Taxol

En rekke antineoplastiske og immunmodulerende legemidler inkluderer kjemoterapeutiske midler – taksaner, en typisk representant for disse er Taxol. Taxol er et velkjent antitumormedisin av planteopprinnelse. Dets internasjonale navn er Paclitaxel.

Indikasjoner Taxol

Taxol kan foreskrives for ondartede svulster av ulik opprinnelse og lokalisering.

• For cellegiftbehandling for eggstokkreft:
  • som initial behandling i kombinasjon med cisplatin hos pasienter med disseminerte metastaser eller gjenværende tumor (større enn 10 mm i størrelse) etter første laparotomi;
  • som et andre, mer komplisert behandlingsalternativ for pasienter med disseminerte metastaser til eggstokkene, dersom tidligere behandling ikke har gitt forventet resultat.
• For cellegiftbehandling for brystkreft:
  • som adjuvant postoperativ behandling for pasienter med metastaser som sprer seg til lymfeknutene;
  • som initial behandling for videre tumorvekst etter adjuvant behandling med antracyklinlegemidler;
  • som et mer komplekst behandlingsalternativ dersom tidligere typer terapi ikke har gitt de forventede resultatene;
  • som tilleggsbehandling etter bruk av antracykliner og cyklofosfamid;
  • som initial behandling for metastatisk kreft, i kombinasjon med trastuzumab, dersom immunhistokjemi indikerer HER-2-ekspresjonsnivå 3+, med samtidige kontraindikasjoner for bruk av antracykliner.
• For cellegiftbehandling for ikke-småcellet lungekreft:
  • som initial behandling i kombinasjon med cisplatin, eller for ensidig behandling av pasienter som ikke er kandidater for kirurgi og strålebehandling.
• For cellegiftbehandling av HIV-assosiert Kaposis angiosarkom:
  • som en mer kompleks behandling etter at den første kuren ikke har gitt positive resultater.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Utgivelsesskjema

Antitumormedisinen Taxol er en gjennomsiktig, viskøs væske, nesten fargeløs, som er et konsentrat for fremstilling av en infusjonsløsning.

1 ml oppløsning inneholder 6 mg av virkestoffet paklitaksel. Ytterligere ingredienser er ricinusolje og etanol.

Taxol er tilgjengelig i flasker på 5 ml, 16,7 ml, 25 ml eller 50 ml. Hver flaske er pakket i en pappeske som inneholder en anvisning på legemidlet.

Navn på analoger av legemidlet Taxol

Antitumormedisinen Taxol har et ganske stort antall analoger med samme aktive ingrediens paklitaksel:

• Abitaxel er et konsentrert preparat produsert i Argentina;
• Vizaxel er et legemiddel produsert av et amerikansk-indisk joint venture;
• Intaxel er et legemiddel produsert i Tyskland og India;
• Canataxen er et kanadisk konsentrert legemiddel;
• Mitotax er en løsning produsert i India;
• Neotaxel er en konsentrert infusjonsvæske som produseres i fellesskap av India og Kypros;
• Paklimedak er et tysk legemiddel;
• Paklinor er et produkt av anglo-indisk produksjon;
• Paclitax er et indisk legemiddel;
• Paclitaxel Ebeve er et legemiddel fra et østerriksk farmasøytisk selskap;
• Paclitaxel Actavis er et legemiddel fra et rumensk-islandsk foretak;
• Paclitaxel Amaxa er et legemiddel produsert i Storbritannia;
• Paclitaxel Maine er et fellesprodukt fra Australia og Storbritannia;
• Paclitaxel Vista er et italiensk legemiddel;
• Paclitaxel Lens er et russisk konsentrat;
• Paclitaxel Teva er en konsentrert løsning produsert i Israel og Nederland;
• Paclitaxel Pharmex er et ukrainsk legemiddel;
• Paclitero er et produkt av indisk produksjon;
• Paklihop er et legemiddel produsert av Argentina i samarbeid med India;
• Pactalik er et ukrainsk legemiddel;
• Panthium er et legemiddel produsert i India og Storbritannia;
• Praxel er et legemiddel fra Mexico;
• Stritoxol er et indisk antitumormedisin;
• Taxaval – produsert i Luxembourg;
• Taxomeda er et tysk-sveitsisk legemiddel;
• Tapaklet er en konsentrert medisin produsert i India;
• Egilitax er et ungarsk og tysk legemiddel.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakodynamikk

Antitumormedisinen Taxol produseres ved biosyntese. Prinsippet for medisinens effektivitet er dets evne til å aktivere "bindingen" av rørformede komponenter fra dimeriske molekylstrukturer av tubulin, hemme depolymerisasjonsprosessen og blokkere dynamisk omorganisering i interfasen. De listede reaksjonene fører til en forstyrrelse av mitotisk cellefunksjon.

I tillegg induserer Taxol dannelsen av unormale forbindelser av rørformede komponenter gjennom hele cellesyklusen og forsterker dannelsen av et stort antall rørformede stjerner under mitose.

Taxol i visse doser undertrykker hematopoietiske prosesser i benmargen.

Tallrike studier indikerer at Taxol kan ha mutagene og embryotoksiske egenskaper, og kan også bidra til en reduksjon i kroppens reproduksjonsevne.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Farmakokinetikk

De kinetiske egenskapene til Taxol ble studert etter intravenøs administrering av legemidlet i mengder på 135 mg/m² og 175 mg/m² i tre timer og én dag.

Innholdet av virkestoffet i serumet avtar i forhold til de to kinetiske fasene. Gjennomsnittlig Vd bestemmes i området fra 198 til 688 l/m².

Kinetiske egenskaper mister linearitet med økende dosering. Dermed øker maksimalkonsentrasjonen med 75 % med en 30 % økning i dosering.

Ingen kumulativ effekt av legemidlet ble observert, selv ved gjentatt behandling med Taxol.

Bindingsgraden til plasmaproteiner er omtrent 89 %.

Legemidlet metaboliseres i leveren.

Halveringstiden og total clearance-verdiene kan variere avhengig av mengden administrert legemiddel og infusjonsvarigheten.

Omtrent halvannen til 12 % av den administrerte mengden Taxol skilles ut fra kroppen uendret sammen med urin, noe som kan indikere intensiv ekstrarenal clearance.

Legemidlets metabolske egenskaper hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er ikke fastslått.

Ingen effekt av hemodialyse på eliminering av legemidlet fra kroppen ble observert.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Dosering og administrasjon

Antitumormedisinen Taxol administreres intravenøst ved hjelp av et dryppsystem.

• Ved initial behandling av ovariekarsinom kan doseringen være 135 mg/m², med påfølgende tillegg av cisplatin. Intervallet mellom cellegiftkurene er 21 dager.
• Reterapi for eggstokkreft og brystkreft utføres med 175 mg/m² av legemidlet, som administreres over 3 timer med et intervall på 21 dager mellom cellegiftkurene.
• Initial behandling for ikke-småcellet lungekreft er 175 mg/m² Taxol administrert over tre timer. Intervallet mellom cellegiftkurene er 21 dager.

Før behandling med Taxol gjennomgår pasientene obligatorisk premedikasjon, inkludert bruk av kortikosteroider, antihistaminer og H²-reseptorantagonister. Et omtrentlig premedikasjonsskjema kan se slik ut:

• 20 mg deksametason oralt 12 timer og 6 timer før oppstart av Taxol-infusjon;
• 50 mg difenhydramin som en intravenøs injeksjon, cimetidin 300 mg eller ranitidin 50 mg en halvtime til en time før starten av Taxol-infusjonen.

Rett før infusjonsstart fortynnes Taxol til et nivå på 0,3–1,2 mg per ml med følgende løsninger:

• isotonisk natriumkloridløsning;
• 5 % glukose;
• 5 % glukose i 0,9 % natriumklorid;
• 5 % glukose i Ringers injeksjonsløsning.

Taxol-infusjon utføres ved hjelp av et spesielt system med et membranfilter (porediameter – ikke mer enn 0,22 mikron).

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Bruk Taxol under graviditet

Antitumormedisinen Taxol er forbudt for bruk av gravide og ammende pasienter.

Kvinner i reproduktiv alder bør vurdere å bruke pålitelige prevensjonsmetoder før de starter behandling med legemidlet.

Taxol har dokumenterte mutagene og embryotoksiske egenskaper.

Kontra

Taxol skal ikke forskrives:

• gravide og ammende kvinner;
• i solide svulster i kombinasjon med et nøytrofilnivå under 1500 per µl;
• ved HIV-assosiert Kaposis angiosarkom i kombinasjon med et nøytrofilnivå under 1000 per μl;
• i utviklingen av uttalte ukontrollerte smittsomme prosesser mot bakgrunnen av Kaposis angiosarkom;
• hvis det er høy sannsynlighet for å utvikle en allergisk reaksjon på komponentene i Taxol.

Betingede kontraindikasjoner er:

• trombocytopeni (opptil 100 000 per µl);
• utilstrekkelig leverfunksjon;
• akutt fase av smittsomme patologier;
• komplisert forløp av iskemisk hjertesykdom;
• tidligere hjerteinfarkt;
• forstyrrelser i hjerterytmen.

Begrepet «betinget kontraindikasjon» betyr at bruk av legemidlet er tillatt, men under streng tilsyn av en lege, med regelmessig levering av nødvendige tester for å overvåke pasientens tilstand.

[ 22 ]

Bivirkninger Taxol

Vanligvis tolereres Taxol i standarddose godt av pasienter, uavhengig av pasientens alder.

Blant de mest alvorlige bivirkningene kan følgende spesielt fremheves:

• undertrykkelse av hematopoiesen, alvorlig nøytropeni;
• tillegg av infeksjon (hovedsakelig skade på luftveiene);
• reduserte blodplatenivåer;
• redusert hemoglobinnivå – anemi;
• myelosuppresjon.

Legemidlet forårsaker allergier relativt sjelden, men noen ganger manifesteres slike reaksjoner av en kraftig reduksjon i blodtrykk, angioødem, kortpustethet og utbredte utslett.

Hos noen pasienter ble det observert en nedgang i hjerteaktiviteten, ledsaget av noen endringer i EKG.

Av og til forårsaket bruk av Taxol nevropati, parestesi og svært sjelden encefalopati.

Mange pasienter rapporterte muskel- og leddsmerter.

Hårtap ble observert hos nesten alle pasienter som ble behandlet med Taxol.

I tillegg er det mulig under behandlingen:

• forstørret lever;
• kvalme, diaré, enterokolitt;
• forverring av hud og negler;
• lokale manifestasjoner på injeksjonsstedet.

Behandling av eventuelle bivirkninger er symptomatisk. Noen ganger erstattes medisinen med en annen, etter legens skjønn.

[ 23 ], [ 24 ]

Overdose

Mulige symptomer på overdosering:

• undertrykkelse av benmargens hematopoietiske funksjon;
• inflammatoriske prosesser i fordøyelseskanalen;
• utvikling av perifer nevropati.

Siden det ikke finnes noen spesifikk motgift som nøytraliserer effekten av Taxol, anbefales symptomatisk behandling i slike tilfeller.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Interaksjoner med andre legemidler

Cisplatin forårsaker en reduksjon i clearance-ratene for virkestoffet Taxol med 33 %.

Bruk av doksorubicin i kombinasjon med taxol fører til et overskudd av doksorubicin og dets metabolitt i blodserumet. I tillegg kan en slik kombinasjon av legemidler føre til nøytropeni og stomatitt.

Samtidig behandling med cimetidin, ranitidin, deksametason og difenhydramin påvirker ikke bindingen av virkestoffet taxol til plasmaproteiner.

For ikke å forstyrre de metabolske prosessene til virkestoffet Taxol, anbefales det ikke å administrere samtidig behandling med legemidler som induserer eller hemmer CYP2C8- og CYP3A4-isoenzymene (rifampicin, fenytoin, erytromycin, etc.).

I tillegg kan metabolske prosesser undertrykkes av ketokonazol, ciklosporin, testosteron, quercetin og diazepam.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Lagringsforhold

Taxol oppbevares under normale temperaturforhold, på et mørkt sted, utilgjengelig for barn.

Hvis preparatet oppbevares i kjøleskapet, kan det dannes sediment i løsningen. Når preparatets temperatur bringes til romtemperatur (omtrent +20 °C), forsvinner sedimentet. Denne situasjonen påvirker ikke preparatets kvalitet på noen måte.

Hvis sedimentet ikke løser seg opp og synlig turbiditet oppstår, bør medisinen kastes.

Den fortynnede løsningen mister ikke egenskapene sine i 27 timer, men det anbefales ikke å oppbevare den i kjøleskapet, men bør brukes så snart som mulig.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Holdbarhet

Antitumormedisinen Taxol lagres i opptil 2 år.