Primær immundefekt

Primær immundefekt - medfødte sykdommer i immunitetssystemet forbundet med genetiske defekter av en eller flere komponenter i immunitetssystemet, nemlig cellulær og humoral immunitet, fagocytose, komplement-system. De primære immunsviktstilstandene (IDS) er bare tilfeller av vedvarende forstyrrelse av endet effektorfunksjonen til den skadede lenken, karakterisert ved stabilitet og reproduserbare laboratorieegenskaper.

Hva er primær immundefekt?

Det kliniske bildet av primære immunsviktstilstander er preget av gjentatte og kroniske smittsomme sykdommer, i noen former øker hyppigheten av allergi, autoimmune sykdommer og utvikling av noen ondartede svulster. Noen ganger kan primær immundefekt i lang tid være asymptomatisk.

Epidemiologi

Genetiske defekter i immunsystemet er sjeldne, om en i 10 000 fødsler mest vanlige anslag. Forekomsten av ulike former for PIDS er imidlertid ikke den samme. Representasjon av hyppigheten av ulike former for PIDs kan bli kjent med en rekke registre av primær immunsvikt, som fører til ulike land og til og med regioner. Den hyppigste primær humoral immundefekt, som er forbundet med diagnosen lett, og med bedre overlevelse av disse pasientene. I motsetning til dette i gruppen med alvorlig kombinert immunsvikt, de fleste pasientene dør i løpet av de første måneder av livet, ofte uten vivo diagnose. Primær immunsvikt med andre store defekter har ofte skarpe vneimmunnye klinisk og laboratoriemarkører som letter diagnose, kombinert immunsvikt med ataxia-telangiectasia, Wiskott-Aldrich syndrom, kronisk mukokutane candidiasis.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Fører til primær immundefekt

Foreløpig har mer enn 140 presise molekylærgenetiske feil som fører til vedvarende immundysfunksjoner blitt dechifrert. Defekte gener har blitt kartlagt, assosierte unormale produkter og berørte celler av forskjellige former for primær immundefekt er blitt etablert.

I forbindelse med den begrensede tilgjengeligheten av molekylærgenetisk diagnose av primær immundefekt, dominerer en fenotypisk tilnærming i daglig klinisk praksis, basert på eksterne immunologiske og kliniske parametere av ulike former for IDS.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Symptomer primær immundefekt

Til tross for den utprøvde heterogeniteten til både kliniske og immunologiske manifestasjoner, er det mulig å utelukke vanlige egenskaper som er karakteristiske for alle former for primær immunfeil.

Primær immundefekt har en grunnleggende funksjon - utilstrekkelig følsomhet for infeksjoner, mens andre manifestasjoner av immunmangel; Den økte frekvensen av allergier og autoimmune manifestasjoner, så vel som tilbøyelighet til neoplasi, er relativt liten og ekstremt ujevn.

Allergiske lesjoner er nødvendig for Wiskott-Aldrich syndrom og hyper IgE-syndrom og lær med selektiv mangel (atopisk dermatitt, astma) - forekommer i 40%, med det normale strømningsmønster. I gjennomsnitt, allergiske symptomer opptrer hos 17% av pasientene. Stor betydning for forståelsen av allergiske reaksjoner observasjon at allergiske lesjoner i mange av de mest alvorlige former for primær immunmangel (ID) fraværende sammen med tap av evnen til å produsere IgE og utvikle forsinket type hypersensitivitetsreaksjoner pseudoallergy (parallergicheskie) reaksjon (toksikodermiya, eksantem i medikament og matintoleranse ) det er mulig med en hvilken som helst form for ID, blant annet den dypeste.

Autoimmun ødeleggelse ble påvist i 6% av pasientene, som er mye oftere enn i et normalår pediatriske populasjonen, men frekvensen er svært ujevn. Reumatoid artritt, sklerodermopodobny syndrom, hemolytisk anemi, autoimmun forekomme endocrinopathies med økt frekvens i visse primær immunsvikt som kronisk mukokutane candidiasis, vanlig variabel immunsvikt, selektiv IgA-svikt. Psevdoautoimmunnye lesjon (reaktiv artritt, infeksiøs cytopeni, viral hepatitis) kan forekomme i en hvilken som helst form for primær immunsvikt.

Det samme gjelder for ondartede sykdommer, som forekommer med økt frekvens bare med noen former for primær immundefekt. Nesten alle tilfeller av ondartet neoplasi utgjør ataksi-telangiektasi, Wiskott-Aldrich syndrom og generell variabel immundefekt.

Infeksjonene som følger med primær immundefekt har en rekke særegne egenskaper. De er preget av:

• kronisk eller tilbakevendende kurs, tilbøyelighet til fremgang;
• polytopisk (flere lesjoner av forskjellige organer og vev);
• polyetiologisk (følsomhet for mange patogener samtidig);
• ufullstendig rensing av organismen fra patogener eller ufullstendig behandlingseffekt (mangel på normal syklus av helsesykdom).

Skjemaer

Fenotypisk klassifisering av primær immundefekt:

• syndromer av insuffisiens av antistoffer (humoral primær immundefekt):
• hovedsakelig cellulære (lymfoide) defekter av immunitet;
• syndrom av alvorlig kombinert immunmangel (SCID),
• defekter av fagocytose;
• underskuddskomplement
• primær immundefekt (PIDC) assosiert med andre store defekter (andre klart avgrenset av PIDC).

[14],

Diagnostikk primær immundefekt

Primær immundefekt har et karakteristisk sett med kliniske og anamnese tegn som tillater en å mistenke en form for primær immundefekt.

Herskende T-celle primær immundefekt

• Tidlig utbrudd, som ligger bak i fysisk utvikling.
• Candidiasis av munnen.
• Hudutslett, sparsomt hår.
• Langvarig diaré.
• Opportunistiske infeksjoner: Pneurnocystis carinii, CMV infeksjon forårsaket av Epstein-Barr-virus (lymfoproliferativ syndrom), post-vaksinasjon systemisk BCG-infeksjon, uttrykt candidiasis.
• Graft-versus-host reaksjoner (GVHD).
• Beinabnormaliteter: mangel på adenosin deaminase, dvergisme på grunn av korte ekstremiteter.
• Hepatosplenomegaly (salve syndrom)
• Ondartede neoplasmer

Herskende B-celle primær immundefekt

• Utbruddet av sykdommen etter forsvinningen fra sirkulasjonen av maternelle antistoffer.
• Gjentatte respiratoriske infeksjoner: forårsaket av gram-positive eller gram-negative bakterier, mykoplasma; otitis media, mastoiditt, kronisk sinusitt, lungebetennelse og lungebetennelse Lobar, bronkiektasi, pulmonære infiltrater, granulom (vanlig variabel immunsvikt); lungebetennelse forårsaket av Pneumocystis carinii (X-linked hyper-IgM syndrom).
• Sykdommer i fordøyelsessystemet: malabsorpsjonssyndromer, sykdommer forårsaket av Giardia Cryptosporidia (X-bundet hyper-IgM-syndrom), Campylobacter; cholangitt (X-bundet hyper-IgM-syndrom splenomegali (CVID, X-bundet hyper-IgM-syndrom); nodulær lymfoid hyperplasi, ileitis, colitis (CVID).
• Muskel- og lesjoner: artritt (bakteriell, mycoplasmal, ikke-infeksiøs) eller fascitis dermatomyositt forårsaket av enterovirus (X-bundet agammaglobulinemi).
• CNS-lesjoner: moningoencefalitt forårsaket av enterovirus.
• Andre tegn: lymfadenopati som påvirker buken, thoracale lymfeknuter (OVIN); nøytropeni.

Defekter av fagocytose

• Tidlig begynnelse av sykdommen.
• Sykdommer forårsaket av gram-positive og gram-negative bakterier, katalase-positive organismer (kronisk granulomatøs sykdom).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Lesjoner av huden (seborrheic dermatitt, impetigo) betennelse i løs fiber uten pus (defekt av adhesjon av leukocytter).
• Senere, prolaps av navlestrengen (defekt av adhesjon av leukocytter).
• Lymfeknuter (purulent lymfadenitt) (hyper-IgE-sitzcr)
• Sykdommer i luftveiene: lungebetennelse, abscesser, pneumatologi (hyper-IgE-syndrom).
• Skader på munnhulen (periodontitt, sår, abscesser)
• Sykdommer i mage-tarmkanalen: Crohns sykdom, obstruksjon av magesårets del, leverabscess.
• Lesjon av bein: osteomyelitt.
• Sykdommer i urinveiene: hindring av blæren.

Defekter av komplement

• Utbruddet av sykdommen i alle aldre.
• Økt sensitivitet for infeksjoner på grunn av mangel på C1q, C1r / C1s, C4, C2, C3 (streptokokker, neisserielle smittsomme sykdommer); C5-C9 (neisserial infeksjonssykdommer), faktor D (gjentatte smittsomme sykdommer); faktor B, faktor I, properdine (neisserial infeksjonssykdommer).
• Reumatoid lidelser (oftest med mangel på tidlige komponenter.
• Systemisk lupus erythematosus, diskoid lupus erythematosus, dermatomyositt, skleroderma, vaskulitt, glomerulonefritt relatert membranoproliferative ulempe: C1q, C1r / C1S, C4, C2; C6 og C7 (sjelden) (systemisk lupus erythematosus); C3, faktor F (glomerulonephritis).
• Mangel på C1-esteraseinhibitor (angioødem, systemisk lupus erythematosus).

Laboratorieforskning

Laboratoriediagnose av primær immundefekt krever kombinert bruk av allment brukte metoder for vurdering av immunitet, samt komplekse dyre studier, vanligvis kun tilgjengelig for spesialiserte medisinske forskningscentre.

I begynnelsen av 80-tallet i forrige århundre, L.V. Kovalchuk og A.N. Chereev utpekte screening tester for å vurdere immunforsvaret og anbefalte å kalle dem tester på nivå 1. Disse inkluderer:

• klinisk blodprøve:
• studie av serumkonsentrasjonen av immunglobuliner M, G, A; en test for HIV-infeksjon (lagt senere på grunn av utviklingen av HIV-pandemien).

Strekes rolle bestemmelse av serumkonsentrasjon av IgM, IgG, IgA (total) ved diagnose av en tilstand som for eksempel primær immunsvikt. Sammen utgjør disse studiene opptil 70% når de ble ledende for diagnose. På samme tid, forholdsvis lavt informasjonsinnhold bestemme underklasser IgG. Fullstendig tap av enkeltklasser nesten ikke forekommer, men en relativ nedgang i andelen funnet på en rekke kliniske tilstander, inkludert fjernt fra symptom på immunsvikt stater. Dypere estimat B-celle immunitet kan kreve bestemmelse av antistoffrespons til vaksinen (difteri-tetanus eller pneumokokkvaksine) bestemmelse av IgG in vitro-syntese i kulturer av perifere lymfocytter ved stimulering med mitogener og tilstedeværelsen av anti-CD40 og lymfokiner studere den proliferative respons in vitro B-celle på anti-CD40 og interleukin-4.

Det nå utvidede programmet med immunitetsvurdering inkluderer en cytofluorometrisk bestemmelse av CD-antigener av perifert blodlymfocytter hos pasienter med primær immunodefekt:

• T-celler (CD3)
• T-hjelper (CD4)
• T-killers (CD8)
• NK-celler (CD16 / CD56)
• B-lymfocytter (CD19.20);
• T-celleminne (CD45RO).

[15], [16], [17]

Behandling primær immundefekt

Primær immunsvikt oppdages oftest hos barn, vanligvis allerede i tidlig barndom. Noen former for primær immunsvikt (f.eks selektiv IgA nedostatichnost) en vesentlig andel av pasientene som blir kompensert, slik at de først kan påvises hos voksne, som bakgrunns kliniske manifestasjoner, og i form av en tilfeldig funn. Dessverre, primær immunsvikt ekstremt farlig dårlig til terapi og derfor en betydelig, og i enkelte nosologies overveiende del av disse pasientene ikke overlever til voksen alder og forblir først og fremst kjent barneleger (alvorlig kombinert immunsvikt, ataxia-telangiectasia, Wiskott-Aldrich syndrom, hyper-IgE syndrom, etc.). Likevel framdriften i behandlingen og i noen tilfeller andre individuelle faktorer fører til at et økende antall pasienter selv med alvorlig primær immunsvikt overlever til voksen alder.

Primær immundefekt behandles på bakgrunn av bruk av isolasjonsmetoder (dissosiasjon) hos pasienter med infeksjonskilder. Den nødvendige grad av dissosiasjon varierer fra den abakterielle (gnotobiologiske) blokken til den generelle modusavdelingen, avhengig av formen av primær immundefekt. Under kompensasjon immundefekt og ikke-akutte infeksjons manifestasjoner i de fleste former for primær immunsvikt strenge restriktive tiltak er nødvendige: må barna gå på skole og delta i peer spill, inkludert sport. Samtidig er det svært viktig å utdanne dem som ikke er røykere, og ikke å utsette dem for passiv røyking, mye mindre til bruk av rusmidler. Det er ekstremt viktig å ha hud og slimhinner toalett, bred anvendelse av fysiske metoder for undertrykkelse av infeksjon.

Primære immunsvikt pasienter med alle former for alvorlig mangel av totale antistoffer og alvorlig cellulær immunsvikt kan ikke vaksinere med levende vaksiner mot polio, meslinger, kusma, røde hunder, vannkopper, tuberkulose på grunn av risikoen for utvikling av vaksine infeksjoner. Paralytisk poliomyelitt kronisk encefalitt, vedvarende frigjøring av poliovirus som er beskrevet mange ganger for tilfeldig betegnelse av levende vaksiner slike pasienter. I hjemmemiljøet til slike pasienter er det også nødvendig å bruke bare inaktivert polio-vaksine. Observasjoner av HIV-infiserte barn har vist at når nivået av CD4-celler i 200 pl av den ovennevnte søknad er sikkert, levende vaksiner. Barn med en primær immunsvikt er ikke i stand til antistoffrespons derfor forsøker å vaksinere dem ineffektive. Bruken av levende vaksiner trygt underskudd i selektiv IgA, mukokutane candidiasis i pasienter med primær immunsvikt intakt celle immunitet til andre antigener, hvis defekter fagocytose (bortsett fra BCG-vaksine) og komplement. Pasienter med tilstrekkelig antistoffrespons (for eksempel IgG subklasse mangel, ataxia-telangiectasia) kan administreres inaktivert vaksine.

Generelle prinsipper for antimikrobiell behandling av pasienter med en primær immunsvikt er: Tidlig administrering av bredspektrede antibiotika eller sulfonamider kombinert med faren for infeksjon; tidlig endring av stoffet med sin ineffektivitet, men langvarig (opptil 3-4 uker eller mer) som brukes i en positiv effekt på et spesifikt medikament; bred parenteral, intravenøs og intramuskulær administrering av legemidler; og samtidig soppdrepende, i samsvar med indikasjonene, antimykobakterielle, antivirale og antiprotozoale middels varighet antimikrobiell terapi for pasienter med primær immunsvikt i avhengig av kliniske manifestasjoner og toleransen av langtidsbehandling kan være, en levetid; periodisk eller anti-tilbakevendende eller episodisk. Antiviral terapi er vellykket brukt i mange immunfeiligheter. I influensa anvendes amantadin, rimantadin og neuraminidase-inhibitorer, zanamivirresistente og oseltamivir. Når episoder av alvorlige sykdommer Herpes simplex, varicella zoster fore acyclovir, mens parainfluensa og respiratorisk syncytialt virus infeksjon - ribavirin. Topisk administrering av cidofovir kan anvendes for behandling av en alvorlig episode av infeksjon mollusker. Forebyggende reseptbelagte antibiotika anbefales før tann- og kirurgisk inngrep. Long-term profylaktiske antibiotika som brukes i immunsviktsyndromer med den raske utviklingen av infeksiøse komplikasjoner i komplementdefekter, i splenectomized pasienter med Wiskott-Aldrich syndrom, alvorlige fagocytiske defekter, så vel som i pasienter med antistoff mangel på utvikling av infeksjon, selv om immunoglobulin erstatningsterapi. Den hyppigst foreskrevne amoxicillin eller dikloksacillin 0,5 og 1,0 g pr dag: en annen ganske effektiv metode basert på mottak av azitromycin i en daglig dose på 5 mg / kg, men ikke mer enn 250 mg, som blir gitt i ett trinn, de første tre påfølgende dager hver 2 uke. Anbefalt profylakse av Pneumocystis (patogen Pneumocystis carinii eller jiraveci) Når den langsiktige primære eller sekundære T-celle immun-svekkelser, hvis nivået av CD4-lymfocytter synker under 200 celler / ml i barn under 5 år, minst 500 celler / ml fra 2 til 5 år, mindre enn 750 celler / ul ett år til to år og mindre enn 1500 celler / mm for barn opp til 1 år. Profylakse er gjennomført trimetoprimsulfometaksozolom en hastighet på 160 mg / m2 kroppsareal av trimetoprim eller 750 mg / m2 og for sulfometaksozolu dag. Den daglige dosen er delt inn i 2 doser og gitt de første tre dagene i hver uke.

Korrigering av immunmangel (immunkorreksjon) kan kun oppnås ved bruk av spesielle behandlingsmetoder. Metoder for immunkorreksjon kan deles inn i 3 grupper:

1. Immunorekonstruktsiya - det vil si gjenopprettelse av immunitet, som regel, transplantasjon av levende polypotente hematopoietiske stamceller
2. Substitusjonsbehandling - erstatning av de manglende immunitetsfaktorene.
3. Immunmodulerende terapi er en effekt på immunstatusen til en organisme som forstyrres gjennom regulatoriske mekanismer ved hjelp av immunmodulatorer av legemidler som er i stand til å stimulere eller hemme immunitet og hele eller dets individuelle komponenter.

Metoder for immunorefeksjon er hovedsakelig basert på beinmargstransplantasjon eller stamceller avledet fra navlestrengsblod.

Formålet med benmargstransplantasjon hos pasienter med primær immundefekt er å gi mottakeren normale hematopoietiske celler som kan korrigere immunforsvarets genetiske defekt.

Siden de første benmargstransplantasjon hos pasienter med primær immunsvikt i verden, i 1968 var mer enn 800 slike transplantasjoner bare SCID pasientene overlevde ca 80% av mottakerne av HLA-identisk benmarg nefraktsinirovannogo og 55% av mottakerne haploidentical benmarg utarmet av T-celler. Foruten SCID benmargstransplantasjon fikk 45 pasienter med syndrom Omeina overlevde 75% av pasientene som fikk HLA-identisk benmargdonorsøsken og 41% av pasientene som fikk HLA-identisk benmarg. De overlevde hele 40 av 56 pasienter fikk BMT X-bundet hyper-IgM-syndrom (mangel av CD40 ligand).

Den vanligste varianten av substitusjonsbehandling for pasienter med primær immundefekt er bruken av allogent immunoglobulin. I utgangspunktet ble immunglobuliner opprettet for intramuskulær injeksjon, og i de senere år har bruk av immunoglobuliner for intravenøs administrering blitt dominerende. Disse preparater inneholder ikke ballast proteiner av høy konsentrasjon, gjør det mulig å enkelt og raskt å nå det nødvendige nivået av IgG i en pasient relativt smertefri, sikker i hemoragisk syndrom, har en normal halveringstid på IgG, sjelden forårsake bivirkninger. En betydelig ulempe er den høye kostnaden og komplekse teknologien for fremstilling av disse legemidlene. I utlandet ble metoder for langsom hypodermisk infusjon av 10-16% immunoglobulin, opprinnelig utviklet for intramuskulær injeksjon, mye brukt; lignende preparater bør ikke inneholde merziolat. Primær immundefekt, der immunoglobulinbehandling er indikert, er angitt nedenfor.

Primær immundefekter, hvor terapi med immunglobuliner er indikert

• Antistoffmangel syndromer
• X-koblet og autosomal recessiv atamaglobulinemi.
• OVIN, som inkluderer mangel på ICOS, Baff-reseptorer, CD19, TACI.
• Hyper IgM syndrom (X-koblede og autosomale recessive former).
• Transient infant hypogammaglobulinemia.
• Mangel på IgG-underklasser med eller uten IgA-mangel.
• Mangel på antistoffer ved normale nivåer av immunglobuliner
• Kombinert primær immundefekt