Kromosombruddssyndromer

Immunsvikt og kromosomal ustabilitet er markører for ataksi-telangiektasi (AT) og Nijmegen-bruddsyndrom (NBS), som sammen med Blooms syndrom og xeroderma pigmentosum tilhører gruppen syndromer med kromosomal ustabilitet. Genene hvis mutasjoner forårsaker utviklingen av AT og NBS er henholdsvis ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) og NBSl. ATM koder for syntesen av kinasen med samme navn, og NBSl for nibrin. Begge proteinene er involvert i reparasjon av dobbelttrådet DNA-brudd og regulering av cellesyklusen. Celler fra pasienter med AT og NBS har en lignende fenotype og er preget av økt følsomhet for stråling, cellesyklusdefekter, men kliniske manifestasjoner og immunologiske lidelser har betydelige forskjeller, selv om begge sykdommene er preget av økt forekomst av ondartede svulster og spontan kromosomal ustabilitet og kromosombrudd, hovedsakelig involverende kromosom 7 og 14.

Det er kjent at cellesyklusen er delt inn i fire faser: mitose (M) og DNA-syntese (S), atskilt av to brudd G1 og G2. Cellesyklussekvensen er som følger G1-S-G2-M. Etter eksponering for ioniserende stråling oppstår dobbelttrådet DNA-brudd. Hvis DNA repareres, gjenopprettes cellesyklusen, hvis ikke, dør cellen ved apoptose eller en mutantklon utvikles. Normalt kan cellesyklusen blokkeres på to kritiske punkter når den utsettes for stråling - overgangen fra G1 til S og/eller fra G2 til M-fasen. Med AT og NBS forstyrres cellesykluskontrollen på kritiske punkter. ATM-proteinet spiller en kritisk rolle i å aktivere cellesyklusreguleringsveier som forekommer i både G1- og G2-fasene. NBS1-genet koder for nibrinproteinet, som i likhet med ATM er involvert i cellesyklusregulering.

Normalt oppstår dobbelttrådet DNA-brudd under V(D)J-rekombinasjonen av immunglobulingener og T-cellereseptoren, under overkryssing og under meiose. Prosesser som ligner rekombinasjonen av immunglobulingener forekommer under modningen av nevroner i hjernen. Det er åpenbart at mange kliniske og immunologiske manifestasjoner hos pasienter med NBS og AT, som forstyrrelser i syntesen av immunglobuliner, funksjonen til kjønnsorganene og nervesystemet, er assosiert med DNA-reparasjonsdefekter i disse tilfellene.

En svært sjelden kombinasjon av den klassiske AT-fenotypen med mikrocefali og ATM-mutasjoner finnes, og dette syndromet kalles «AT-Fresno». I hovedsak er AT-Fresno en fenotype som gjenspeiler assosiasjonen mellom AT og Nijmegens syndrom.