Symptomer på kombinert T- og B-celleimmunfekt

Hos mennesker ble alvorlig kombinert immunsvikt først beskrevet i 1950 i Sveits i noen babyer med lymfopeni, dør av infeksjoner i løpet av første leveår. Det var derfor i mange år i litteraturen det var uttrykket "sveitsisk type TKIN". I senere år har det blitt funnet at alvorlig kombinert immunsvikt innbefatter et flertall av syndromer med forskjellig genetisk art og forskjellige typer av arv (X-enchained i 46% av tilfellene og autosomal recessive 54%). Den totale frekvensen av SCID er 1:50 000 nyfødte. For tiden kjente genetiske natur omtrent 15 former SCID som, basert på forskjeller i den immunologiske fenotype kan bli delt inn i 5 grupper: T-B + NK +, TB- NK +, T-B + NK-, T + B + NK- og T -B-NK-.

De viktigste kliniske manifestasjonene av alvorlig kombinert immunmangel er praktisk talt uavhengig av den genetiske defekten. For pasienter med SCID karakteriseres ved tidlig, i de første uker og måneder av livet, begynnelsen av de kliniske manifestasjoner av sykdommen i form av hypoplastisk lymfoid vev, vedvarende diaré, malabsorpsjon, infeksjoner i hud og slimhinner, progressiv ødeleggelse av luftveiene. Smittsomme stoffer er bakterier, virus, sopp, opportunistiske mikroorganismer (primært Pneumocyctis carini). Cytomegalovirus-infeksjon forekommer i form av interstitiell lungebetennelse, hepatitt, enteroviruser og adenovirus forårsake Meningoencefalitt. Meget del er funnet i candidiasis av slimhinner og hud, onychomycosis. Karakteristisk er utviklingen av regional og / eller generalisert BCG-infeksjon etter vaksinering. På bakgrunn av alvorlige infeksjoner, er det en tilbakeslag i fysisk og motorisk utvikling. Det bør bli husket at selv i nærvær av alvorlig kombinert immunsvikt hos spedbarn ikke umiddelbart utvikle alle de ovennevnte symptomene, og i løpet av 2-3 måneder de kan vokse og utvikle seg nesten normalt, spesielt når BCG-vaksinasjon ikke ble gjort. Transplacental overføring av mors lymfocyttreaksjon kan forårsake symptomer "graft versus host" sykdom (GVHD), i dette tilfellet kalles mor til foster GVHD. Det manifesterer seg hovedsakelig som kutan erythematøs eller papulær utslett og leverskade.

I laboratorieundersøkelse, i de fleste tilfeller, markert lymfopeni, hypogammaglobulinemi og en reduksjon i den proliferative aktiviteten av lymfocytter. Et nært normalt antall lymfocytter kan være et resultat av transplacental overføring av lymfocytter fra moren. Som nevnt ovenfor, er T-lymfocytter signifikant redusert ved alle former for alvorlig kombinert immunsvikt, men antallet og funksjon av B-lymfocytter og NK-celler er avhengig av den genetiske defekten underliggende SCID. I sjeldne tilfeller er en normal konsentrasjon av immunglobuliner notert, men deres utilstrekkelige spesifisitet fører til fullstendig ineffektivitet av den humoral linken. Deretter vil vi vurdere enkelte egenskaper ved patogenesen av ulike former for alvorlig kombinert immunmangel.

Molekylære genetiske egenskaper av ulike former for alvorlig kombinert immunmangel

T-B-NK-TKIN

• Retikulær dysgenese

Retikulær dysgenese er en sjelden form for alvorlig kombinert immunmangel som er preget av nedsatt modning av lymfoide og myeloide stamceller i de tidlige utviklingsstadiene i benmargen. Autosomal recessiv arv antas, men på grunn av sykdommens sjeldenhet er det ikke bevist. Molekylær genetisk grunnlag av sykdommen er ikke kjent. Sykdommen er preget av alvorlig lymfopeni, granulocytopeni, trombocytopeni, alvorlige infeksjoner som fører til tidlig død av pasienter.

T-B + NK- TKİN

• X-bundet alvorlig kombinert immunmangel

X-koblet TKIN, eller g-mangel er den vanligste formen (mer enn 50% av alle former for alvorlig kombinert immunmangel). Den utvikler seg som et resultat av mutasjon av genet som er felles i kjeden (CD132) av interleukinreseptorene 2, 4, 7, 9, 15. Mutasjonen i kjeden fører til blokkering av reseptorene, som et resultat av hvilke målcellene ikke er i stand til å reagere på virkningen av de tilsvarende interleukiner. Immunologiske lidelser som utvikles hos disse pasientene er preget av fravær av T-celler og NK-celler og en økning i antall B-celler. Som et resultat av mangelen på T-celle regulering, reduseres produksjonen av immunglobuliner med B-celler kraftig.

• Mangel på Jak3

Janus-Jak3-familien tyrosinkinasen kreves for å overføre aktiveringssignalet fra det totale ligamentet av IL2, 4, 7, 9, 15 til kjernen i cellen. Mangel på jak3 forårsaker de samme dype bruddene på T- og NK-celledifferensiering som en generell cohosh-mangel. Immunologiske abnormiteter og kliniske manifestasjoner hos pasienter med Jak3-mangel ligner dem i X-koblet SCID.

• Mangel CD45

Transmembranproteintyrosinkinase CD45, spesifikt for hematopoietiske celler, kreves for signaloverføring fra den antigeniske T- og B-cellereceptor. Mutasjoner av CD45-genet fører til utvikling av SCID karakterisert ved en kraftig reduksjon i antall T-celler, normalt B-celleinnhold og en progressiv reduksjon i serum-immunoglobulinkonsentrasjoner. Antallet NK lymfocytter er redusert, men ikke helt.

T-B-NK + TKIN

• Totalt mangel på RAG1 / RAG2

Proteinproduktene fra rekombinasjonsaktiverende gener (RAG1 og RAG2) initierer dannelsen av immunglobuliner og T-cellereceptorer som er nødvendige for differensiering av B- og T-celler. Dermed fører mutasjoner av RAG-gener til dannelsen av alvorlig kombinert immunmangel. Med denne form for immundefekt er det ingen T- og B-celler, mens antall NK-celler er normale. Mengden serumimmunoglobuliner reduseres kraftig.

• Radiofølsom TKIN (Artemis-mangel)

I 1998 godu pasienter med T-B-NK + alvorlig kombinert immunsvikt, har ingen mutasjoner gen RAG1 / RAG, karakterisert ved en høy følsomhet for ioniserende stråling og som har lidelser utvinning av dobbelt-trådet DNA-brudd (DNA-dobbeltstrengbrudd reparasjons) ble identifisert, T- og B lymfocytter genkender antigener ved bruk av T-celle-reseptormolekyler (TCR) og immunoglobuliner. Antigen-spesifikke deler av disse reseptorer er sammensatt av tre segmenter: V- (variable), D (diversitet) og J (foreningen). Polymorfisme av antigenspesifikke TCR og immunglobulin partier er anordnet en fremgangsmåte for somatisk rearranzhirovki og V (D) J rekombinasjon. I prosessen med rekombinasjon av immunoglobulingener og TCR-RAG proteiner induserer dobbelt-trådede DNA-brudd. Restaurering av strålingsinduserte DNA-brudd og spontan er avhengig av at et antall proteinkinaser og den nylig identifiserte faktor kalt Artemis. Artemis er nødvendig for å stoppe cellesyklusen i tilfelle DNA-skade.

Mutasjoner Artemis gen fører til utvikling autosomal recessive alvorlig kombinert immunsvikt med økt radiosensitiviteten, karakterisert ved fravær av T- og B-lymfocytter og kromosomal ustabilitet. Et karakteristisk trekk ved kliniske manifestasjoner, i tillegg til de karakteristiske egenskapene til scex SCID, er tilstedeværelsen av nome-lignende lesjoner av munnslimhinnen og andre lokaliseringer.

T-B + NK + TKIH

• Mangel på IL-7R

T-og B-celle-progenitorene uttrykker funksjonell IL7R bestående av en kjede og en felles kjede. Ekspresjon av denne reseptoren er kritisk for modningen av T-lymfocytter, men ikke kritisk for utviklingen av B-lymfocytter. Mutasjoner av alfa-IL-7R-genet fører til utvikling av SCID, med fenotypen TB-NK + og en markert reduksjon i serumkonsentrasjoner; immunoglobuliner.

T + B + NK- TKİN

I 2001, for første gang, Gilmour KC et al. Beskrev en pasient med et lavt absolutt antall T-lymfocytter, et normalt antall B-celler og et komplett fravær av NK-celler. Selv om ingen mutasjoner ble funnet i generene som er felles for kjeden eller JAK3, viste funksjonelle studier en forstyrrelse av fosforyleringen av JAK3 gjennom IL2R-komplekset. Senere cytometrisk analyse viste en signifikant reduksjon i ekspresjonen av beta-kjeden av IL15-reseptoren (IL15Rbeta). Imidlertid kunne mutasjoner av IL15Rbeta-genet ikke detekteres, noe som tyder på at transkripsjonsdefekter var tilstede som var ansvarlige for fraværet av IL15Rbeta-kjedeuttrykk.

• Mangel på Purine Exchange Enzymer

Mangel av to enzymer som katalyserer purinmetabolismen - adenosin deaminase (ADA), og purinnukleozidfosfarilazy (PNP), er forbundet med utvikling av kombinert immunsvikt. På grunn av fravær av disse enzymer for giftige produkter akkumuleres celler - deeoksiadenozin og deoksyguanosin, delvis fosforylert i lymfoide celler, omdannes til de tilsvarende deoksynukleosid trifosfater. Giftigheten av disse produkter er spesielt viktig i hurtig delende celler, og består i hemming av DNA-syntese, induksjon av apoptose, og andre takle metylering. Begge disse forholdene er heterogene kliniske manifestasjoner avhengig av plasseringen av mutasjon av gener for samlet som et resultat lide funksjonen av det respektive enzym.

• Mangel på adenosin deaminase (ADA)

Mangel på adenosin deaminase er en av de første identifiserte former for SCID. Gen-adenosindeaminasen er ved 20ql3.ll. Det er mer enn 50 varianter av mutasjoner av ADA-genet. Det er et forhold mellom den genetisk bestemte residuelle aktiviteten av adenosin deaminase og metabolsk og klinisk fenotype. ADA uttrykkes i forskjellige vev, spesielt uttrykket i umodne thymocytter og i lymfocytter, ettersom cellene er modne, reduseres ekspresjonen av ADA. Med adenosin deaminase mangel akkumuleres deoksyadenosintrifosfat og S-adenosylhomocystein i cellene. Disse metabolittene hemmer proliferasjonen av TT og B lymfocytter.

I de fleste pasienter med adenosin deaminase mangel vises alle tegn på SCID i tidlig alder. Dette er vanligvis en pasient med lavest antall lymfocytter og de tidligste og mest alvorlige manifestasjoner. Disse pasientene har ikke engraftment av maternal lymfocytter. I tillegg til immunologisk kan brudd på purinmetabolisme forårsake skjelettsykdommer. Således, med røntgenundersøkelse, blir forstørrede bein-kondensale ledd (som i rickets), utvidelse av ribbenendene, bekkendysplasi avslørt. Pasientene beskrev også følgende nevrologiske endringer: nystagmus, sensorisk døvhet, spastiske lidelser, nedsatt psykomotorisk utvikling (uavhengig av infeksjoner). Et hyppig tegn på adenosin deaminase mangel er en økning i transaminaser, sannsynligvis indikativ for tilstedeværelsen av toksisk hepatitt.

I de senere år har varianter blitt beskrevet med "sen utbrudd" av ADA-mangel, og til og med sunne individer med delvis mangel på enzymet oppdages.

Behandling av pasienter med alvorlige manifestasjoner av ADA-mangel er praktisk talt den samme som for andre SCIDs. Den eksperimentelle metoden er imidlertid utnevnelsen av en substitusjonsintramuskulær terapi med PEG-ADA-enzym i en dose på 15-30 mg / kg / uke. Korrigering av feil krever lang og konstant behandling. Antallet og funksjonen til T-lymfocytter forbedrer vanligvis til 6-12 ukers behandling, men selv etter langvarig behandling (10 år) beholder de fleste pasienter lymfopeni og en mitogen respons.

• Purin-Nucleosond Fosforylase Deficiency (PNP)

PNP-genet er plassert ved 14ql3. I motsetning til ADA øker purinukleosynfosforylaseaktiviteten med modning av T-lymfocytter. Med mangel på PNP i cellene, akkumulerer de-oksyguanosintrifosfat, som hemmer proliferasjonen av T-lymfocytter.

Som med adenosindeaminase mangel, de fleste pasienter med mangel av purin-nukleozndfosforilazy kliniske manifestasjoner av SCID utvikle seg i barndom, men i visse tilfeller beskrevet senere starte. Syndromer forbundet med et underskudd av PNP og er lithemia urikuriya. Ofte hos pasienter med mangel av purin-nukleozndfosforilazy observert autoimmun (hemolytisk anemi, trombocytopeni, neytroleniya, systemisk lupus erythematosus) og nevrologiske (plegia, parese, ataksi, tremor, mental retardasjon) symptomer. Pasienter med økt tendens til kreft. I et laboratorium studie har vært en kraftig nedgang i T-lymfocytter og generelt normalt antall av B-lymfocytter. Manifestasjon av dysregulering av B-lymfocytter er å heve nivået av immunoglobuliner, gammopati, nærvær av autoantistoffer.

• Mangel på MHC II

Syndrome "bart lymfocytt" er en medfødt immunsvikt, utvikle grunn av manglende overflate ekspresjon av klasse II molekyler fra hovedhistokompatibilitetskomplekset-celler (MHC II). I denne sykdommen på grunn av defekter i genene som styrer MHC II, skjer det ingen ekspresjon av dens molekyler som er nødvendig for differensiering og aktivering av CD4 + celler, forstyrret utvalg av T-celler i thymus, og utvikler alvorlig immunsvikt. Skadede gener koder fire svært spesifikke transkripsjonsfaktorer (RFXANK, RFX5, RFXAP og SITA) som regulerer uttrykket for MHC II. De tre første er underenheter av RFX (Regulatory Factor X), et trimerisk, DNA-bindende kompleks som regulerer alle MHC II-promotorer. CIITA {Class II Trans-aktivator) er en ikke-bindende DNA-co-aktivator som styrer uttrykket av MHC II.

Sykdommen er preget av typiske kliniske tegn på SCID, som imidlertid går lettere videre. I gruppen av 9 utransplanterte pasienter med denne sykdommen var gjennomsnittlig levetid 7 år.

I en laboratorieundersøkelse var det en signifikant reduksjon i CD4 + lymfocytter, med en normal normal CD8 + lymfocyttall. Hos noen pasienter er det ikke uttrykk for ikke bare MHC II-molekyler, men også MHC I. Totalt er det en uttalt mangel på T-celle-responsen, produksjonen av immunglobuliner reduseres også kraftig.

• TAP-mangel

TAP {Transporter Associated Protein) er nødvendig for transport av antigenpeptider til endolasomatisk retikulum og deres vedlegg til MHC klasse I molekyler. Defekter av 1 og 2 underenheter av TAP (TAP1 og TAP2) ble avslørt. Typiske laboratorie manifestasjoner hos pasienter med mangel av TAP er: mangel på ekspresjon av MHC klasse I og nær normale nivåer av immunoglobuliner (noen pasienter hadde selektiv IgM-mangel), mangel på antistoffrespons mot polysakkarid-antigener. Ulike pasienter hadde et normalt eller gradvis avtagende antall CD8 T-lymfocytter, de gjenværende subpopulasjoner av lymfocytter var vanligvis normale. Med denne form for CIN er det en høy følsomhet for bakterielle infeksjoner i slimhinnene, granulomatøse hudlesjoner er karakteristiske. Virusinfeksjoner og infeksjoner forårsaket av intracellulære patogener er sjeldne. Individuelle pasienter beskrev asymptomatisk kurs og sen begynnelse av kliniske manifestasjoner av immundefekt.

• Mangel CD25

Mutasjoner i genet av alfakjeden IL-2-reseptor (IL2Rct) {CD25) førte til utviklingen av CIN med nedgangen i antall og brudd på proliferasjon av perifere T-celler og normale B-celleutvikling. Differensieringen av thymocyttene ikke er brutt, men på tross av den vanlige uttrykk for CD2, CD3, CD4 og CD8, CD25, trenger kortikale thymocytter ikke uttrykker CD1. Pasienter som har en økt mottakelighet for virale infeksjoner (CMV et al.), Og fra en tidlig alder lider av tilbakevendende bakterielle og soppinfeksjoner, kronisk diaré, pasienter indikerer også lymfeproliferasjon, lik som i ALPS. Det antas at det er basert på et brudd av reguleringen av apoptose i thymus, som resulterer i ekspansjon av autoreaktive kloner i forskjellige vev.

• Mangel på CBZ og CD3e

Det antigen-gjenkjennende reseptorkomplekset av T-celler består av selve T-celle-reseptoren (TCR) og CD3-molekylet. Det finnes to typer TCR, som hver består av to peptidkjeder - ab og yv. Hoved funktsiey- TCR-bindende er et antigent peptid i forbindelse med produkter av hovedhistokompatibilitetskompleks, et CD3 - antigenisk sendesignal inn i cellen. CD3 inkluderer molekyler med 4-5 typer. Alle kjedene i komplekset CD3 (y, v, e, £, t) er transmembrane proteiner. Mutasjoner i genkjennene y, v eller £ fører til en reduksjon av antall modne T-celler med lav TCR-ekspresjon. Mutasjoner av e-genet i kjeden fører til et brudd på tymocytdifferensiering på nivået av CD4-CD8-. Hos mennesker, mangel på CD3 reduserer mengden av CD8 + T-lymfocytter og CD4 + CD45RA +, innholdet av CD4 + CD45R0 +, B- og NK-celler, og konsentrasjonen av serum-immunglobuliner - normal. Den kliniske fenotypen med mangel på CD3y og CD3e varierer selv blant medlemmer av en familie fra manifestasjoner til en ganske mild sykdom i sykdommen.

• Mangel ZAP70

Proteintyrosinkinaser av ZAP70 / Syk-familien spiller en viktig rolle i signaloverføring fra antigen-gjenkjennende reseptor, de er nødvendige for normal utvikling av T-lymfocytter. ZAP70 er nødvendig for differensiering av ab T-lymfocytter. Med mangel på ZAP70 utvikles selektiv mangel på CD8 + -celler. Antall CD4 + sirkulerende celler er normale, men de har utprøvde forringelser i form av mangel på IL-2-produksjon og proliferativ aktivitet. Konsentrasjoner av serumimmunoglobuliner reduseres.