Ribomustine

Bendamustinhydroklorid er et alkylerende kreftmedisin med bifunksjonell alkylerende aktivitet.

Indikasjoner Ribomustin

• Førstelinjebehandling for kronisk lymfatisk leukemi (Binet stadium B og C) når kombinasjonsbehandling med fludarabin er upassende.
• Monoterapi for indolent non-Hodgkin lymfom for sykdomsprogresjon i løpet av eller 6 måneder etter rituximab eller rituximab-holdig behandling.-Førstelinjebehandling i kombinasjon med prednison for multippelt myelom (Dury-Salmon klassifisering stadium II med progresjon eller stadium III) hos pasienter over 65 år for hvem stamcelletransplantasjon er upassende og som har klinisk nevropati ved diagnosetidspunktet ved bruk av thalidomid eller bortezomib.

Utgivelsesskjema

1 hetteglass inneholder 25 mg eller 100 mg bendamustinhydroklorid;

Hjelpestoff: mannitol (E 421).

Pulver til tilberedning av konsentrat for tilberedning av infusjonsvæske.

Hovedfysisk-kjemiske egenskaper: hvitt pulver med mikrokrystallinsk farge.

Farmakodynamikk

Den antineoplastiske og cytotoksiske effekten av bendamustinhydroklorid skyldes hovedsakelig dannelsen av tverrbindinger av enkelt- og dobbelttrådede DNA-molekyler på grunn av alkylering. Som et resultat blir matrisefunksjonen til DNA og dets syntese svekket.

Den antineoplastiske effekten av bendamustinhydroklorid har blitt bekreftet i en rekke in vitro- studier på ulike tumorcellelinjer (brystkreft, ikke-småcellet og småcellet lungekreft, eggstokkreft og ulike typer leukemi) og in vivo på ulike eksperimentelle modeller av kjertel. Svulster, sarkom, lymfom, leukemi og småcellet lungekreft).

Aktivitetsprofilen til bendamustinhydroklorid var tydelig i humane tumorceller og skilte seg fra den til andre alkyleringsmidler.

Bendamustinhydroklorid viser ingen eller bare mild kryssresistens i humane tumorcellelinjer med forskjellige resistensmekanismer, noe som i det minste delvis skyldes interaksjoner med DNA som varer lenger sammenlignet med andre alkyleringsmidler. I tillegg har kliniske studier funnet at det ikke er fullstendig kryssresistens mellom bendamustin og antracykliner eller alkyleringsmidler eller rituximab. Imidlertid er et lite antall pa

Farmakokinetikk

Fordeling

Halveringstiden i fase 1 (t 1/2 ) etter intravenøs 30-minutters infusjon av bendamustin i en dose på 120 mg/m 2 kroppsoverflate var 28,2 min. Etter intravenøs infusjon av legemidlet i 30 minutter var det sentrale distribusjonsvolumet 19,3 L. Etter bolusadministrering av legemidlet i likevekt var distribusjonsvolumet 15,8-20,5 L.

Mer enn 95 % av det aktive stoffet binder seg til blodplasmaproteiner (hovedsakelig albumin).

Metabolisme

Bendamustinhydroklorid metaboliseres hovedsakelig i leveren. Hovedveien for utskillelse av bendamustinhydroklorid fra kroppen er hydrolyse av det for å danne monohydroksy- og dihydroksybendamustin. Cytokrom P450 isoenzym CYP 1A2 er involvert i dannelsen av N-desmetylbendamustin og metabolitten gamma-hydroksybendamustin i leveren. Andre signifikante veier for bendamustine metabolisme inkluderer binding til glutation. In vitro hemmer bendamustin ikke CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 og CYP ZA4.

Utskillelse

Gjennomsnittlig total clearance etter en 30-minutters infusjon av legemidlet til 12 forsøkspersoner ved en dose på 120 mg/m 2 var 639,4 ml/min. Omtrent 20 % av den administrerte dosen ble utskilt med urin innen 24 timer.

Utskilt uendret bendamustin og dets metabolitter i urinen fordeles i synkende rekkefølge som følger: monohydroksybendamustin > bendamustin > dihydroksybendamustin > oksidert metabolitt > N-desmetylbendamustin.

Polare metabolitter skilles hovedsakelig ut med galle.

Farmakokinetikk ved leverdysfunksjon

Hos pasienter med 30-70 % tumor/metastatisk organinvolvering og en liten reduksjon i leverfunksjon (serumbilirubin < 1,2 mg/dL) sammenlignet med pasienter med normal lever- og nyrefunksjon, ble det ikke observert signifikante forskjeller i verdiene: Bendamustin maksimal plasma konsentrasjon (C mah ), tid for å nå maksimal blodkonsentrasjon (t mah ), areal under den farmakokinetiske kurven (AUC), beta-fase halveringstid (t 1/2β ), distribusjonsvolum, clearance og utskillelse.

Farmakokinetikk ved nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med kreatininclearance > 10 ml/min (inkludert pasienter i dialyse) sammenlignet med pasienter med normal lever- og nyrefunksjon, var det ingen signifikante forskjeller i : i betafase (t 1/2β ), distribusjonsvolum og utskillelse.

Eldre pasienter

De farmakokinetiske studiene inkluderte pasienter opptil 84 år. Bic-faktor har ingen signifikant effekt på farmakokinetikken til bendamustinhydroklorid.

Dosering og administrasjon

Designet for å administreres over 30-60 min.

Ribomustin brukes kun under tilsyn av en lege med erfaring i antitumorbehandling. Under behandling med stoffet bør instruksjonene for bruk følges nøye.

Undertrykkelse av benmargsfunksjon er assosiert med økt hematologisk toksisitet av kjemoterapi. Behandling med legemidlet bør ikke startes hvis perifert blod leukocyttall <3×109 / L og/eller antall blodplater <75×109 / L (se avsnittet "Kontraindikasjoner").

Monoterapi for kronisk lymfatisk leukemi

Ribomustin administreres i en dose på 100 mg/m 2 på dag 1 og 2 av kurset; Kurset gjentas hver 4. Uke.

Monoterapi av indolent non-Hodgkins lymfom som er refraktært overfor rituximab.

Ribomustin administreres i en dose på 120 mg/m 2 på dag 1 og 2 av kurset; Kurset gjentas hver 3. Uke.

Multippelt myelom

Ribomustin brukes i en dose på 120-150 mg/m 2 på 1. Og 2. Dag av kurset, i en dose på 60 mg/m 2 daglig fra 1. Til 4. Dag av kurset med prednisolon intravenøst ​​eller oralt; Kurset gjentas hver 4. Uke.

Behandling med legemidlet bør avbrytes dersom leukocytttallet i perifert blod <3×109 / L og/eller blodplateantall <75×109 / L. Behandlingen kan fortsettes dersom leukocytttallet stiger til >4×109 / L og antall blodplater >100×109 / L.

Reduksjon av leukocytter, nøytrofiler og blodplater, som regel, observeres på 14-20 dager, utvinning - etter 3-5 uker. Under behandlingen anbefales det å overvåke blodtellinger (se avsnittet "Segenheter ved bruk").

For ikke-hematologisk toksisitet bør dosereduksjonen baseres på forverringen av de generelle toksisitetskriteriene under det foreløpige behandlingsforløpet. Det anbefales å redusere dosen med 50 % på nivå 3 av de generelle toksisitetskriteriene, for å seponere medikamentet - på nivå 4 av de generelle toksisitetskriteriene.

Om nødvendig bør dosereduksjon utføres individuelt på 1. Og 2. Dag av behandlingsforløpet.

Bruk hos pasienter med nedsatt leverfunksjon

Basert på farmakokinetiske data er ingen dosejustering nødvendig for pasienter med moderat redusert leverfunksjon (serumbilirubinnivå < 1,2 mg/dL).

En dosereduksjon på 30 % anbefales for pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (serumbilirubinnivå 1,2-3 mg/dL). Ingen data er tilgjengelig for bruk hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (serumbilirubinnivå > 3 mg/dL) (se Kontraindikasjoner).

Bruk hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Basert på farmakokinetiske data er ingen dosejustering nødvendig for pasienter med kreatininclearance > 10 ml/min. Begrenset erfaring med bruk hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Anbefalinger for tilberedning av infusjonsvæske.

Ved tilberedning av løsningen bør luftveisorganer, hud og slimhinner hos medisinsk personell beskyttes (bruk hansker og verneklær). Ved kontakt med hud og slimhinner er det nødvendig å vaske dem med såpe og vann, i tilfelle kontakt med øyne - skyll med fysiologisk saltoppløsning. Hvis mulig, anbefales det å bruke spesialbeskyttelsesutstyr til engangsbruk med vanntett absorberende overflate. Gravide bør ikke fortynne cytostatika.

For å tilberede oppløsningen løses innholdet i et hetteglass med Ribomustine i vann til injeksjon som angitt nedenfor:

• i et hetteglass som inneholder 25 mg bendamustinhydroklorid, tilsett 10 ml vann til injeksjon, hvoretter hetteglasset ristes;
• til et hetteglass som inneholder 100 mg bendamustinhydroklorid, tilsett 40 ml vann til injeksjon, hvoretter hetteglasset ristes.

Umiddelbart etter oppnåelse av en klar løsning (vanligvis etter 5-10 minutter), fortynnes den totale dosen av Ribomustine med 0,9 % natriumkloridløsning, og det endelige volumet av løsningen skal være ca. 500 ml.

Ribomustin kan bare fortynnes med 0,9 % natriumkloridløsning; andre injeksjonsvæsker skal ikke brukes.

Reglene for asepsis må overholdes.

Barn

Ribomustin brukes ikke til barn på grunn av mangel på data om stoffets effekt og sikkerhet.

Kontra

Overfølsomhet overfor bendamustinhydroklorid og/eller mannitol; ammeperiode; alvorlig leversvikt (bilirubinnivå > 3,0 mg/dL); gulsott; alvorlig benmargssuppresjon og markerte endringer i antall formelementer i blodet (nedgang i antall leukocytter opp til <3×109 /L og/eller blodplater <75×109 /L); kirurgisk inngrep mindre enn 30 dager før behandling; infeksjoner, spesielt de som er ledsaget av leukopeni; vaksinasjonsperiode mot gul feber

Bivirkninger Ribomustin

De vanligste bivirkningene med bendamustinhydroklorid er hematologiske bivirkninger (leukopeni, trombocytopeni), hudtoksisitet (allergiske reaksjoner), konstitusjonelle symptomer (feber) og gastrointestinale symptomer (kvalme, oppkast).

Clas /system-ma /organisasjon ved MedDRA	Veldig ofte. ≥ 1/10	Ofte ≥ 1/100 til < 1/10	Sjelden ≥ 1/1000 til < 1/100	Sjelden ≥ 1/10 000 til < 1/1000	Svært sjelden < 1/10000	Frekvens ukjent (kan ikke estimeres fra tilgjengelige data)
Infeksjoner og angrep	NOS- infeksjon. inkludert opportunistiske infeksjoner (f.eks. Herpes zoster, cytomegalovirus, hepatitt B)		Pneumo-cystisk lungebetennelse	Sepsis	Primær atypisk lungebetennelse
En ny formasjon av dobro- kvalitativ, ondartet		Tumorlysesyndrom	Myelodysplastisk syndrom, akutt myeloid leukemi
Blod og lymfesystem	Leukopeni NOS*, trombocytopeni, lymfopeni	Blødning, anemi, nøytropeni	Pancytopeni	Nederlag beinmarg	Hemolyse
Immunforsvar		NOS overfølsomhetsreaksjoner *		Anafylaktisk reaksjon, anafylaktoid reaksjon	Anafylaktisk sjokk
Nervesystemet	Hodepine	Søvnløshet, svimmelhet		døsighet, aphonia	Smaksforstyrrelser, parestesi, perifer sensorisk nevropati, antikolinergt syndrom, nevrologiske lidelser, ataksi, encefalitt
På hjertesiden		Hjertefunksjonelle forstyrrelser som hjertebank, angina pectoris, arytmier	Perikardiell effusjon, hjerteinfarkt, hjertesvikt		Takykardi	Atrieflimmer
Vaskulær		Hypotensjon, hypertensjon.		Akutt sirku- vaskulær insuffisiens	Flebitt
Luftveier, bryst og mediastinumorganer.		Pulmonal dysfunksjon			Lungefibrose
Forstyrrelser i mage-tarmkanalen	Kvalme, blå- skafting	Diaré, forstoppelse, stomatitt			Hemorragisk øsofagitt, gastrointestinal blødning.
Hud og subkutant vev		Alopecia, hudlidelser I.		Erytem, ​​dermatitt, pruritus, maculopapu-lesjonelt utslett, hyperhidrose		Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, Legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS-syndrom)*
Forstyrrelser i reproduksjonssystemet og brystkjertlene		Amenoré			Infertilitet
Lever og galleveier						Leversvikt
Generelle lidelser, lidelser på administrasjonsstedet	Betennelse i slimhinnene, svakhet, pyreksi.	Smerter, feber, dehydrering, anoreksi.			Polyorgansvikt
Laboratorietester	Nedgang i hemoglobin, økning i kreatinin og urea	Økning av alanin amino-trans-ferase/ aspartat-aminotransferase, alkalisk fosfatase, bilirubinnivå, hypokalemi
Nyre- og genitourinary lidelser						Nyresvikt

NOS - Ikke annet spesifisert.

* kombinasjonsbehandling med rituximab.

Det har vært isolerte rapporter om urticaria; lokal irritasjon og tromboflebitt; bløtvevsnekrose etter utilsiktet administrering utenfor karet; pancytopeni; reaktivering av hepatitt B-virus; tumorlysis syndrom og anafylaksi.

Risikoen for myelodysplastisk syndrom og akutt myeloid leukemi er økt hos pasienter som får alkylerende midler (inkludert bendamustin). Forekomsten av sekundære svulster kan utvikle seg flere år etter at kjemoterapi er seponert.

Overdose

Maksimal tolerert dose var 280 mg/m 2 30-minutters infusjon av Ribomustine en gang hver 3. Uke.

Hjertehendelser med generelle kriterier for grad 2 toksisitet ble manifestert av iskemiske EKG-forandringer og ble vurdert som grensedoserelaterte.

I en ytterligere studie med en 30-minutters infusjon av Ribomustine på dag 1 og 2 av kuren hver tredje uke, var den maksimale tolererte dosen 180 mg/m 2. Den dosebegrensende toksisiteten var grad 4 trombocytopeni. Hjertetoksisitet var ikke en dosebegrensende toksisitet i dette behandlingsregimet.

Ved overdosering er det mulig å øke manifestasjoner av bivirkninger.

Terapeutiske tiltak

Det finnes ingen spesifikk motgift. For å korrigere hematologiske bivirkninger kan benmargstransplantasjon og transfusjonsbehandling (blodplater, røde blodlegemer) eller bruk av hematologiske vekstfaktorer være nødvendig. Bendamustinhydroklorid eller dets metabolitter fjernes ubetydelig under dialyse.

Interaksjoner med andre legemidler

Ingen in vivo studier er utført.

Ved samtidig bruk av Ribomustin og myelosuppressive midler kan effekten av Ribomustin og/eller legemidler som påvirker benmargen forsterkes. Administrering av enhver behandling som svekker pasientens generelle tilstand eller undertrykker benmargsfunksjonen kan øke de toksiske effektene av Ribomustine.

Samtidig bruk av Ribomustin og ciklosporin eller takrolimus kan føre til betydelig immunsuppresjon med risiko for lymfoproliferasjon.

Cytostatika kan redusere antistoffproduksjonen etter vaksinasjon med levende vaksiner og øke risikoen for infeksjon, som kan være dødelig. Risikoen er økt hos pasienter med svekket immunforsvar som følge av underliggende sykdom.

Bendamustin metaboliseres av CYP 1A2 isoenzymet til cytokrom P450 (se avsnittet Farmakokinetikk). Det er således en potensiell interaksjon med CYP 1A2-hemmere som fluvoksamin, ciprofloksacin, acyklovir og cimetidin.

Lagringsforhold

Oppbevares på et sted beskyttet mot lys ved en temperatur som ikke overstiger 25 ° С. Oppbevares utilgjengelig for barn.

Spesielle instruksjoner

Myelosuppresjon

Pasienter som bruker bendamustin kan utvikle myelosuppresjon, så det er nødvendig å overvåke nivået av leukocytter, blodplater, hemoglobin og nøytrofiler minst en gang i uken. Behandlingsforløpet med Ribomustin kan fortsette hvis følgende indikatorer: leukocytter >4×109 / L og blodplater >100× 109 / L.

Infeksjoner

Infeksjoner med alvorlige eller dødelige utfall er rapportert med bendamustin, inkludert bakterielle infeksjoner (lungebetennelse og sepsis) og infeksjoner forårsaket av opportunistiske mikroorganismer (opportunistiske infeksjoner), som pneumocystis pneumoni, varicella zoster og cytomegalovirus. Etter bruk av bendamustin, hovedsakelig i kombinasjon med rituximab eller obinutuzumab er det rapportert tilfeller av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), inkludert fatale tilfeller.

Behandling med bendamustinhydroklorid kan resultere i forlenget lymfocytopeni (< 600/μL) og reduserte CD4-positive T-celler (T-hjelpeceller) (< 200/μL) i minst 7-9 måneder etter fullført behandling. Lymfocytopeni og en reduksjon i antall CD4-positive T-celler ser ut til å være mer uttalt når bendamustin brukes i kombinasjon med rituximab. Pasienter med leukopeni og lave CD4-positive T-celletall indusert av bendamustin er mer utsatt for å utvikle (opportunistiske) infeksjoner. Pasienter bør derfor overvåkes for symptomer på pustebesvær under behandling. Pasienter bør rådes til umiddelbart å rapportere nye tegn på infeksjoner, inkludert feber eller luftveissymptomer. Hvis det er tegn på (opportunistiske) infeksjoner, bør seponering av bendamustinhydrokloridbehandling vurderes.

Når en differensialdiagnose stilles hos pasienter med nye eller forverrede nevrologiske, kognitive eller atferdsmessige tegn eller symptomer, bør tilstedeværelsen av progressiv multifokal leukoencefalopati vurderes. Ved mistanke om PML, bør passende diagnostiske tester utføres og bendamustin bør seponeres inntil tilstedeværelsen av PML er utelukket.

Reaktivering av hepatitt B

Reaktivering av hepatitt B hos pasienter med kronisk sykdomsforløp skjer etter behandling med bendamustinhydroklorid. I noen tilfeller har akutt leversvikt blitt observert, inkludert dødelig utgang. Før du starter behandling med bendamustinhydroklorid, bør pasienter testes for HBV-infeksjon. Før behandlingsstart bør pasienter med positive testresultater for hepatitt B (inkludert de med aktiv sykdom) og pasienter med positive resultater for HBV-infeksjon under behandlingen konsultere en lege (hepatolog) ). HBV-bærere som krever behandling med bendamustinhydroklorid bør overvåkes nøye for symptomer på aktive manifestasjoner av HBV-infeksjon under hele behandlingsforløpet og flere måneder etter avsluttet behandling.

Hudreaksjoner

Hudreaksjoner inkludert utslett, toksiske hudreaksjoner og bulløst eksantem er rapportert. Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og systemiske symptomer (DRESS-syndrom) er rapportert i forbindelse med bruk av bendamustinhydroklorid, noen ganger med dødelig utgang.

Noen reaksjoner har oppstått når bendamustinhydroklorid ble brukt i kombinasjon med andre kreftmidler, så årsakssammenhengen kan ikke fastslås klart. Hudreaksjoner som har oppstått kan utvikle seg med fortsatt behandling, og deres manifestasjoner kan forverres. Hvis hudreaksjoner utvikler seg, bør ribomostin holdes tilbake. Ved alvorlige hudreaksjoner, når det er mistanke om årsakssammenheng med bendamustin, bør bruken av legemidlet avbrytes.

Hjertelidelser

Under behandling med bendamustinhydroklorid bør pasienter med hjertesykdom overvåkes kaliumnivået i blodet og bruke kaliumpreparater hvis kaliumnivåer < 3,5 mmol/L, og elektrokardiografisk overvåking bør utføres.

Fatalt hjerteinfarkt og hjertesvikt er rapportert under behandling med bendamustin. Pasienter med hjertesykdom eller tidligere hjertesykdom bør overvåkes nøye.

Kvalme oppkast

Antiemetiske medisiner bør brukes til symptomatisk behandling av kvalme og oppkast.

Tumorlysesyndrom

Tumorlysesyndrom (TLS) er rapportert i kliniske studier. Det oppstår vanligvis innen 48 timer etter den første dosen av legemidlet, og uten behandling kan det føre til OPN og død. Profylaktiske tiltak som tilstrekkelig hydrering, nøye overvåking av blodkjemi (spesielt kalium- og urinsyrenivåer), og bruk av hypouricemiske midler (allopurinol og razburicase) brukes før behandling.

Flere tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse er rapportert ved samtidig bruk av bendamustin og allopurinol.

Anafylaksi

Infusjonsreaksjoner på bendamustin har forekommet hyppig i kliniske studier. Symptomene var vanligvis milde og inkluderte feber, frysninger, kløe og utslett. I sjeldne tilfeller har det forekommet alvorlige anafylaktiske og anafylaktiske reaksjoner. Etter den første behandlingssyklusen bør pasientene spørres om deres historie med symptomer som er karakteristiske for infusjonsreaksjoner. For pasienter med en historie med infusjonsreaksjoner bør tiltak for å forhindre slike reaksjoner vurderes, inkludert bruk av antihistaminer, febernedsettende midler og kortikosteroider.

Pasienter som har opplevd grad III eller høyere allergiske reaksjoner bør ikke forskrives på nytt.

Ikke-melanom hudkreft

I kliniske studier ble det observert en økt risiko for ikke-melanom hudkreft (basalom og plateepitelkreft) hos pasienter som fikk behandling som inneholder bendamustin. Periodiske hudundersøkelser anbefales for alle pasienter, spesielt de med risikofaktorer for hudkreft.

Prevensjon

Bendamustinhydroklorid har teratogene og mutagene effekter. Kvinner bør bruke effektive prevensjonsmetoder for å forhindre graviditet under behandlingen. Mannlige pasienter anbefales å bruke effektive prevensjonsmetoder under behandlingen og i 6 måneder etter bruk av legemidlet. Før behandling med bendamustinhydroklorid anbefales det å vurdere spermkonservering på grunn av muligheten for irreversibel infertilitet.

Ekstravasasjon

Hvis ekstravasasjon oppstår, bør infusjonen stoppes umiddelbart. Etter kort aspirasjon skal nålen trekkes ut. Området med ekstravasasjon bør avkjøles; heve armen der ekstravasasjon har skjedd. Bruk av kortikosteroider, samt adjuvant behandling, gir ingen signifikant bedring.

Bruk under graviditet eller amming.

Svangerskap

Det er utilstrekkelige data om bruk av Ribomustine under graviditet. I prekliniske studier har bendamustin embryo/føtotoksiske, teratogene og genotoksiske effekter. Gravide kvinner bør ikke foreskrives stoffet unntatt for bruk for vitale indikasjoner. Kvinnen bør informeres om den potensielle risikoen for det ufødte barnet. Genetisk rådgivning er nødvendig hvis graviditet oppstår under behandlingen.

Prevensjon

Det anbefales å bruke effektive prevensjonsmetoder før og under behandling.

Mannlige pasienter anbefales å unngå farskap under behandlingen og i 6 måneder etter bruk av legemidlet. På grunn av muligheten for irreversibel infertilitet, anbefales spermkonservering før behandling med bendamustinhydroklorid.

Amming

Det er ikke kjent om bendamustin går over i morsmelk, derfor er administrasjon av bendamustinhydroklorid under amming kontraindisert (se avsnittet "Kontraindikasjoner"). Hvis det blir nødvendig å bruke bendamustinhydroklorid under amming, bør ammingen avbrytes.

Evne til å påvirke reaksjonshastigheten ved kjøring av motortransport eller andre mekanismer

Ribomustine har en betydelig effekt på evnen til å kjøre bil og andre mekanismer.

Ataksi, perifer nevropati og somnolens er rapportert under behandling med Rybomustine (se avsnitt "Bivirkninger"). Pasienter bør advares om at dersom slike reaksjoner oppstår, bør kjøring med motorisk transport og arbeid med andre mekanismer unngås.

Holdbarhet

3 år.