Primær immunsvikt

Primær immunsvikt - medfødte lidelser i immunsystemet assosiert med genetiske defekter i en eller flere komponenter i immunsystemet, nemlig cellulær og humoral immunitet, fagocytose og komplementsystemet. Primære immunsvikttilstander (IDS) inkluderer kun tilfeller av vedvarende svekkelse av den endelige effektorfunksjonen til den skadede lenken, karakterisert ved stabilitet og reproduserbare laboratoriekarakteristikker.

Hva er primær immunsvikt?

Det kliniske bildet av primære immunsvikttilstander er preget av gjentatte og kroniske infeksjonssykdommer, der noen former har økt forekomst av allergier, autoimmune sykdommer og utvikling av noen ondartede svulster. Noen ganger kan primær immunsvikt være asymptomatisk i lang tid.

Epidemiologi

Genetiske defekter i immunsystemet er sjeldne, ifølge de vanligste estimatene på omtrent 1 av 10 000 fødsler. Samtidig er forekomsten av ulike former for PIDS ikke den samme. En idé om hyppigheten av ulike former for PIDS kan fås ved å gjennomgå en rekke registre over primære immunsvikttilstander som opprettholdes i forskjellige land og til og med regioner. Humoral primær immunsvikt er den vanligste, noe som er assosiert med både enklere diagnose og bedre overlevelse for slike pasienter. Tvert imot, i gruppen med alvorlig kombinert immunsvikt dør de fleste pasientene i løpet av de første månedene av livet, ofte uten å få en livstidsdiagnose. Primær immunsvikt med andre større defekter har ofte klare ekstraimmune kliniske og laboratoriemarkører som letter diagnosen, kombinert immunsvikt med ataksi-telangiektasi, Wiskott-Aldrich syndrom, kronisk mukokutan candidiasis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Fører til primær immunsvikt

For tiden er mer enn 140 presise molekylærgenetiske defekter som fører til vedvarende immundysfunksjoner blitt dechiffrert. Defekte gener er kartlagt, unormale produkter assosiert med dem og berørte celler med ulike former for primær immunsvikt er identifisert.

På grunn av den begrensede tilgjengeligheten av molekylærgenetisk diagnostikk av primær immunsvikt, er den fenotypiske tilnærmingen basert på eksterne immunologiske og kliniske parametere for ulike former for IDS rådende i daglig klinisk praksis.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Symptomer primær immunsvikt

Til tross for den uttalte heterogeniteten i både kliniske og immunologiske manifestasjoner, er det mulig å identifisere fellestrekk som er karakteristiske for alle former for primær immunsvikt.

Primær immunsvikt har som hovedtrekk utilstrekkelig mottakelighet for infeksjoner, mens andre manifestasjoner av immunsvikt; økt hyppighet av allergier og autoimmune manifestasjoner, samt en tendens til neoplasi, er relativt små og ekstremt ujevne.

Allergiske lesjoner er obligatoriske for Wiskott-Aldrich syndrom og hyper-IgE syndrom og er hyppigere ved selektiv mangel (atopisk dermatitt, bronkial astma) - de forekommer hos 40 % og har et normalt forløp. I gjennomsnitt forekommer allergiske manifestasjoner hos 17 % av pasientene. Det er svært viktig for å forstå arten av allergiske reaksjoner å observere at allergiske lesjoner i de fleste av de mest alvorlige formene for primær immunsvikt (ID) er fraværende, sammen med tap av evnen til å produsere IgE og utvikling av forsinkede hypersensitivitetsreaksjoner; pseudoallergiske (parallergiske) reaksjoner (toksikodermi, eksantem ved legemiddel- og matintoleranse) er mulige i alle former for ID, inkludert de dypeste.

Autoimmune lesjoner finnes hos 6 % av pasientene, noe som er mye vanligere enn i den normale pediatriske befolkningen, men hyppigheten er svært ujevn. Revmatoid artritt, sklerodermilignende syndrom, hemolytisk anemi og autoimmune endokrinopatier finnes med økt frekvens ved noen primære immunsvikttilstander, som kronisk mukokutan candidiasis, vanlig variabel immunsvikt og selektiv IgA-mangel. Pseudoautoimmune lesjoner (reaktiv artritt, infeksiøs cytopeni, viral hepatitt) kan observeres ved enhver form for primær immunsvikt.

Det samme gjelder ondartede sykdommer, som kun forekommer med økt frekvens ved noen former for primær immunsvikt. Nesten alle tilfeller av ondartet neoplasi er ataksi-telangiektasi, Wiskott-Aldrich syndrom og vanlig variabel immunsvikt.

Infeksjoner som følger med primær immunsvikt har en rekke særegne trekk. De er karakterisert ved:

• kronisk eller tilbakevendende forløp, tendens til progresjon;
• polytopisitet (flere lesjoner i forskjellige organer og vev);
• polyetiologi (mottakelighet for mange patogener samtidig);
• ufullstendig rensing av kroppen fra patogener eller ufullstendig effekt av behandlingen (mangel på normal helse-sykdom-helse-syklus).

Skjemaer

Fenotypisk klassifisering av primær immunsvikt:

• antistoffmangelsyndromer (humoral primær immunsvikt):
• hovedsakelig cellulære (lymfoide) immundefekter;
• alvorlige kombinerte immunsviktsyndromer (SCID),
• fagocytosedefekter;
• komplementmangel;
• primær immunsviktlidelse (PID) assosiert med andre større defekter (annen veldefinert PID).

[ 14 ]

Diagnostikk primær immunsvikt

Primær immunsvikt har et karakteristisk sett med kliniske og anamnestiske tegn som gjør at man kan mistenke en eller annen form for primær immunsvikt.

T-celle-dominant primær immunsvikt

• Tidlig debut, forsinket fysisk utvikling.
• Oral candidiasis.
• Hudutslett, tynt hår.
• Langvarig diaré.
• Opportunistiske infeksjoner: Pneurnocystis carinii, CMV, Epstein-Barr-virusinfeksjon (lymfoproliferativt syndrom), systemisk BCG-infeksjon etter vaksinasjon, alvorlig candidiasis.
• Graft-versus-host-sykdom (GVHD).
• Benavvik: adenosindeaminase-mangel, dvergvekst på grunn av korte lemmer.
• Hepatosplenomegali (Omenn syndrom)
• Ondartede neoplasmer

Overveiende B-celle primær immunsvikt

• Sykdommens debut etter at morens antistoffer har forsvunnet fra sirkulasjonen.
• Gjentatte luftveisinfeksjoner: forårsaket av grampositive eller gramnegative bakterier, mykoplasma; mellomørebetennelse, mastoiditt, kronisk bihulebetennelse, bronkopneumoni og lobær lungebetennelse, bronkiektasi, lungeinfiltrater, granulomer (vanlig variabel immunsvikt); lungebetennelse forårsaket av Pneumocystis carinii (X-bundet hyper-IgM-syndrom).
• Lesjoner i fordøyelsessystemet: malabsorpsjonssyndromer, sykdommer forårsaket av Giardia Cryptosporidia (X-bundet hyper-IgM-syndrom), Campylobacter; kolangitt (X-bundet hyper-IgM-syndrom, splenomegali (CVID, X-bundet hyper-IgM-syndrom); nodulær lymfoid hyperplasi, ileitt, kolitt (CVID).
• Muskel- og skjelettlidelser: artritt (bakteriell, mykoplasmal, ikke-infeksiøs), dermatomyositt eller fasciitt forårsaket av enterovirus (X-bundet agammaglobulinemi).
• CNS-lesjoner: enterovirus-indusert moningoencefalitt.
• Andre tegn: lymfadenopati som påvirker abdominale og thorakale lymfeknuter (CVID); nøytropeni.

Defekter ved fagocytose

• Tidlig sykdomsdebut.
• Sykdommer forårsaket av gram-positive og gram-negative bakterier, katalase-positive organismer (kronisk granulomatøs sykdom).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Hudlesjoner (seboreisk dermatitt, impetigo) betennelse i løst vev uten puss (leukocyttadhesjonsdefekt).
• Sen separasjon av navlestrengen (leukocytadhesjonsdefekt).
• Lymfeknuter (purulent lymfadenitt) (hyper-IgE-sicrom)
• Sykdommer i luftveiene: lungebetennelse, abscesser, pneumatocele (hyper-IgE-syndrom).
• Orale lesjoner (periodontitt, magesår, abscesser)
• Mage-tarmsykdommer: Crohns sykdom, obstruksjon av mage- og antrumkanalen, leverabscesser.
• Benlesjon: osteomyelitt.
• Urinveissykdommer: blæreobstruksjon.

Komplementdefekter

• Sykdommen kan begynne i alle aldre.
• Økt mottakelighet for infeksjoner forbundet med mangel på C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (streptokokk-, neisseriale infeksjonssykdommer); C5-C9 (neisseriale infeksjonssykdommer), faktor D (tilbakevendende infeksjonssykdommer); faktor B, faktor I, properdin (neisseriale infeksjonssykdommer).
• Revmatoide lidelser (oftest med mangel på tidlige komponenter).
• Systemisk lupus erythematosus, diskoid lupus, dermatomyositt, sklerodermi, vaskulitt, membranoproliferativ glomerulonefritt assosiert med mangel på: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 og C7 (sjelden) (systemisk lupus erythematosus); C3, faktor F (glomerulonefritt).
• C1-esterasehemmermangel (angioødem, systemisk lupus erythematosus).

Laboratorieforskning

Laboratoriediagnostikk av primær immunsvikt krever kombinert bruk av både mye brukte metoder for å vurdere immunitet og komplekse, dyre studier som vanligvis bare er tilgjengelige for spesialiserte medisinske forskningssentre.

Tidlig på 80-tallet i forrige århundre identifiserte L.V. Kovalchuk og A.N. Cheredeev screeningtester for å vurdere immunforsvaret og foreslo å kalle dem nivå 1-tester. Disse inkluderer:

• klinisk blodprøve:
• studie av serumkonsentrasjon av immunoglobuliner M, G, A; HIV-infeksjonstest (lagt til senere i forbindelse med utviklingen av HIV-pandemien).

Det er vanskelig å overvurdere rollen av å bestemme serumkonsentrasjonen av IgM, IgG, IgA (totalt) i diagnostisering av en tilstand som primær immunsvikt. Disse studiene står for opptil 70 % av tilfellene der de viste seg å være ledende for å stille en diagnose. Samtidig er informasjonsinnholdet i å bestemme IgG-underklasser relativt lavt. Fullstendig tap av individuelle underklasser forekommer nesten aldri, men en relativ reduksjon i deres andel ble funnet i en rekke kliniske tilstander, inkludert de som er langt fra symptomkomplekset til immunsvikttilstander. En grundig vurdering av B-celleimmunitet kan kreve bestemmelse av antistoffresponsen på vaksinasjon (difteri-tetanus eller pneumokokkvaksine), bestemmelse av IgG-syntese in vitro i en kultur av perifere lymfocytter ved stimulering med mitogener og tilstedeværelsen av anti-CD40 og lymfokiner, og studier av den proliferative responsen til B-celler in vitro på anti-CD40 og interleukin-4.

Det utvidede programmet for immunvurdering som brukes for tiden inkluderer cytofluorometrisk bestemmelse av CD-antigener i perifere blodlymfocytter hos pasienter med primær immunsvikt:

• T-celler (CD3)
• T-hjelpere (CD4)
• T-drepere (CD8)
• NK-celler (CD16/CD56)
• B-lymfocytter (CD19,20);
• Minne-T-celler (CD45RO).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Behandling primær immunsvikt

Primær immunsvikt oppdages oftest hos barn, vanligvis i tidlig barndom. Noen former for primær immunsvikt (for eksempel selektiv IgA-mangel) er godt kompensert hos en betydelig andel av pasientene, slik at de kan oppdages for første gang hos voksne både på bakgrunn av kliniske manifestasjoner og som et tilfeldig funn. Dessverre er primær immunsvikt ekstremt farlig, dårlig mottakelig for behandling, og derfor betydelig, og i noen nosologier overlever den overveiende delen av slike pasienter ikke til voksen alder og forblir hovedsakelig kjent for barneleger (alvorlig kombinert immunsvikt, ataksi-telangiektasi, Wiskott-Aldrich syndrom, hyper-IgE syndrom, etc.). Likevel fører suksessene som er oppnådd i behandlingen, og i noen tilfeller andre individuelle faktorer, til at et økende antall pasienter, selv med alvorlige former for primær immunsvikt, overlever til voksen alder.

Primær immunsvikt behandles ved hjelp av metoder for isolering (separasjon) av pasienter fra smittekilder. Den nødvendige graden av separasjon varierer fra en abakteriell (gnotobiologisk) blokkering til en generell avdeling, avhengig av formen for primær immunsvikt. I perioden med kompensasjon av immundefekten og utenom forverring av infeksjonsmanifestasjoner, er strenge restriktive tiltak ikke nødvendige for de fleste former for primær immunsvikt: barn bør gå på skole og delta i spill med sine jevnaldrende, inkludert sport. Samtidig er det svært viktig å oppdra dem som ikke-røykere og ikke utsette dem for passiv røyking, og spesielt ikke for narkotikabruk. Hud- og slimhinnehygiene og utbredt bruk av fysiske metoder for å undertrykke infeksjon er ekstremt viktig.

Pasienter med primær immunsvikt med alle former for alvorlig total antistoffmangel og dyp cellulær immunsvikt kan ikke vaksineres med levende vaksiner mot polio, meslinger, kusma, røde hunder, vannkopper og tuberkulose på grunn av risikoen for å utvikle vaksineinduserte infeksjoner. Paralytisk polio, kronisk encefalitt og langvarig utskillelse av poliovirus har blitt beskrevet gjentatte ganger ved utilsiktet administrering av levende vaksiner til slike pasienter. I hjemmemiljøet til slike pasienter bør også kun inaktivert poliovaksine brukes. Observasjoner av HIV-infiserte barn har vist at bruk av levende vaksiner er trygt ved et CD4-cellenivå over 200 per µl. Barn med primær immunsvikt er imidlertid ikke i stand til å reagere med antistoff, så forsøk på å vaksinere dem er ineffektive. Bruk av levende vaksiner er trygt ved selektiv IgA-mangel, mukokutan candidiasis hos pasienter med primær immunsvikt med bevart cellulær immunitet mot andre antigener, med defekter i fagocytose (unntatt BCG-vaksinen) og komplement. Pasienter med tilstrekkelig antistoffrespons (for eksempel med mangel på IgG-subklasser, ataksi-telangiektasi) kan foreskrives inaktiverte vaksiner.

Generelle prinsipper for antimikrobiell behandling av pasienter med primær immunsvikt er som følger: tidlig forskrivning av bredspektrede antibiotika eller kombinerte sulfonamider hvis det er risiko for infeksjon; tidlig bytte av legemiddel hvis det er ineffektivt, men langvarig (opptil 3-4 uker eller mer) bruk hvis et spesifikt legemiddel har en positiv effekt; bred parenteral, intravenøs og intralesjonal administrering av legemidler; samtidig forskrivning av soppdrepende og, hvis indisert, antimykobakterielle, antivirale og antiprotozoale midler. Varigheten av antimikrobiell behandling av pasienter med primær immunsvikt, avhengig av kliniske manifestasjoner og toleranse av behandlingen, kan være langvarig, livslang; periodisk anti-tilbakefall eller episodisk. Antiviral behandling brukes med hell for mange immunsvikttilstander. Ved influensa brukes amantadin, rimantadin eller neuraminidasehemmere, zanamivir og oseltamivir. Ved alvorlige episoder med herpes simplex, vannkopper og helvetesild foreskrives acyklovir; ved parainfluensa og respiratorisk syncytialinfeksjon foreskrives ribavirin. Lokal administrering av cidofovir kan brukes til å behandle en alvorlig episode av molluscum contagiosum-infeksjon. Forebyggende administrering av antibiotika anbefales også før tann- og kirurgiske inngrep. Langtids profylaktisk administrering av antibiotika brukes ved immunsviktsyndromer med rask utvikling av infeksjonskomplikasjoner ved komplementmangler, hos splenektomerte pasienter med Wiskott-Aldrich syndrom, alvorlige fagocytiske defekter og hos pasienter med antistoffmangel mot utvikling av infeksjoner til tross for immunglobulin-erstatningsterapi. Den vanligste foreskrevne dosen er amoksicillin eller dikloksacillin med 0,5–1,0 g per dag: en annen ganske effektiv dose er basert på å ta azitromycin i en daglig dose på 5 mg/kg, men ikke mer enn 250 mg, gitt i én dose, de tre første dagene på rad hver 2. uke. Ved alvorlig primær eller sekundær T-celle-immunsvikt anbefales profylakse mot Pneumocystis-pneumoni (forårsaket av Pneumocystis carinii eller jiraveci) dersom CD4-lymfocyttnivået faller under 200 celler/μl hos barn over 5 år, mindre enn 500 celler/μl fra 2 til 5 år, mindre enn 750 celler/μl fra 1 år til 2 år, og mindre enn 1500 celler/μl for barn under 1 år. Forebygging utføres med trimetoprimsulfametoksazol med en dose på 160 mg/m2 kroppsareal for trimetoprim eller 750 mg/m2 for sulfametoksazol per dag. Den daglige dosen deles inn i 2 doser og gis de tre første dagene i hver uke.

Korrigering av immunsvikt (immunkorreksjon) kan kun oppnås ved bruk av spesielle behandlingsmetoder. Immunkorreksjonsmetoder kan deles inn i tre grupper:

1. Immunrekonstruksjon - det vil si gjenoppretting av immunitet, vanligvis ved transplantasjon av levende pluripotente hematopoietiske stamceller
2. Erstatningsterapi - påfyll av manglende immunfaktorer.
3. Immunmodulerende terapi er en effekt på kroppens svekkede immunstatus gjennom reguleringsmekanismer ved bruk av immunmodulatorer, legemidler som kan stimulere eller undertrykke immunforsvaret som helhet eller dets individuelle komponenter.

Immunrekonstruksjonsmetoder er hovedsakelig basert på transplantasjon av benmarg eller stamceller hentet fra navlestrengsblod.

Målet med benmargstransplantasjon hos pasienter med primær immunsvikt er å gi mottakeren normale hematopoietiske celler som er i stand til å korrigere den genetiske defekten i immunsystemet.

Siden de første benmargstransplantasjonene hos pasienter med primær immunsvikt i 1968, har mer enn 800 slike transplantasjoner blitt utført over hele verden på pasienter med SCID alene. Omtrent 80 % av mottakerne av HLA-identisk ufraksjonert benmarg og 55 % av mottakerne av haploidentisk T-celle-utarmet benmarg har overlevd. I tillegg til SCID har 45 pasienter med Omein syndrom mottatt benmargstransplantasjoner. 75 % av pasientene som fikk HLA-identisk benmarg fra søskendonorer overlevde, og 41 % av pasientene som fikk HLA-identisk benmarg overlevde. Førti av 56 pasienter med X-bundet hyper-IgM syndrom (CD40-ligandmangel) som fikk BMT overlevde også.

Det vanligste alternativet for erstatningsterapi for pasienter med primær immunsvikt er bruk av allogene immunglobuliner. I utgangspunktet ble immunglobuliner laget for intramuskulær administrering, og i de senere årene har bruken av immunglobuliner for intravenøs administrering blitt dominerende. Disse legemidlene inneholder ikke ballastproteiner, er svært konsentrerte, noe som gjør at man enkelt og raskt kan oppnå ønsket nivå av IgG hos pasienten, er relativt smertefrie, trygge ved hemoragisk syndrom, har en normal halveringstid for IgG og forårsaker sjelden bivirkninger. En betydelig ulempe er den høye kostnaden og den komplekse teknologien for å fremstille disse legemidlene. I utlandet har metoder for langsom subkutan infusjon av 10-16 % immunglobulin, opprinnelig utviklet for intramuskulær administrering, blitt utbredt; slike legemidler bør ikke inneholde timerosal. Primær immunsvikt, som immunglobulinbehandling er indisert for, er listet opp nedenfor.

Primære immunsvikttilstander som immunglobulinbehandling er indisert for

• Antistoffmangelsyndromer
• X-bundet og autosomal recessiv atammaglobulinemi.
• CVID, inkludert mangel på ICOS, Baff-reseptorer, CD19, TACI.
• Hyper-IgM-syndrom (X-koblede og autosomale recessive former).
• Forbigående infantil hypogammaglobulinemi.
• Mangel på IgG-subklasser med eller uten mangel på IgA.
• Antistoffmangel med normale immunglobulinnivåer
• Kombinert primær immunsvikt