Symptomer på systemisk lupus erythematosus

Symptomer på systemisk lupus erythematosus er karakterisert av uttalt polymorfisme, men nesten 20 % av barn har monoorganvarianter av sykdomsdebut. Forløpet av systemisk lupus erythematosus er vanligvis bølgende, med vekslende perioder med eksaserbasjoner og remisjoner. Generelt er systemisk lupus erythematosus hos barn karakterisert av en mer akutt debut og sykdomsforløp, tidligere og mer voldsom generalisering, og et mindre gunstig utfall enn hos voksne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Generelle symptomer på systemisk lupus erythematosus

De første symptomene på systemisk lupus erythematosus eller forverring av den hos de fleste barn er feber (vanligvis intermitterende), økende svakhet, uvelhet, redusert appetitt, vekttap og økt hårtap.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Lesjoner i huden og dens vedheng ved systemisk lupus erythematosus

Hudsyndromet som observeres hos barn med systemisk lupus erythematosus er svært variabelt.

Lupus «sommerfugl» er den vanligste manifestasjonen av systemisk lupus erythematosus, som observeres hos 80 % av pasientene, hvorav 40 % ved sykdomsdebut. «Sommerfugl» er et symmetrisk erytematøst utslett i ansiktets hud, lokalisert i malarregionen og neseryggen, i form som ligner en sommerfugl med spredte vinger; utslettet kan spre seg utover malarregionen til huden i pannen, haken, den frie kanten av øret og dens lapp.

Lupus "sommerfugl" kan være i form av:

• erytem, manifestert av hyperemi i huden med klart definerte grenser, infiltrasjon, follikulær hyperkeratose med påfølgende arrdannelse;
• lyse erysipelas med infiltrasjon, hyperemi, små nekroser dekket med skorper og hevelse i ansiktet;
• sentrifugal erytem - vedvarende erytematøse ødematøse flekker med mild follikulær hyperkeratose lokalisert i midten av ansiktet;
• vaskulitisk "sommerfugl" - ustabil diffus rødhet med en cyanotisk fargetone i ansiktets midtre sone, intensivert med spenning, eksponering for soling, etc.

Erytematøse utslett kan også observeres på eksponerte hudområder: den øvre tredjedelen av brystet og ryggen (dekolletéområdet), over albue- og kneleddene.

Diskoide lesjoner er erytematøse utslett med hyperemiske kanter og depigmentering i midten, infiltrasjon, follikulær hyperkeratose og påfølgende arrdannelse. De er hovedsakelig lokalisert på huden i hodebunnen, ansiktet, nakken og øvre lemmer. Hos barn observeres slike utslett vanligvis i det kroniske forløpet av systemisk lupus erythematosus.

Lysfølsomhet - økt hudfølsomhet for effektene av solstråling, typisk for pasienter med systemisk lupus erythematosus. Karakteristiske erytematøse utslett på huden opptrer vanligvis hos barn om våren og sommeren, og lysstyrken øker etter soleksponering eller behandling med UFO.

Kapillaritt er et ødematøst erytem med telangiektasi og atrofi på fingertuppene, håndflatene og plantarflatene på føttene, observert hos de fleste barn i den akutte perioden av sykdommen.

Hemoragiske utslett i form av petechiale eller purpuriske elementer, vanligvis plassert symmetrisk på huden på de distale delene av ekstremitetene, først og fremst de nedre, observeres ofte hos barn med systemisk lupus erythematosus som kutan vaskulitt.

Livedo reticularis (blåfiolette flekker som danner et nett på huden på nedre, sjeldnere øvre lemmer og overkroppen) og subunguale mikroinfarkter (trombovaskulitt i kapillærene i neglens seng).

Uspesifikke hudutslett observeres ofte hos pasienter med høy aktivitet av systemisk lupus erythematosus; de kan representeres av alle de viktigste morfologiske typene hudelementer: fra makulopapulær til bulløs.

Raynauds syndrom (periodisk utviklende iskemi i fingrene forårsaket av vasospasme og strukturelle vaskulære lesjoner) observeres hos barn mye sjeldnere enn hos voksne.

Alopecia er svært vanlig hos pasienter med systemisk lupus erythematosus. I løpet av den aktive perioden av sykdommen opplever pasientene tynning og økt hårtap, noe som fører til flekkvis eller diffus alopecia.

Slimhinneskader ved systemisk lupus erythematosus

Lesjoner i munnhulens slimhinner, observert hos mer enn 30 % av barn, hovedsakelig i den aktive perioden av sykdommen, inkluderer:

• lupus enanthem (erytematøse-ødematøse flekker med klare grenser og noen ganger med et erosivt senter, som ligger i området med den harde ganen);
• aftøs stomatitt (smertefri erosiv eller, sjeldnere, dypere ulcerøs lesjon med keratotisk kant og intens erytem);
• cheilitt - en lesjon av den røde kanten av leppene, oftest den nedre (fremheving av kanten langs kanten av leppen, hevelse, hyperemi, dannelse av sprekker, i noen tilfeller erosjon og magesår med påfølgende utvikling av arrdannelse).

Leddskade ved systemisk lupus erythematosus

Leddsyndrom observeres hos nesten alle barn med systemisk lupus erythematosus, og hos 80 % av dem allerede i den innledende perioden av sykdommen. Dette syndromet har en migrerende lesjonskarakter og fører sjelden til dannelse av vedvarende deformasjoner, med unntak av symmetriske fusiforme deformasjoner av de proksimale interfalangeale leddene i II-IV fingre på hendene uten svekkelse av deres funksjon.

Artralgi er typisk for den aktive perioden av sykdommen. Den er lokalisert i store og små ledd i ekstremitetene, oftest i kne, ankel, albue og proksimale interfalangeale ledd i fingrene, sjeldnere i skulder, albue, håndledd, noen ganger i hofteledd og nakkesøyle.

Artritt. Akutt artritt ved systemisk lupus erythematosus forekommer vanligvis med flere, ofte symmetriske leddlesjoner (primært de proksimale interfalangeale fingrene, knærne, anklene, albuene), ledsaget av uttalte periartikulære reaksjoner, smertekontrakturer, men forsvinner raskt etter oppstart av behandling med glukokortikosteroider. Subakutt og kronisk polyartritt er karakterisert av et lengre, bølgelignende og ofte progressivt forløp, smerter, moderat ekssudasjon, og er ledsaget av begrenset funksjon i de berørte leddene, klager over kortvarig morgenstivhet. Røntgenundersøkelse viser moderate forandringer i form av epifyseal osteoporose (stadium I i henhold til Steinbrocker).

Benforandringer ved systemisk lupus erythematosus

Aseptisk nekrose, karakterisert ved osteokondral sekvestrasjon med sekundær osteosklerose, forekommer mye sjeldnere hos barn enn hos voksne. Den er vanligvis lokalisert i området rundt lårbenshodets epifyse (sjelden i andre bein), noe som fører til dysfunksjon av den berørte lemmen og funksjonshemming hos pasienten.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Muskelskade ved systemisk lupus erythematosus

Muskelskade observeres hos 30–40 % av barn i den aktive perioden med systemisk lupus erythematosus. Det uttrykkes ved muskelsmerter eller polymyositt med involvering av symmetrisk plasserte, oftere proksimale muskler i ekstremitetene.

Ved polymyositt er det i tillegg til muskelsmerter ømhet ved palpasjon, noe reduksjon i muskelstyrke, moderat økning i aktiviteten til muskelnedbrytningsenzymer (kreatinfosfokinase - CPK, aldolase). Utfallet av polymyositt kan være utvikling av moderat hypotrofi. Lupuspolymyositt bør differensieres fra steroidmyopati, som utvikler seg hos pasienter under behandling med glukokortikosteroider.

Skade på serøse membraner

Skade på serøse membraner (polyserositt) er en karakteristisk manifestasjon av systemisk lupus erythematosus og observeres hos 30–50 % av barn.

Pleuritt er vanligvis symmetrisk, tørr, sjeldnere ekssudativ og har sjelden en lys klinisk manifestasjon. Klinisk kan utviklingen av pleuritt manifestere seg ved hoste, brystsmerter som intensiveres ved dyp pusting og pleural friksjonsstøy under auskultasjon. Røntgenbilder viser fortykkelse av costal, interlobær eller mediastinal pleura, samt pleuro-perikardiale adhesjoner. I noen tilfeller er massiv opphopning av ekssudat i pleurahulen merkbar.

Perikarditt observeres oftere hos barn enn hos voksne. Typiske kliniske symptomer på perikarditt inkluderer takykardi, dyspné, friksjonsgnissing, men i de fleste tilfeller er perikarditt klinisk asymptomatisk, den oppdages kun ved ekkokardiografi: fortykkelse og separasjon av epi- og perikardlagene er synlige på bildet. Ved høy sykdomsaktivitet er perikarditt vanligvis ledsaget av en opphopning av ekssudat. I sjeldne tilfeller, ved forekomst av massiv effusjon, kan det oppstå en trussel om hjertetamponade. Ved sjelden konstriktiv perikarditt dannes det adhesjoner i perikardhulen helt opp til den er utslettet.

I noen tilfeller viser pasienter aseptisk peritonitt.

Luftveispåvirkning ved systemisk lupus erythematosus

Observert hos 10–30 % av barn med systemisk lupus erythematosus på ulike stadier av sykdommen.

Akutt lupuspneumonitt observeres av og til med høy sykdomsaktivitet, og manifesterer seg med et symptomkompleks karakteristisk for lungebetennelse (hoste, dyspné, akrocyanose, svekket pust og piping i lungene under auskultasjon, etc.). I disse tilfellene viser røntgenbildet vanligvis symmetrisk plasserte infiltrative skygger i lungene, diskoid atelektase.

Kronisk diffus interstitiell lungesykdom kan utvikle seg med et relativt langt forløp av systemisk lupus erythematosus. Fysiske tegn på lungeskade er sparsomme eller fraværende. Funksjonelle diagnostiske metoder avslører en nedgang i lungefunksjon, pulmonale blodstrømsforstyrrelser, og røntgenbilder viser en økning og deformasjon av det vaskulær-interstitielle mønsteret med tap av klarhet i omrisset og utvidelse av karets lumen.

Pulmonale (alveolære) blødninger, som er svært sjeldne hos barn, kan være dødelige. Pasienter viser tegn på akutt respiratorisk distresssyndrom med en rask reduksjon i hemoglobin- og hematokritnivåer og utvikling av alvorlig hypoksemi.

Pulmonal hypertensjon hos barn observeres svært sjelden; det utvikler seg vanligvis med antifosfolipidsyndrom (APS).

Et karakteristisk trekk er diafragmas høye posisjon på grunn av diafragmatitt, pleurodiafragmatiske adhesjoner og utvekster, og redusert tonus i diafragmamuskulaturen.

Hjerteskade ved systemisk lupus erythematosus

Hjerteskade hos barn med systemisk lupus erythematosus observeres i 50 % av tilfellene.

Myokarditt i alvorlige tilfeller er karakterisert av utvidede hjertekanter, endringer i tonenes klang, forstyrrelser i hjerterytme og konduktivitet, redusert kontraktilitet i myokardiet og tegn på hjertesvikt. Ved høy sykdomsaktivitet er myokarditt vanligvis kombinert med perikarditt. I de fleste tilfeller har myokarditt sparsomme kliniske tegn og diagnostiseres kun med en omfattende instrumentell undersøkelse.

Utvikling av myokarddystrofi hos pasienter er sannsynlig.

Endokarditt. Ved systemisk lupus erythematosus kan det klaffeformede eller parietale endokardiet påvirkes. I de fleste tilfeller observeres mitralklaffitt, sjeldnere aorta- eller trikuspidalklaffene, eller dens konsekvenser i form av fortykkelse av klaffene, som ikke forårsaker hemodynamiske forstyrrelser og ikke skaper betingelser for forekomst av organisk støy. Dannelsen av hjertefeil på grunn av endokarditt ved systemisk lupus erythematosus er ikke typisk og forekommer ekstremt sjelden.

Systemisk lupus erythematosus er karakterisert ved atypisk vortelignende endokarditt av Libman-Sachs med dannelse av vortelignende avleiringer med en diameter på 1-4 mm i områder med små sår i endokardiet og mulig forekomst av små perforeringer av klaffenes cusps og ruptur av akkordene.

Koronaritt (vaskulitt i koronararteriene), som forårsaker nedsatt hjerteperfusjon, kan være ledsaget av smerter bak brystbenet eller i hjerteregionen, men er vanligvis klinisk asymptomatisk. Isolerte tilfeller av hjerteinfarkt hos ungdom er rapportert.

Nyreskade ved systemisk lupus erythematosus

Nefritt diagnostiseres klinisk hos 70–75 % av barn med systemisk lupus erythematosus, hos de fleste utvikler den seg innen de første 2 årene etter sykdomsdebut, og hos omtrent en tredjedel – allerede ved sykdomsdebut. Prognosen og utfallet av sykdommen som helhet avhenger i stor grad av arten av nyreskaden.

Morfologisk undersøkelse av nyrene avslører tegn på immunkompleks glomerulonefritt av forskjellige typer.

Verdens helseorganisasjons klassifisering av nyreskade ved systemisk lupus erythematosus

Type	Beskrivelse	Kliniske og laboratorietegn
jeg	Ingen endringer i henhold til lys-, immunofluorescens- og elektronmikroskopi	Ingen
IIA	Mesangial glomerulonefritt med minimale forandringer (fravær av lysoptiske forandringer i biopsien i nærvær av immunkompleksavleiringer i mesangiet i henhold til immunofluorescens- og elektronmikroskopi)	Ingen
IIb	Mesangial glomerulonefritt (varierende grad av mesangial hypercellularitet med tilstedeværelse av immunavleiringer i mesangiet)	Proteinuri <1 g/dag, erytrocytter 5–15 i synsfeltet
III	Fokal proliferativ glomerulonefritt (aktiv eller kronisk, segmental eller total, endo- eller ekstrakapillær skade som involverer mindre enn 50 % av glomeruli)	Proteinuri <2 g/dag, erytrocytter 5–15 i synsfeltet
IV.	Diffus proliferativ glomerulonefritt (samme forandringer som i klasse III med involvering av mer enn 50 % av glomeruli)	Proteinuri >2 g/dag, erytrocytter >20 i synsfeltet, arteriell hypertensjon, nyresvikt
V	Membranøs glomerulonefritt (jevn fortykkelse av den glomerulære basalmembranen på grunn av subepitelial og intramembranøs avsetning av immunkomplekser)	Proteinuri >3,5 g/dag, sparsom urinsediment
VI	Kronisk glomerulosklerose (diffus og segmental glomerulosklerose, tubulær atrofi, interstitiell fibrose, arteriolosklerose)	Arteriell hypertensjon, nyresvikt

Klassifiseringen av lupusnefritt hos barn, basert på kliniske data (VI Kartasheva, 1982), inkluderer:

• alvorlig nefritt med nefrotisk syndrom (NS) (karakterisert av diffust ødem, massiv proteinuri, hypoproteinemi, hyperkolesterolemi, alvorlig hematuri i de fleste tilfeller med vedvarende arteriell hypertensjon og hyperazotemia);
• alvorlig nefritt uten nefrotisk syndrom (karakterisert av proteinuri med proteintap innen 1,5–3 g/dag, betydelig erytrocyturi, ofte makrohematuri, moderat arteriell hypertensjon og azotemi);
• Latent nefritt (karakterisert ved moderat urinsyndrom: proteinuri <1,3 g/dag, hematuri <20 røde blodceller i synsfeltet).

Den mest ugunstige prognosen er sannsynligvis ved raskt progressiv lupusnefritt, karakterisert ved tilstedeværelse av nefrotisk syndrom, alvorlig (noen ganger ondartet) arteriell hypertensjon og rask utvikling av nyresvikt, noe som fører til et ugunstig utfall innen få uker eller måneder.

I tillegg til glomerulonefritt inkluderer spekteret av nyrepatologi ved systemisk lupus erythematosus tubulointerstitiell skade, samt trombotisk skade på kar av forskjellige kalibre innenfor rammen av APS.

Mage-tarmkanalens involvering ved systemisk lupus erythematosus

Lesjoner i mage-tarmkanalen observeres hos 30–40 % av pasienter med systemisk lupus erythematosus. I den akutte perioden observeres vanligvis tap av appetitt og dyspeptiske lidelser. Endoskopisk undersøkelse diagnostiserer ofte inflammatoriske lesjoner i slimhinnen i spiserøret, magesekken og tolvfingertarmen, noen ganger med dannelse av erosjoner og til og med magesår.

Tarmlesjoner er relativt sjeldne og er hovedsakelig forårsaket av lesjoner i mesenterialkarene. Vaskulitt i mesenterialarteriene med påfølgende trombose kan føre til blødning, infarkt og nekrose med påfølgende perforasjon og utvikling av tarmblødning eller fibrinøs-purulent peritonitt. Et symptomkompleks av ondartet Crohns sykdom (terminal ileitt) er mulig.

Leverskade. Hepatomegali av varierende grad, ofte reaktiv, diagnostiseres hos de fleste pasienter med systemisk lupus erythematosus. Hos 10–12 % av pasientene observeres en moderat økning i leverenzymer (vanligvis 2–3 ganger) forårsaket av trombotisk mikroangiopati, sammen med hepatomegali.

I noen tilfeller kan hepatitt, leverinfarkt og levervenetrombose (Budd-Chiari syndrom) utvikles.

Skade på bukspyttkjertelen (pankreatitt) kan være en konsekvens av den patologiske prosessen innen systemisk lupus erythematosus eller forårsaket av eksponering for store doser glukokortikosteroider.

Nervesystemskade ved systemisk lupus erythematosus

Psykoneurologiske symptomer ved systemisk lupus erythematosus er ekstremt varierte, siden alle deler av nervesystemet kan påvirkes. Manifestasjoner som er karakteristiske for det kliniske bildet av systemisk lupus erythematosus observeres hos 30–50 % av barn.

Organisk hjernesyndrom, hvis utvikling er forårsaket av trombotisk vaskulopati eller diffus skade mediert av antinevronale antistoffer, er ledsaget av en forverring av kognitive funksjoner (hukommelse, oppmerksomhet, tenkning), noe som kan føre til en merkbar reduksjon i intelligens og forekomst av emosjonelle og personlighetsforstyrrelser (emosjonell labilitet, irritabilitet, apati, depresjon).

Psykiske lidelser ved systemisk lupus erythematosus hos barn er preget av klinisk polymorfisme, en tendens til tilbakefall, og alvorlighetsgraden korrelerer vanligvis med alvorlighetsgraden av somatiske lidelser. Ved høy aktivitet kan akutt psykose utvikles med forekomst av produktive symptomer i form av visuelle og auditive hallusinasjoner, schizofrenilignende lidelser, affektive syndromer (maniske og depressive), motorisk rastløshet, søvnforstyrrelser, etc.

Hodepine, inkludert migrenelignende, vanligvis intens, observeres i løpet av den aktive perioden av sykdommen, vanligvis hos pasienter med systemisk lupus erythematosus med antifosfolipidsyndrom.

Konvulsivt syndrom, vanligvis manifestert av generaliserte epileptiforme anfall, er karakteristisk for svært aktiv systemisk lupus erythematosus.

Chorea, i likhet med chorea minor ved revmatisme, kan være ensidig eller generalisert.

Forbigående cerebrovaskulære hendelser karakterisert ved generelle cerebrale, fokale eller blandede symptomer som vedvarer i ikke mer enn 24 timer , og iskemisk hjerneslag observeres hos barn mye sjeldnere enn hos voksne. Forekomsten skyldes trombose eller tromboembolisme i intracerebrale arterier i nærvær av antifosfolipidantistoffer.

Intracerebrale blødninger kan være forårsaket av arteriell hypertensjon eller trombocytopeni, subaraknoidalblødning og subdural hematom - av cerebrovaskulitt.

Ryggmargsskade forårsaket av iskemisk nekrose og demyelinisering av fibre observeres sjelden hos barn. Det kan være ledsaget av symmetrisk skade på thoraxryggmargen. I dette tilfellet diagnostiseres nedre paraparese, nedsatt følsomhet i nedre halvdel av kroppen, bekkenlidelser og sterke ryggsmerter. Prognosen for "transvers myelitt" er ugunstig.

Skade på kranialnervene (okulomotoriske, trigeminale, ansikts- eller optiske) kan isoleres eller kombineres med andre symptomer på hjernestammen.

Skaden på det perifere nervesystemet oppstår som en symmetrisk distal, hovedsakelig sensorisk polynevropati, sjelden - multippel mononevropati. I noen tilfeller utvikles Guillain-Barré syndrom (akutt inflammatorisk polyradikulonevropati).

Skade på nervesystemet ved systemisk lupus erythematosus kan være sekundær og forårsaket av arteriell hypertensjon, uremi, hypoksemi, infeksjonssykdommer, inntak av glukokortikosteroider (som fører til steroidpsykose), etc. Avklaring av opprinnelsen til skade på nervesystemet er nødvendig for patogenetisk basert behandling.

Kumulativ vurdering av skade på ulike organer ved systemisk lupus erythematosus

For å bestemme alvorlighetsgraden av organskade ved systemisk lupus erythematosus bestemmes SLICC/ACR-skadeindeksen. Poengsummen inkluderer alle typer skader fra sykdommens begynnelse, forårsaket av systemisk lupus erythematosus og utviklet som et resultat av behandlingen og vedvarer i 6 måneder eller mer.

SLICC/ACR skadeindeks

Skilt	Poengsum, poeng
Synsorganer (hvert øye) under klinisk vurdering
Enhver grå stær	1
Netthinneforandringer eller atrofi av synsnerven	1
Nervesystemet
Kognitiv svikt (hukommelsestap, tellevansker, dårlig konsentrasjon, tale- eller skrivevansker, svekket ytelse) eller alvorlig psykose	?
Anfall som krever behandling i mer enn 6 måneder	1
Hjerneslag noensinne (skår 2 hvis mer enn én episode) eller cerebral reseksjon som ikke er relatert til neoplasma	1-2
Kranial eller perifer nevropati (unntatt optisk)	1
Tverrgående myelitt	1
Nyrer
Glomerulær filtrasjonshastighet <50 ml/min	1
Proteinuri >3,5 g/dag	1
Nyresykdom i sluttstadiet (uavhengig av dialyse eller transplantasjon)	3
Lungene
Pulmonal hypertensjon (utbuling av høyre ventrikkel eller en ringende andre hjertelyd over lungearterien)	1
Lungefibrose (fysisk og radiologisk)	1
Krympet lunge (radiografisk)	1
Pleural fibrose (radiologisk)	1
Lungeinfarkt (radiologisk)	1
Kardiovaskulært system
Koronar bypass-transplantasjon	1
Hjerteinfarkt noensinne (score 2 poeng hvis >1)	1-2
Kardiomyopati (ventrikulær dysfunksjon)	1
Klaffesykdom (diastolisk eller systolisk bilyd >3/6)	1
Perikarditt i 6 måneder (eller perikardiektomi)	1
Perifere kar
Claudicatio intermittens i 6 måneder	1
Mindre vevstap (tåputer)	1
Signifikant vevstap noensinne (tap av finger eller lem) (skår 2 hvis på mer enn ett sted)	1-2
Venøs trombose med ødem, sårdannelse eller venøs stase	1
Mage-tarmkanalen
Infarkt/reseksjon av tarm (under tolvfingertarmen), milt, lever eller galleblære uansett årsak (gi 1 poeng hvis det er på mer enn ett sted)	1-2
Mesenterisk insuffisiens	1
Kronisk peritonitt	1
Strikturer eller øvre mage-tarmkirurgi	1
Muskel- og skjelettsystemet
Muskelatrofi eller svakhet	1
Deformerende eller erosiv artritt (inkludert reduserbare deformiteter, unntatt vaskulær nekrose)	1
Osteoporose med frakturer eller vertebral kollaps (unntatt avaskulær nekrose)	1
Avaskulær nekrose (score 2 poeng hvis >1)	1-2
Osteomyelitt	1
Senebrudd	1
Lær
Kronisk arrdannelse i alopecia	1
Omfattende arrdannelse eller pannikulitt (unntatt hodebunn og fingertupper)	1
Hudsår (unntatt trombose) i mer enn 6 måneder	1
Reproduksjonssystem
For tidlig gonadal svikt	1
Det endokrine systemet
Diabetes mellitus (uavhengig av behandling)	1
Malignitet
Ekskluderer dysplasi (score 2 poeng hvis mer enn én lokalisering)	1-2

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]