Standarder for behandling av iskemisk og hemoragisk hjerneslag

I 1995 ble resultatene fra NINDS-studien om vevsplasminogenaktivator publisert. Dette var en milepæl innen hjerneslagbehandling fordi den ga det første definitive beviset på at hjerneskade fra hjerneslag kunne begrenses ved terapeutisk intervensjon. Dette gjorde hjerneslag til en ekte nevrologisk nødsituasjon. For tiden er vevsplasminogenaktivator etterfulgt av langvarig administrering av et antitrombotisk middel den eneste dokumenterte behandlingen for hjerneslag. Imidlertid gjennomgår en rekke midler med antatte nevrobeskyttende effekter for tiden kliniske studier i fase II og III. Det er mulig at, som i tilfellet med hjerteiskemi, vil en kombinasjon av reperfusjon og cytobeskyttelse snart bli brukt i hjerneslagbehandling.

Tidligere var det allment akseptert at iskemisk hjerneskade utviklet seg raskt, siden det nevrologiske underskuddet nådde sin maksimale alvorlighetsgrad kort tid etter at symptomene startet. Man trodde at selv om hjernevevet som var i faresonen kunne reddes, ville dette ikke påvirke det endelige utfallet, siden det funksjonelle underskuddet ikke ville endre seg. I tillegg fantes det ingen informasjon om tiden som kreves for at irreversibel hjerneskade skulle oppstå, siden det ikke fantes noen måte å gripe inn i denne prosessen. Analyse av kliniske data har ført til antagelsen om at hjerneskade oppstår raskt og når sin maksimale alvorlighetsgrad ved symptomdebut.

Denne konklusjonen ble til en viss grad støttet av data innhentet i studien av cerebral perfusjon ved hjertestans. I dette tilfellet kan tidsrammen for cerebral iskemi lett estimeres. Når hjerteaktiviteten opphører, faller cerebral perfusjon raskt til null, og hjernereperfusjon samsvarer tydelig med øyeblikket for gjenopprettelse av arterielt trykk. Hjernen kan tolerere opphør av blodtilførsel i ikke mer enn 10 minutter, hvoretter det oppstår irreversibel skade på de mest følsomme områdene i hjernen. Mindre følsomme områder i hjernen er i stand til å overleve global iskemi bare i noen få minutter til. Dermed oppstår massiv skade på hjernebarken hvis pasienten gjenopplives mer enn 15 minutter etter hjertestans. Andre organer er ikke mye mer motstandsdyktige mot iskemi enn hjernen. Nyrer, lever og hjerte blir vanligvis betydelig skadet under hjertestans av en slik varighet at det er tilstrekkelig for utvikling av massiv hjerneskade. Den plutselige oppkomsten av hjerneslagsymptomer har ført til oppfatningen om at hjerneskade raskt blir irreversibel. Dette har inntil nylig ført til konklusjonen at behandling av hjerneslag i den akutte fasen sannsynligvis ikke vil ha noen effekt.

Iskemisk penumbra

Heldigvis kutter ikke den arterielle okklusjonen som er ansvarlig for iskemisk hjerneslag blodtilførselen til alle involverte områder av hjernen, siden bare i noen områder synker perfusjonen til nivået man ser ved hjertestans. I denne sentrale sonen av iskemi utvikler det seg sannsynligvis irreversibel skade i løpet av minutter, og i hvert fall for øyeblikket er den ikke behandlingsbar. Imidlertid er det meste av det involverte hjernevevet utsatt for mellomliggende nivåer av iskemi, siden jo større avstanden fra den sentrale sonen er, desto høyere er perfusjonen, opp til området med normal perfusjon levert av et annet blodkar. Det er en viss terskel for perfusjon over hvilken hjernevev kan overleve på ubestemt tid; bare midlertidig funksjonstap er mulig, men infarkt utvikler seg aldri. Grensen for infarktsonen ved okklusjon av hjernearterien er definert av perfusjonsterskellinjen, som skiller vevet som vil overleve fra det som senere vil gjennomgå nekrose.

Redusert perfusjon forårsaker umiddelbart funksjonstap, noe som forklarer den raske symptomdebuten som raskt når sin maksimale utvikling. Selv om symptomene oppstår raskt, tar det litt tid å utvikle et fullstendig infarkt. Eksperimentelle modeller av cerebral iskemi har vist at mild iskemi må opprettholdes i 3–6 timer for å starte infarkt. Hvis et infarkt ikke har utviklet seg etter 6 timer med mildt redusert cerebral perfusjon, vil det ikke utvikle seg videre. Området med middels perfusjonsreduksjon der infarkt kan utvikle seg i løpet av få timer kalles iskemisk penumbra. Det er det primære målet for akutt hjerneslagbehandling. Realiteten av den iskemiske penumbraen som en hjerneregion som kan reddes etter utvikling av hjerneslagsymptomer er vanskelig å bevise hos pasienter, men dens eksistens følger av resultater oppnådd i eksperimentelle modeller av iskemi. Inntil nylig fantes det ingen metoder som kunne studere cerebral perfusjon eller den funksjonelle statusen til den menneskelige hjernen under en iskemisk episode. For tiden studeres mulighetene til nye magnetiske resonansteknikker - diffusjonsvektet og perfusjons-MR - for å differensiere reversible og irreversible iskemiske hjerneskader.

Slaggruppe og konseptet "hjerneinfarkt"

Gitt de organisatoriske vanskelighetene forbundet med å levere en pasient til sykehus og mobilisere leger for å utføre diagnostiske og terapeutiske tiltak i nødstilfeller, bør det organiseres spesielle grupper som spesialiserer seg på behandling av hjerneslag i medisinske institusjoner. Begrepet «hjerneinfarkt» foreslås som et alternativ til begrepet «hjerneslag» for å understreke at cerebral iskemi for tiden er en like behandlingsbar tilstand som et hjerteinfarkt.

Etter hvert som akutt hjerneslagbehandling blir standardbehandling, bør sykehus etablere et system for rask undersøkelse av pasienter med tegn på cerebral iskemi, akkurat som de gjør ved hjerteiskemi. Som ved akutt hjerteiskemi, bør pasienter med akutt cerebral iskemi kun legges inn på sykehus der det er mulig å raskt undersøke og starte behandling.

Den eneste tilgjengelige spesifikke akutte behandlingen for iskemisk hjerneslag er tPA, som bør administreres innen 3 timer etter symptomdebut. Før tPA administreres, bør en CT-skanning av hodet utføres for å utelukke intracerebral blødning. Minimumsressurskravene for hjerneslagbehandling inkluderer derfor muligheten til å utføre en rask nevrologisk undersøkelse, CT-skanning og tPA.

Terapeutiske strategier for behandling av hjerneslag

Prinsippene for akuttbehandling av hjerneslag er de samme som brukes ved behandling av hjerteiskemi. Ved hjerteiskemi brukes flere strategier for å minimere skade på hjertemuskelen, hvorav den første, reperfusjon, er av sentral betydning. Blodstrømmen må gjenopprettes så raskt som mulig for å forhindre ytterligere skade. For dette formålet utføres vanligvis trombolyse i den akutte fasen for å gjenopprette perfusjonen, som deretter ofte suppleres med strukturell restaurering av arteriene, enten ved ballongangioplastikk eller ved koronar bypass-transplantasjon. Cytoprotektiv terapi brukes også for å øke hjertemuskelens motstand mot iskemi, slik at den kan overleve lenger ved et lavt perfusjonsnivå. Dermed reduserer farmakologisk intervensjon belastningen på hjertet, slik at iskemisk vev kan overleve en periode med lav perfusjon. I tillegg foreskrives pasienter med hjerteiskemi medisiner for å forhindre påfølgende iskemiske episoder. Antikoagulantia og platehemmere brukes til dette formålet, og forhindrer trombedannelse.

Reperfusjon og trombolytisk behandling

Gitt manglende evne til å raskt og pålitelig måle perfusjon hos pasienter med symptomatisk cerebral iskemi, er det lite kunnskap om det spontane forløpet av iskemi. Eksisterende data indikerer at spontan reperfusjon ofte forekommer ved cerebral iskemi. Slik reperfusjon ser imidlertid ut til å forekomme etter at muligheten til å begrense volumet av skadet vev har gått tapt.

De første erfaringene med trombolytisk behandling ved hjerteiskemi ble oppnådd med intraarteriell administrering av trombeoppløsende enzymer eller deres aktivatorer, som urokinase, streptokinase eller tPA. Etter at den praktiske verdien av intraarteriell behandling ble demonstrert, ble mulighetene for intravenøs trombolyse under koronarangiografikontroll undersøkt.

Innledende studier av trombolyse ved hjerneslag involverte også intraarteriell administrering av trombolytika. Resultatene var ofte dramatiske: etter trombeoppløsning og rask fjerning av okklusjonen av det store karet, opplevde mange pasienter betydelig gjenoppretting av nevrologisk funksjon. Studier har imidlertid vist at den største komplikasjonen ved trombolytisk behandling er blødning, noe som er spesielt vanlig når det ble gjort forsøk på å lysere tromben mange timer etter at iskemien startet.

TPA-studien utført av National Institutes of Health (USA) demonstrerte effektiviteten av intravenøs trombolyse ved hjerneslag. Forbedring i utfallet av hjerneslag ble observert etter 3 måneder, målt ved hjelp av fire graderingsskalaer. tPA-studien var godt designet og bekreftet behovet for å minimere tiden mellom symptomdebut og behandling. Et av målene med studien var å teste en klinisk protokoll som kunne brukes på ethvert sykehus der rask nevrologisk undersøkelse og CT-skanning er tilgjengelig. Siden formålet med studien var å evaluere effektiviteten av tPA i en rutinemessig klinisk setting, ble det ikke utført angiografi. Derfor var antagelsen om okklusjon av kar og vurdering av behandlingseffektivitet kun basert på kliniske data. Det var ikke formålet med studien å avgjøre om legemidlet faktisk forårsaker reperfusjon.

Den største komplikasjonen ved trombolytisk behandling er hjerneblødning. Forekomsten av intracerebral blødning i tPA-studien var 6,4 %. Denne raten var mye lavere enn i den europeiske streptokinasestudien (21 %), som ikke klarte å demonstrere en terapeutisk effekt av trombolyse. Selv om tPA-administrasjon forårsaket noen få tilfeller av fatal intracerebral blødning, var det ingen signifikant forskjell i dødelighetsraten etter 3 måneder mellom behandlings- og kontrollgruppene.

Behandlingsprotokoll for vevsplasminogenaktivator (tPA)

Inklusjonskriterier

• Mistenkt akutt iskemisk hjerneslag
• Mulighet for administrering av tPA innen 3 timer etter de første symptomene
• Ingen nylige endringer på CT (unntatt milde, tidlige tegn på iskemi)

Eksklusjonskriterier

• Intracerebral blødning eller mistenkt spontan subaraknoidalblødning
• Rask bedring tyder på TIA
• Minimal symptomalvorlighetsgrad (National Institutes of Health Stroke Scale-skåre, USA - mindre enn 5 poeng)
• Hjerneslag eller større hodeskade i løpet av de siste 3 månedene
• En historie med intracerebral blødning som kan øke pasientens risiko for påfølgende blødning
• Større operasjon i løpet av de siste 14 dagene
• Blødning fra mage-tarmkanalen eller urinveiene de siste 3 ukene
• Ukomprimert arteriell punksjon i løpet av de foregående 7 dagene
• Lumbalpunksjon i løpet av de siste 7 dagene
• Systolisk trykk >185 mmHg eller diastolisk trykk >110 mmHg eller behov for aktiv antihypertensiv behandling (f.eks. med nitroprussid)
• Bruk av warfarin eller heparin i løpet av de siste 48 timene (bruk av aspirin eller tiklopidin er tillatt)
• Koagulopati (med økning i partiell tromboplastin- og protrombintid eller reduksjon i blodplatetall - under 100 000 i 1 μl)
• Mulighet for graviditet (fertile kvinner må ha en negativ graviditetstest)
• Mistanke om perikarditt
• Tegn på avansert leversykdom eller nyresykdom i sluttstadiet
• Epileptisk anfall ved hjerneslag
• Koma ved innleggelse
• Symptomatisk hypoglykemi

Anbefalinger for klinisk bruk av tPA er i samsvar med studieprotokollen. Dosen bør være 0,9 mg/kg og bør ikke overstige 90 mg. Av spesiell betydning er kravet om at det ikke skal gå mer enn 3 timer fra symptomdebut (tidspunktet for dette bør være tydelig definert) til administrering av legemidlet. Legemidlet er ikke indisert for pasienter med milde eller raskt avtagende symptomer. En kontraindikasjon for bruk av tPA er tegn på intracerebral blødning på CT. Den kliniske studien inkluderte ikke pasienter med systolisk trykk over 185 mm Hg eller diastolisk trykk over 110 mm Hg. I noen tilfeller ble milde antihypertensive midler brukt for å sikre at blodtrykket oppfylte inklusjonskriteriene. Selv om dette kravet i protokollen bør følges, bør det utvises forsiktighet for å unngå overdreven reduksjon i blodtrykket.

Forsiktighet bør også utvises ved administrering av tPA til pasienter med tidlige hypodenne lesjoner på CT. Selv om slike pasienter ikke ble ekskludert fra tPA-studien, viste resultatene at forekomsten av hypodenne lesjoner hos pasienter med symptomatisk intrakraniell blødning var 9 % (4 pasienter fikk tPA, 2 fikk placebo), sammenlignet med 4 % i den totale gruppen. Fordi tidlige hypodenne lesjoner på CT kan indikere en feil i tidspunktet for symptomdebut og antallet slike pasienter er lite, er det sannsynligvis best å holde tilbake tPA hos denne pasientgruppen.

Basert på resultatene fra tPA-studien, protesterer noen eksperter mot bruken av dette legemidlet, og viser til en relativt høy risiko for komplikasjoner. Selv om man tar hensyn til disse begrensningene, bør det imidlertid bemerkes at bruken av legemidlet totalt sett førte til en statistisk signifikant forbedring i hjerneslagutfallet. Det virker sannsynlig at bruken vil øke etter hvert som erfaring med legemidlet samler seg. Det pågår for tiden forsøk på å optimalisere protokollen for å minimere hemorragiske komplikasjoner og for å avgjøre om kombinasjonen av tPA med andre legemidler, spesielt nevrobeskyttende midler, er effektiv.

Vevsplasminogenaktivator og reperfusjon

Cerebrale kar ble ikke undersøkt under tPA-studien. Studien var delt inn i to deler. Den første delen ble avsluttet med at pasienten ble undersøkt 24 timer etter tPA-administrering, på et tidspunkt da behandlingseffekten ennå ikke kunne demonstreres ved hjelp av kliniske skalaer. Den terapeutiske effekten ble tydeligere i løpet av den andre delen av studien, 3 måneder etter at legemidlet ble administrert. Noen studier som brukte intraarteriell tPA inkluderte identifisering av okkluderte arterier, noe som gjorde det mulig å korrelere arteriell åpenhet med kliniske manifestasjoner. Siden gjenoppretting av blodstrøm i noen tilfeller er ledsaget av dramatisk regresjon av symptomer, kan det antas at effekten av tPA kan være assosiert ikke bare med en direkte effekt på den okkluderte arterien, men også med dens effekt på primære kollateraler, som er utsatt for sekundær okklusjon på grunn av lav blodstrøm. På den annen side er det ingen tvil om at tPA fremmer reperfusjon av det berørte området i hjernen, siden en forsinkelse i administreringen av legemidlet er assosiert med utvikling av blødninger som indikerer reperfusjon.

Andre strategier for å fremme reperfusjon

I en modell av reversibel okklusjon av den midtre hjernearterien hos rotter, reduserte blokkering av leukocyttadhesjon størrelsen på den iskemiske lesjonen. Etter iskemi økte endotelceller i den berørte hjerneregionen uttrykket av leukocyttadhesjonsmolekylet ICAM-1. Siden størrelsen på den iskemiske sonen ble redusert i den eksperimentelle modellen ved bruk av monoklonale antistoffer mot ICAM-1 administrert under reperfusjon, kan det antas at endotelresponsen på iskemi bremser restitusjonen under reperfusjon. Dermed kan perfusjonsrestitusjonen være mer fullstendig med hemming av leukocyttadhesjon.

En annen faktor som kan redusere cerebral blodstrøm under reperfusjon er trombose i små kollaterale kar. Det er mulig at oppløsning av disse trombene er en viktig komponent i virkningen av tPA. Antitrombotiske midler som aspirin eller heparin kan også være nyttige i disse tilfellene.

Andre strategier kan brukes for å forbedre perfusjonen etter iskemi, og effektiviteten deres har blitt studert i både dyremodeller og pasienter. Av disse har hypertensjon og hemodilusjon blitt studert mest intensivt. Potensialet for å indusere hypertensjon har blitt godt studert ved traumatisk hjerneskade, der økt intrakranielt trykk begrenser cerebral perfusjon. Hypertensjon brukes ofte i behandling av subaraknoidalblødning, der cerebral vasospasme reduserer perfusjon og kan føre til sekundær iskemisk hjerneskade.

Endotelialt nitrogenoksid spiller også en viktig rolle i reperfusjon av hjernevev. Nitrogenoksid produseres i forskjellige vev, inkludert endotelet, hvor det fungerer som en intracellulær og intercellulær mediator. Nitrogenoksid, en kraftig vasodilatator, opprettholder normalt arteriell blodstrøm, men kan også være en mediator av iskemisk nevronskade. Effekter på nitrogenoksidnivåer i eksperimentelle modeller av cerebral iskemi har gitt motstridende resultater, siden resultatet avhenger av forholdet mellom effekten på cerebral perfusjon og dens nevrotoksiske effekt.

I klinisk setting er det ikke alltid nødvendig å sikte mot streng kontroll av blodtrykket innenfor et smalt område i den akutte fasen av hjerneslag, med unntak av situasjonen som allerede er nevnt når pasienter får tPA. Selv om hypertensjon er en risikofaktor for hjerneslag på lang sikt, kan det forbedre perfusjonen i den akutte fasen av hjerneslag. Intervensjon blir først nødvendig når blodtrykket øker til farlige nivåer. Antihypertensive legemidler seponeres ofte i den akutte fasen av hjerneslag, men dette er kontraindisert hos pasienter som tar betablokkere, siden seponering av dem kan provosere frem myokardiskemi, så det foretrekkes midler som reduserer symptomene på arteriell okklusjon. De farmakodynamiske effektene av slike legemidler bør påvirke blodkarenes kontraktile respons, cerebral blodstrøm og blodets reologiske egenskaper.

Halidor (bencyklan) øker pålitelig nivået av cerebral blodstrøm i det iskemiske området når det administreres intravenøst, uten å forårsake en "stjelende" effekt. I denne forbindelse er det verdt å nevne dataene som viser at bencyklan kan slappe av sklerotisk endrede kar. Under iskemi øker sannsynligheten for undertrykkelse av erytrocytters evne til å bevege seg. Bruk av bencyklan forårsaker to patogenetiske effekter: undertrykkelse av osmotisk plasmolyse og viskositeten til erytrocyttens cytosol, og eliminerer også den inhomogene fordelingen av membranprotein.

Hyppigheten av reokklusjon av stenoserte kar etter kateteriseringsdeobliterasjon med Dotter-metoden kan reduseres betydelig ved bruk av bencyklan. I en dobbeltblind studie fant Zeitler (1976) at bencyklan i en dose på 600 mg per dag oralt reduserer hyppigheten av retrombose av kar med gjenoppretting av åpenhet i samme grad som ASA.

Individuelle komponenter i fullblodsviskositet – blodplateaggregering og elastisitet, koagulerbarhet – endres med en viss farmakologisk effekt. Korrelasjonsanalyse viste en lineær sammenheng mellom konsentrasjonen av bencyklan og en reduksjon i spontan blodplateaggregering. Legemidlet reduserer opptaket av adenosin av blodplater, samtidig som det hemmer den serotonininduserte reaksjonen på frigjøring av blodplateinnhold. Dette gjelder først og fremst beta-tromboglobulinproteinet (P-TG). I følge de nyeste dataene skal beta-TG-innholdet korrelere med AG. Ved bruk av bencyklan sank beta-TG-nivået i blodplasma betydelig.

Bencyklan blokkerer Ca-kanaler, reduserer intracellulær konsentrasjon av Ca2 ⁺, aktiverer NO-syntase og øker NO-produksjonen. Samtidig hemmer det fosfodiesterase, og blokkerer selektivt 5-HT-serotoninreseptorer i erytrocytter og blodplater, noe som fører til akkumulering av syklisk AMP, som indirekte påvirker reduksjonen av leukocyttadhesjon, noe som gjør det mulig å gjenopprette blodstrømmen i mikrokar.

Dermed blir det forståelig at Galidor brukes hos pasienter med hjerneslag. Den anbefalte doseringen av legemidlet bør være minst 400 mg per dag. Varigheten av bruken av legemidlet avhenger av alvorlighetsgraden av vaskulær patologi og varierer fra 3 uker til 3 måneder, med påfølgende gjentatte kurer etter seks måneder.

Samtidig bør man ikke glemme at bruk av bencyklan hos pasienter med alvorlig hjertepatologi kan forårsake en økning i takyarytmi, men det er bevist at 90 % av pasientene ikke opplever bivirkninger og komplikasjoner ved bruk av bencyklan.

Kontraindikasjoner for forskrivning av legemidlet er takyarytmi, nyre- eller leversvikt, alder under 18 år.

Halidor er kompatibelt med legemidler fra andre farmakologiske grupper. Når det kombineres med hjerteglykosider og diuretika, er det imidlertid nødvendig å overvåke kaliumnivået i blodserumet på grunn av mulig utvikling av hypokalemi. Når det kombineres med disse legemidlene og legemidler som hemmer myokardiet, reduseres dosen av Halidor til 200 mg per dag.

Forebygging av tilbakevendende iskemiske episoder

Studier har konsekvent vist en høy risiko for iskemisk forstørrelse over tid eller for tilbakevendende hjerneslag i en annen del av hjernen. Dette er i samsvar med konseptet om at de fleste iskemiske hjerneslag er emboliske av natur, der embolien oppstår i hjertet eller ateromatøse plakk i store kar. Følgelig antas tidlig behandling med antitrombotiske midler å redusere risikoen for tilbakevendende iskemiske hendelser. Effektiviteten av denne tilnærmingen er imidlertid ikke bevist fordi de fleste publiserte studier har vurdert forekomsten av sen tilbakefall hos pasienter som er registrert uker eller måneder etter hjerneslaget. Flere kliniske studier pågår for tiden for å evaluere effektiviteten av tidlig antitrombotisk behandling for å forhindre iskemisk forstørrelse og forhindre påfølgende iskemiske hendelser.

Dannelsen og forstørrelsen av en trombe involverer blodplater og trombin. Selv om den ene eller den andre kan være viktigere i én setting, bidrar sannsynligvis begge til tidlig tilbakefall av hjerneslag. De fleste publiserte studier har evaluert effekten av blodplatehemmende midler og har vært basert på langvarig bruk av aspirin eller tiklopidin for å forhindre tilbakefall av hjerneslag hos pasienter uten klar etiologi for hjerneslag. Slike studier må være store fordi risikoen for hjerneslag selv i denne populasjonen er relativt lav. I de senere år har flere studier evaluert effekten av legemidler i den mellomliggende perioden etter hjerneslag, når risikoen for tilbakefall av hjerneslag er spesielt høy.

Aspirin

Aspirin (acetylsalisylsyre) hemmer irreversibelt cyklooksygenase ved å acetylere den funksjonelt viktige serinresten i enzymet. Cyklooksygenase fremmer omdannelsen av arakidonsyre til mange eikosanoider, inkludert prostaglandiner og tromboksaner. Selv om aspirin kan ha andre effekter, er hemming av cyklooksygenase avgjørende for å forhindre trombose. Siden blodplater ikke har en kjerne, er de ikke i stand til å syntetisere nytt enzym etter at den eksisterende cyklooksygenasen er hemmet av aspirin. Derfor trenger legemidlet bare å tas én gang daglig for dette formålet, selv om halveringstiden ikke overstiger 3 timer, men varigheten av effekten tilsvarer blodplatenes levetid.

Aspirin er det legemidlet som oftest brukes for å redusere risikoen for tilbakevendende hjerneslag. Minst fire store kliniske studier har vist effektiviteten av aspirin hos pasienter som har hatt en transituell traumatisk infarkt (TIA) eller hjerneslag. En begrensning ved disse studiene er at vurderingen av legemidlets effektivitet generelt sett ikke bare inkluderte tilbakevendende hjerneslag, men også andre hendelser, som død. Dermed har den forebyggende effekten av aspirin på hjerteiskemi komplisert tolkningen av resultatene fra noen av disse studiene på tilbakevendende hjerneslag. Likevel anbefales aspirin for alle pasienter som ikke tar andre blodplatehemmende eller antikoagulerende legemidler.

Selv om bevisene for aspirins evne til å redusere risikoen for tilbakevendende hjerneslag er klare, er det viktig å forstå konteksten disse studiene utføres i. Risikoen for tilbakevendende hjerneslag er generelt lav, 5–10 % per år. Med aspirin reduseres denne risikoen med omtrent 25 %. Det store antallet pasienter som trengs for slike studier tolkes noen ganger feilaktig som et tegn på aspirins lave effektivitet. Store grupper av pasienter bør studeres selv om forsøkspersonene har høy risiko for tilbakevendende hjerneslag, siden sannsynligheten for slike hendelser fortsatt er lav. På den annen side er det noen ganger en misforståelse om at blodplatehemmende legemidler forhindrer hjerneslag fullstendig. Imidlertid reduserer disse legemidlene bare risikoen for hjerneslag, og sannsynligheten for tilbakevendende hjerneslag reduseres med mindre enn halvparten. Derfor bør slagrammede informeres om den fortsatte risikoen for hjerneslag og den relative effektiviteten til aspirin. Pasienter med høy risiko for tilbakevendende hjerneslag bør informeres om nåværende behandlingsalternativer som kan brukes hvis et nytt hjerneslag oppstår. I de senere år har aspirin gitt i den akutte fasen av hjerneslag (innen 48 timer etter symptomdebut) vist seg å redusere dødelighet og tidlig tilbakevendende hjerneslag, men det ser ikke ut til å ha en signifikant effekt på nivåene av gjenværende defekter.

Det er en viss debatt om den optimale dosen aspirin for sekundærforebygging av hjerneslag. Kliniske data tyder på at aspirin 75 mg/dag effektivt kan redusere risikoen for hjerneslag og risikoen for død fra hjerteinfarkt. Eksperimentelle laboratoriedata viser at lave doser aspirin fullstendig kan hemme cyklooksygenase. Fordi gastrointestinale bivirkninger er doseavhengige, virker lavere doser å foretrekke. Spørsmålet er imidlertid om høyere doser gir ytterligere beskyttelse som oppveier risikoen for bivirkninger. I de senere år har det vært enighet blant eksperter om at lave doser aspirin er effektive i behandlingen av hjerte- og karsykdommer, men det er ingen slik enighet om bruk av aspirin i behandlingen av hjerneslag.

Det er uenighet om hvilken dose aspirin som er nødvendig for å redusere risikoen for hjerneslag, fordi det ikke finnes studier som definitivt har løst dette problemet. Det har blitt vist at høyere doser aspirin kan være effektive hos noen pasienter som er resistente mot den platehemmende effekten av lave doser aspirin. Det er mulig at hemming av cyklooksygenaseaktivitet ikke er den eneste virkningsmekanismen til aspirin ved cerebrovaskulær sykdom, siden aspirin også acetylerer en rekke andre proteiner. Siden lave doser aspirin er effektive for å forhindre død på grunn av koronar hjertesykdom, og det ikke finnes data som bekrefter at cerebral vaskulær okklusjon er forskjellig i mekanisme fra kardial vaskulær okklusjon, virker det sannsynlig at lave doser aspirin bør være ganske effektive hos pasienter med hjerneslag.

Nåværende praksis er å foreskrive lavdose aspirin (75 mg/dag) for å redusere risikoen for karsykdom i den generelle befolkningen og mellomdoser (325 mg/dag) hos pasienter med høyere risiko, med doseredusering dersom betydelige bivirkninger oppstår. Høydose aspirin (1300 mg/dag) er kun indisert når cerebrovaskulære hendelser oppstår under standardbehandling.

Den vanligste bivirkningen av aspirin er mage-tarmlidelser, som forekommer hos 2–10 % av pasientene som tar standard smertestillende doser. Denne prosentandelen øker betydelig (opptil 30–90 %) når aspirin forskrives til personer med en historie med magesår eller gastritt. Gastrointestinale bivirkninger inkluderer halsbrann, kvalme og ubehag i epigastriet. Disse effektene er doseavhengige og forklares (i det minste delvis) av legemidlets lokale irriterende effekt på mageslimhinnen. Generelt tolereres enterodrasjerte legemidler bedre av de fleste pasienter, inkludert de med en historie med magesår eller gastritt. I tillegg anbefales det å ta aspirin sammen med mat eller sammen med syrenøytraliserende midler for å forhindre bivirkninger.

Aspirin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med aktive gastrointestinale lidelser (som gastritt eller magesår) eller med en historie med disse lidelsene. Hos disse pasientene anbefales regelmessig overvåking, lavdose aspirin og testing for okkult gastrointestinal blødning. Forsiktighet bør også utvises ved forskrivning av aspirin til pasienter som inntar alkohol eller tar kortikosteroider. Den eneste absolutte kontraindikasjonen for aspirin er sjelden overfølsomhet for salisylater.

Mageirritasjon forårsaket av langvarig bruk av aspirin kan føre til skjult, smertefri gastrointestinal blødning. Hvis det oppstår betydelig blodtap, kan det utvikles jernmangelanemi.

De fleste tilfeller av aspirinforgiftning er forårsaket av doser som er betydelig høyere enn de som brukes for å forebygge hjerneslag. De første symptomene på akutt eller kronisk rus er ofte tinnitus og hørselstap. Disse symptomene forsvinner vanligvis når aspirindosen reduseres. Akutt aspirin-overdose forårsaker metabolsk acidose, som inkluderer døsighet, forvirring, kvalme og hyperventilering. Overdose av aspirin kan være dødelig på grunn av multiorgansvikt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Tiklopidin

Legemidlet blokkerer blodplateaggregering ved å hemme adenosindifosfatveien. I likhet med aspirin er effekten av tiklopidin irreversibel.

Tiklopidin-aspirin-slagstudien (TASS) sammenlignet effekten av aspirin og tiklopidin i å forebygge tilbakevendende hjerneslag. Resultatene viste at tiklopidin var bedre enn aspirin i effekt. Studien inkluderte 3069 pasienter – forekomsten av tilbakevendende hjerneslag med eller uten dødelig utgang etter 3 års behandling var 10 % for tiklopidin og 13 % for aspirin, og dermed var den beskyttende effekten av tiklopidin 21 % høyere. Fordelen med tiklopidin ble opprettholdt gjennom hele den 5 år lange studieperioden.

Diaré, ofte ledsaget av magekramper, er den vanligste bivirkningen av tiklopidin. Den bedres vanligvis med en midlertidig dosereduksjon. Blåmerker, petekkier, epistaksis og mikroskopisk hematuri ble også rapportert i den kliniske studien, men gastrointestinal blødning var sjelden. I likhet med aspirin bør tiklopidin seponeres én uke før planlagt kirurgi.

Hos en liten andel av pasientene forårsaker tiklopidin blodforandringer, vanligvis i løpet av de første 3 månedene av behandlingen. Nøytropeni er vanligst (2,4 %). Agranulocytose observeres sjeldnere, og enda sjeldnere komplikasjoner inkluderer aplastisk anemi, pancytopeni, trombocytopeni, trombotisk trombocytopenisk purpura og immun trombocytopeni. En klinisk blodprøve med blodplatetall og hvite blodlegemer bør utføres hver 2. uke i løpet av de første 3 månedene av behandlingen med tiklopidin. Tiklopidin bør seponeres umiddelbart hvis blodforandringer oppdages eller hvis infeksjon eller blødning utvikles.

I tillegg er hudutslett og kløe mulig ved bruk av tiklopidin, men de er sjelden alvorlige. I en klinisk studie av tiklopidin ble utslett oppdaget hos 5 % av pasientene. De forekom vanligvis i løpet av de første 3 månedene av behandlingen. I noen tilfeller kan tiklopidin foreskrives igjen etter en pause med medisineringen som er tilstrekkelig til at utslettet forsvinner – denne bivirkningen kan ikke utvikle seg igjen.

I likhet med aspirin bør tiklopidin brukes med forsiktighet hos pasienter med magesår eller gastritt i den akutte fasen. Siden tiklopidin, i motsetning til aspirin, ikke irriterer mageslimhinnen, bør det imidlertid foretrekkes fremfor aspirin hos denne pasientkategorien. Tiklopidin bør også brukes med forsiktighet hos pasienter med økt blødning. Sikkerheten ved kombinasjonen av legemidlet med aspirin, warfarin og trombolytika er ikke undersøkt.

Siden tiklopidin metaboliseres i leveren, bør forsiktighet utvises ved forskrivning til pasienter med leversykdom. Det er kontraindisert ved leversvikt.

Klopidogrel

Legemidlet, som er kjemisk beslektet med tiklopidin, har en lignende virkningsmekanisme. Studien viste dets effektivitet som et middel for sekundær forebygging av iskemiske episoder. Ved sammenligning av resultatene fra studier på pasienter med hjerneslag, hjerteinfarkt og perifer karsykdom, ble det vist at i gruppen som tok klopidogrel, ble hjerneslag, hjerteinfarkt eller død forbundet med karsykdommer observert hos 9,78 % av pasientene, mens i gruppen som tok aspirin, forekom lignende episoder hos 10,64 % av pasientene. I motsetning til tiklopidin forårsaker ikke klopidogrel blodforandringer. For tiden er bruken av legemidlet for sekundær forebygging av hjerneslag godkjent av FDA.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dipyridamol

ESPS2-studien viste at dipyridamol 200 mg to ganger daglig (som depottabletter) var like effektivt som aspirin (25 mg to ganger daglig) i å forebygge hjerneslag, hjerteinfarkt og vaskulær død hos pasienter med TIA eller mindre hjerneslag. Sammenlignet med placebo var den relative risikoreduksjonen for hjerneslag eller død 13 % for aspirin og 15 % for dipyridamol. Kombinasjonen av dipyridamol (som depottabletter) og aspirin viste seg også å være mer effektiv i å redusere risikoen for tilbakevendende hjerneslag (37 %) enn placebo og aspirin alene (22 %). En doseringsform som inneholder 200 mg dipyridamol (depottabletter) og 25 mg aspirin er for tiden FDA-godkjent for bruk i forebygging av sekundært hjerneslag.

[ 17 ], [ 18 ]

Heparin

Det er en naturlig forekommende familie av molekyler som finnes i mastceller. Legemidlet utvinnes vanligvis fra lunge- eller mage-tarmvev hos storfe. Heparin er et glykosaminoglykan. Den gjennomsnittlige molekylvekten er omtrent 12 000. Fordi heparin administreres intravenøst og derfor har en rask virkning, brukes det når en rask antikoagulerende effekt er nødvendig, for eksempel for umiddelbar sekundær forebygging av hjerneslag. Heparin brukes hos pasienter med høyest risiko for hjerneslag under laboratorieovervåking. Warfarin, et oralt antikoagulant, brukes til langtidsbehandling.

Mens platehemmende midler blokkerer blodplateaggregering og bremser trombedannelse og -vekst, hemmer heparin og warfarin direkte blodkoagulasjon. Når heparin administreres i tilstrekkelige doser, kan det fullstendig blokkere blodkoagulasjonsprosessen.

Heparin fungerer som en katalysator, som fremskynder reaksjonen der antitrombin III nøytraliserer trombin, enzymet som bidrar til å omdanne fibrinogen til fibrin. Siden fibrin er det viktigste koagulasjonsdannende proteinet i plasma, forhindrer blokkering av produksjonen trombedannelse. Ved lavere doser forhindrer heparin omdannelsen av faktor X til protrombin og deretter til trombin.

Selv om det ikke finnes direkte klinisk bevis som støtter effekten av heparin i den akutte fasen av hjerneslag, støttes bruken av data som indikerer den terapeutiske effekten av warfarin, ettersom begge legemidlene hemmer koagulasjon, om enn gjennom forskjellige mekanismer. Siden den antikoagulerende effekten av warfarin manifesterer seg sakte, brukes heparin i nødsituasjoner når en rask effekt er nødvendig (for eksempel når det er risiko for tilbakevendende embolisk hjerneslag de første dagene etter en cerebrovaskulær hendelse). Heparin er et hurtigvirkende antikoagulant som brukes inntil den fulle terapeutiske effekten av warfarin har manifestert seg.

Fordi lavdose heparin bare forhindrer trombinaktivering, er det sannsynligvis mest nyttig for å forhindre trombedannelse og kan ha en analog virkning som platehemmende midler for å forhindre trombocyttaggregering (Internastional Stroke Trial, 1996). Høydose heparin inaktiverer trombin og er derfor mer nyttig i tilfeller der trombinaktivering allerede har skjedd og målet med behandlingen er å forhindre trombevekst. Fra et teoretisk synspunkt er derfor hovedformålet med heparin å forhindre utvikling av fullstendig okklusjon av en delvis trombosert arterie eller å forhindre spredning av en trombe fra en arterie til en annen.

Siden heparin bør være spesielt nyttig i situasjoner der trombedannelse oppstår, brukes det vanligvis hos pasienter med cerebral iskemi med progressive eller flimrende symptomer, når bare en del av det berørte arteriebassenget er involvert. Heparin er derfor indisert hvis symptomene på cerebral iskemi, som er forbigående, stadig kommer tilbake eller øker ("TIA crescendo"), eller, etter å ha blitt vedvarende, har en tendens til å progrediere (slag pågående). Hvis symptomene på iskemi har stabilisert seg og hjerneslaget anses som fullstendig, brukes ikke heparin. Siden det er vanskelig å forutsi hvordan en bestemt vaskulær episode vil utvikle seg i fremtiden, er det fornuftig å foreskrive heparin i den akutte fasen av iskemisk hjerneslag. Etter symptomdebut øker symptomene ofte, og hjerneslaget, som ser ut til å være over, kan faktisk progrediere. Det kan være for sent å starte behandling som tar sikte på å forhindre spredning av hjerneslag etter en plutselig utvidelse av den iskemiske sonen på grunn av involvering av en ytterligere del av karsystemet.

Bruk av lavmolekylært heparin utvider de terapeutiske mulighetene betydelig. En studie av en lavmolekylær heparinfraksjon hos pasienter med dyp venetrombose i underekstremitetene viste at det i denne tilstanden er et mer effektivt og praktisk middel enn standard heparinpreparat.

I en liten randomisert klinisk studie ble lavmolekylært heparin gitt til pasienter med hjerneslag. Resultatene viste at det kunne forbedre nevrologisk utfall etter 6 måneder (sammenlignet med placebo) med lav risiko for blødningskomplikasjoner. Behandlingen ble startet innen 48 timer etter symptomdebut og fortsatte i 10 dager, hvoretter aspirin ble gitt (selv om aspirin vanligvis ikke utsettes til dag 10–12). Fordi tidlig aspirinbehandling er anerkjent som effektiv, er det viktig å sammenligne effekten av lavmolekylært heparin med aspirin i denne situasjonen.

Bivirkningene av heparin er kun relatert til dets antikoagulerende virkning. Hovedbivirkningen er blødning, som kan variere i alvorlighetsgrad fra mindre blåmerker til større blødninger. Av spesiell bekymring er heparins evne til å forårsake intrakraniell blødning og fremme hemoragisk transformasjon av infarkt. Dette krever forsiktighet ved administrering av antikoagulasjonsbehandling til pasienter med kardioembolisk hjerneslag. Risikoen for hemoragisk transformasjon er høyest de første 3 dagene etter infarkt. I denne forbindelse anbefales det å utsette administrering av antikoagulantia hos pasienter med alvorlig kardioembolisk hjerneslag. Det finnes ikke noe generelt akseptert kriterium for omfanget av hjerneslag, men det er generelt akseptert at ethvert infarkt som involverer mer enn en tredjedel av hjernehalvdelen bør inkluderes i denne kategorien.

Spesiell forsiktighet er nødvendig ved forskrivning av heparin til pasienter med høy risiko for blødningskomplikasjoner. Denne kategorien inkluderer postoperative pasienter og pasienter med mage-tarmsykdommer, som magesår, divertikulitt eller kolitt. Mangelen på pålitelig informasjon om den terapeutiske effekten av heparin hos pasienter med hjerneslag gjør det vanskelig å vurdere risiko-nytte-forholdet for heparin. Det anbefales at platehemmende midler eller lave doser warfarin kan brukes i stedet for heparin hvis blødningsrisikoen er betydelig.

Heparin kan også forårsake akutt reversibel trombocytopeni ved å påvirke blodplater direkte eller ved å stimulere produksjonen av antistoffer som fremmer heparinavhengig blodplateaggregering. Fordi trombocytopeni kan være mild, selv ved langvarig behandling, bør heparinbehandling kun seponeres hvis blodplatetallet synker betydelig (under 100 000/mm3 ⁾. Selv om allergiske reaksjoner er mulige, er de sjeldne.

Warfarin

Flere blodkoagulasjonsfaktorer gjennomgår karboksylering under aktivering, en enzymatisk reaksjon som involverer vitamin K. Ved å forstyrre vitamin K-metabolismen reduserer warfarin produksjonen av disse faktorene og hemmer derfor trombedannelse.

Det er viktig å merke seg at warfarin ikke direkte påvirker blodkoagulasjonsprosessen og ikke inaktiverer allerede fungerende koagulasjonsfaktorer, så virkningstiden avhenger av tiden det tar før de aktiverte faktorene metaboliseres. Det tar vanligvis flere dager med regelmessig bruk å oppnå maksimal effekt av warfarin. Å ta en høyere dose de første dagene av behandlingen fremskynder ikke effekten, men kan gjøre det vanskeligere å oppnå en stabil dose.

Warfarins evne til å redusere risikoen for kardioembolisk hjerneslag er veletablert. Effekten har blitt demonstrert over mange år hos pasienter med hjerteklaffsykdom og kunstige klaffer, som har høyest risiko for hjerneslag. Inntil nylig ble atrieflimmer som ikke er assosiert med hjerteklaffsykdom ikke ansett som en indikasjon for warfarin. Imidlertid har flere nyere kliniske studier vist at warfarin reduserer risikoen for hjerneslag med 68 % i denne pasientkategorien uten å øke sannsynligheten for større hemoragiske komplikasjoner. To av disse studiene sammenlignet warfarin med aspirin. I én studie hadde aspirin i en dose på 75 mg/dag ingen signifikant gunstig effekt, mens i den andre reduserte aspirin i en dose på 325 mg/dag risikoen for hjerneslag i denne pasientkategorien, med effekten spesielt uttalt hos pasienter med arteriell hypertensjon.

Warfarin har vist seg å være mer effektivt enn aspirin, og risikoen for hemoragiske komplikasjoner ved bruk er ikke så høy som man vanligvis tror. Warfarin kan derfor anses som det foretrukne legemidlet hos pasienter med atrieflimmer som følger med. Unntaket er yngre individer som ikke har andre risikofaktorer for hjerneslag (f.eks. hypertensjon, diabetes, røyking, hjertesykdom). Risikoen for hjerneslag hos disse pasientene med isolert atrieflimmer er ikke så høy at det rettferdiggjør bruk av warfarin.

Warfarin forårsaker sjelden noen signifikante bivirkninger som ikke er relatert til den antikoagulerende virkningen. Som med heparin er blødning, alt fra mindre blåmerker til episoder med massiv blødning, den viktigste bivirkningen av warfarin.

Sikkerheten ved langvarig bruk av warfarin har blitt bekreftet i mange studier på tvers av et bredt spekter av indikasjoner. Blødningskomplikasjoner er vanligvis forbundet med forhøyede nivåer av antikoagulantia i plasma, noe som krever regelmessig overvåking av pasientens tilstand. Imidlertid kan blødningskomplikasjoner oppstå selv med terapeutiske konsentrasjoner av legemidlet i blodet – i tilfelle magesår eller skade.

Warfarin kan forårsake nekrose, men denne komplikasjonen er sjelden. De fleste tilfeller forekommer hos kvinner og oppstår tidlig i behandlingen, men ikke alltid etter den første dosen. Nekrose involverer huden og subkutant vev i områder der subkutant fett er mest rikelig - magen, brystet, rumpa og lårene.

I sjeldne tilfeller oppstår allergiske reaksjoner og dermatitt under behandling med warfarin. En rekke mage-tarmlidelser (kvalme, oppkast, diaré) er også beskrevet.

Andre behandlinger for slag

Kirurgisk behandling av hjerneslag

Den nordamerikanske symptomatiske karotisendarterektomistudien (NASCET) viste effekten av endarterektomi hos pasienter med karotisstenose større enn 70 % på den berørte siden. Det er viktig å merke seg at studien ikke skilte mellom lesjoner i store og små kar, eller mellom hjerneslag og trøtthet i overtid (TIA). Studien viste at denne gruppen har høy risiko for tilbakevendende hjerneslag, spesielt i de første ukene etter den iskemiske episoden. Dette støtter ideen om at maksimal fordel av endarterektomi oppnås når operasjonen utføres så snart som mulig – innen få dager etter den første iskemiske episoden.