt er den distale tykktarmen og endetarmen, hvor sistnevnte er involvert i den patologiske prosessen i nesten 100 % av tilfellene. Pankolitt utvikler seg hos 25 % av pasientene.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [17] , [18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]